抗菌药物概论

抗菌药物概论抗菌药物概论General discussion of Antimicrobial Agents化学治疗化学治疗(chemotherapy)，简称化疗：，简称化疗：应用药物对应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。病原体所致疾病进行预防或治疗。化疗药物化疗药物 抗微生物药抗微生物药 抗寄生虫药抗寄生虫药 抗肿瘤药抗肿瘤药抗菌药物抗菌药物（antibacterial drugs）抗真菌药抗真菌药（antifungal drugs）抗病毒药抗病毒药（antiviral drugs）化学治疗学（化学治疗学（chemotherapeutics）：）：是研究是研究药物、病原药物、病原体和宿主体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。注：区别于前面所学药物，那些药物主要是注：区别于前面所学药物，那些药物主要是影响人体生理功能的，化疗药主要作用于影响人体生理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官非人体本身的组织或器官.第一节第一节 抗菌药的基本概念抗菌药的基本概念抗菌抗菌药：药：是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物，有的可用于寄生虫感染，包疗细菌性感染的药物，有的可用于寄生虫感染，包括人工合成和抗生素。括人工合成和抗生素。抗生素（抗生素（antibiotics）：）：是微生物（细菌、真菌、是微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，能抑制或杀灭其他病原微放线菌属）的代谢产物，能抑制或杀灭其他病原微生物。生物。抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药抑：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。制或杀灭病原微生物的范围。l窄谱抗菌药窄谱抗菌药：指某些抗菌药物仅作用于单：指某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，如异烟肼作用一菌种或局限于一属细菌，如异烟肼作用于分枝杆菌。于分枝杆菌。l广谱抗菌药广谱抗菌药：指抗菌范围广泛的药物，如：指抗菌范围广泛的药物，如四环素、第三代头孢菌素等对四环素、第三代头孢菌素等对G-、G+、衣原体、支原体、立克次体和某些原虫有衣原体、支原体、立克次体和某些原虫有广泛的抗菌作用广泛的抗菌作用 抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：药物抑制或杀灭细菌：药物抑制或杀灭细菌的能力。的能力。最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能）：能抑制培养基内细菌生长的药物最低浓度。抑制培养基内细菌生长的药物最低浓度。最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）：）：能杀灭培养基内细菌生长的药物最低浓度能杀灭培养基内细菌生长的药物最低浓度杀菌药杀菌药（bactericide）：能抑制和杀灭细菌的药物能抑制和杀灭细菌的药物抑细药：仅能抑制细菌生长和繁殖，不能将之杀灭抑细药：仅能抑制细菌生长和繁殖，不能将之杀灭的药物。的药物。l抗菌活性分体外与体内两种方法测定抗菌活性分体外与体内两种方法测定.体外方法：体外方法：体外方法：体外方法：lminimal inhibitory concentration（MIC）能）能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。lminimal baetericidal concentration(MBC)能能够杀灭培养基内细菌最低药物浓度够杀灭培养基内细菌最低药物浓度 一批实一批实验中能抑制验中能抑制50%或或90%受试菌所需的受试菌所需的MIC分别称分别称MIC50或或MIC90 化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index）：一般用动：一般用动物实验的物实验的 LD50/ED50或或LD5/ED95的比值表示。是衡量的比值表示。是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。化化疗指数愈大，毒性愈小，疗效疗指数愈大，毒性愈小，疗效 愈大，临床价值愈大愈大，临床价值愈大 化疗指数大者不是绝对安全，如青霉素引起的过敏性化疗指数大者不是绝对安全，如青霉素引起的过敏性休克休克。抗菌后效应抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE）：将细菌暴露于浓度高于将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一段时间范围内（常以小时计）细菌繁的一段时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应应或抗生素后效应抗菌药物类型抗菌药物类型 l抑菌药抑菌药Bacteriostatics：指仅具有抑制微指仅具有抑制微生物生长、繁殖而无杀灭作用的药物，如生物生长、繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、红霉素等四环素、红霉素等 l杀菌药杀菌药Bactericide：指不仅能抑制微生指不仅能抑制微生物生长、繁殖而且能杀灭微生物的药物，物生长、繁殖而且能杀灭微生物的药物，如青霉素类、氨基糖甙类、头孢菌素类如青霉素类、氨基糖甙类、头孢菌素类第二节 抗菌药物的作用机制5/1/202416细菌的结构细菌的结构基本结构：基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构1抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 细胞膜细胞膜为于细胞壁内紧包细胞质，结构与真核细胞基本相同。为于细胞壁内紧包细胞质，结构与真核细胞基本相同。功功能能形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构细胞膜电镜照片细胞膜电镜照片分泌呼吸分泌呼吸载体蛋白载体蛋白脂质双层脂质双层物质转运物质转运生物合成生物合成2、影响胞浆膜通透性、影响胞浆膜通透性3、抑制蛋白质合成、抑制蛋白质合成 起始阶段：氨基苷类 肽链延长阶段：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 终止阶段：氨基苷类4、影响叶酸和核酸代谢、影响叶酸和核酸代谢 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA第三节第三节 细菌的耐药性细菌的耐药性耐药性（耐药性（resistance，抗药性）抗药性）细菌对药物敏感度细菌对药物敏感度或消失导致该药的疗效或消失导致该药的疗效或消失或消失.如金葡菌对青霉素的如金葡菌对青霉素的耐药性高达耐药性高达90,耐药性的逐渐增加是影响疗效的严耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题重问题l固有耐药性（固有耐药性（intrinsic resistance，天然，天然耐药性）指基于药物作用机制的一种内在耐药性）指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。青霉素对的耐药性。青霉素对G肠道杆菌无效肠道杆菌无效 l获得耐药性（获得耐药性（aquuired resistance）：细）：细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失性下降甚至消失.金葡菌对青霉素耐药金葡菌对青霉素耐药 一、一、细菌耐药的机制细菌耐药的机制1.1.降低细菌外膜通透性降低细菌外膜通透性2.2.细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性当通道的机制通透性耐药耐药 （1 1）细菌孔）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如道蛋白质组成、数目、功能改变：如G G 杆杆菌对氨基甙类耐药菌对氨基甙类耐药 3.3.（2 2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药四环素耐药5/1/202423l2.产生灭活抗菌药物的酶：产生灭活抗菌药物的酶：l（1）水解酶：）水解酶：内酰胺酶水解青霉素或内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的头孢菌素的 内酰胺环内酰胺环 l（2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的的OH、NH2 上上 ，使之失去抗菌活性，如，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基甙类耐药杆菌对氨基甙类耐药l3.改变抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位l 降低靶蛋白与抗菌药的亲和力如降低靶蛋白与抗菌药的亲和力如内酰胺类与内酰胺类与PBPS结合结合 l 产生一种新的靶蛋白产生一种新的靶蛋白l a)耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2 （MRSA）l b)链霉素：链霉素：P10蛋白改变蛋白改变 l c)利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亚基的改变亚基的改变l 增加靶蛋白的数量增加靶蛋白的数量l4.药物主动外排系统活性增强药物主动外排系统活性增强l5.改变代谢途径改变代谢途径二、耐药基因的转移二、耐药基因的转移获得耐药性可由基因突变产生，获得耐药性可由基因突变产生，转移方式包括：转移方式包括：（1）接合（）接合（conjugation）（2）转导（）转导（transduction）（3）转化）转化（transformation）第四节第四节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则 1 1、根据、根据致病菌和药物致病菌和药物的特点选用抗菌药的特点选用抗菌药 2 2、抗菌药的预防性应用、抗菌药的预防性应用 3 3、抗菌药的联合应用、抗菌药的联合应用 抗菌药联合应用的意义抗菌药联合应用的意义优点：优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药 可扩大抗菌范围；可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。缺点：缺点：滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚伪的安全感，延误正确治疗。伪的安全感，延误正确治疗。（1 1）联合用药的适应症：）联合用药的适应症：病原菌未明的严重感染：病原菌未明的严重感染：单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染：单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染：如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜炎；感染性心内膜炎或败血症等。炎；感染性心内膜炎或败血症等。降低药物毒性：降低药物毒性：如两性霉素如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗和氟胞嘧啶合用治疗 深部真菌感染，前者用量可减少，而减少毒性反应；深部真菌感染，前者用量可减少，而减少毒性反应；细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。临床感染一般用二药联用即可临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联，常不必要三药联 用或四药联用。用或四药联用。长期用药易产生耐药的细菌感染：长期用药易产生耐药的细菌感染：如结核、慢性如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；尿路感染、慢性骨髓炎等；表表38-138-1抗菌药物按作用性质的分类抗菌药物按作用性质的分类繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药 (一类一类)静止期杀菌药静止期杀菌药(二类二类)快速抑菌药快速抑菌药(三类三类)慢速抑菌药慢速抑菌药(四类四类)青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类喹诺酮类喹诺酮类万古霉素类万古霉素类氨基苷类氨基苷类多粘菌素类多粘菌素类磺胺类磺胺类TMP四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类5/1/202430体外抗菌试验或整体动物实验体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上中，联合应用上述两类抗菌药时，可产生四种效果述两类抗菌药时，可产生四种效果协同（协同（+）：）：如青霉素如青霉素+链霉素或庆大霉素、链霉素或庆大霉素、磺胺类磺胺类+甲氧苄啶甲氧苄啶拮抗（拮抗（+）：）：青霉素青霉素+氯霉素或四环素氯霉素或四环素相加（相加（+）：）：四环素四环素+磺胺类磺胺类无关或相加（无关或相加（+）（2）联合用药的可能效果：）联合用药的可能效果：4、防止抗菌药的不合理应用、防止抗菌药的不合理应用（1）病毒感染；）病毒感染；（2）病因或发热原因不明；）病因或发热原因不明；（3）局部应用；）局部应用；（4）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长；）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长；（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。5、患者的其他因素与抗菌药物应用、患者的其他因素与抗菌药物应用（1）肾功能减退）肾功能减退；（2）肝功能减退）肝功能减退（3）其它）其它 耐药性产生的原因：耐药性产生的原因：l（1）滥用）滥用l（2）局部用）局部用 l（3）剂量不足）剂量不足 l（4）单独用）单独用 l（5）长期应用）长期应用l l避免细菌耐药性的措施避免细菌耐药性的措施l合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 l医院消毒隔离，防止耐药菌交叉感染医院消毒隔离，防止耐药菌交叉感染 l加强药政管理加强药政管理 l开发新药开发新药 抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应1 1、毒性反应：、毒性反应：肾、神经系统、肝脏、精神症状、血肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。液系统、胃肠道、其他局部反应。2 2、过敏反应。、过敏反应。3 3、二重感染。、二重感染。抗菌药物不合理使用的危害抗菌药物不合理使用的危害 增加增加毒副毒副反应反应l目前国内每年有目前国内每年有2020万人死于药品不良反应，万人死于药品不良反应，其中有其中有40%40%与抗生素相关。与抗生素相关。l中国中国60006000万残疾人中万残疾人中1/31/3属于听力残疾，其属于听力残疾，其中中38003800万万-4800-4800万人的致聋原因与使用抗生万人的致聋原因与使用抗生素有关。素有关。l湖北湖北_年统计显示：年统计显示：33493349例药品不良反例药品不良反应中，六成为抗生素所引起。应中，六成为抗生素所引起。抗菌药物不合理使用的危害抗菌药物不合理使用的危害细菌耐药性细菌耐药性增强增强u 喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达40407070；u 肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40-70%40-70%；u 大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了 8080，但现在，但现在60-8060-80的肺炎球菌对其有耐的肺炎球菌对其有耐 药性。药性。思考题思考题1.什么是抗菌谱、化疗指数、什么是抗菌谱、化疗指数、MIC、MBC及及PAE？2.抗菌药物的作用机制是什么？抗菌药物的作用机制是什么？3.细菌的耐药机制是什么？细菌的耐药机制是什么？5/1/202438机体、药物及病原体的相互关系机体、药物及病原体的相互关系常用术语常用术语抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则