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“同型半胱氨酸同型半胱氨酸”与疾病与疾病 1999年年2000年年2001年年2007年年国际同型半胱氨酸大会国际同型半胱氨酸大会1st 1997年年 8th 2010年年内内容容简简介介S同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史S同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸与相关疾病S同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢S同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的检测S同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的防治v19331933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8 8岁岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、头痛、嗜睡、呕吐嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。所致的脑梗塞。同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史v3232年后，一名年后，一名9 9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍视力障碍。女。女孩的妈妈告诉大夫，孩的妈妈告诉大夫，3030多年前，自己的一位兄弟在很小的多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，时候突然死于有相似症状的疾病。原来，3030多年前的小男多年前的小男孩是这姑娘的舅舅！大夫将小姑娘的尿液进行化验，发现孩是这姑娘的舅舅！大夫将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质了一种特殊的化学物质同型半胱氨酸同型半胱氨酸。如果在患。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患同型半胱氨酸尿同型半胱氨酸尿症症，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅那个那个3232年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史M同型半胱氨酸同型半胱氨酸(Homocysteine(Homocysteine，Hcy)Hcy)于于19311931年首次年首次发现发现M19621962年在先天性智力障碍儿童中发现年在先天性智力障碍儿童中发现同型半胱氨同型半胱氨酸尿症酸尿症(Homocystinuria)(Homocystinuria)，约两年后人们认识到，约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚胱硫醚合成酶合成酶(Cystathionine(CystathionineSynthaseSynthase，CBS)CBS)缺陷，并缺陷，并发现这些患者易患血栓栓塞性疾病发现这些患者易患血栓栓塞性疾病同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史M之后，人们发现严重的之后，人们发现严重的亚甲基四氢叶酸亚甲基四氢叶酸还原酶还原酶(N N5 5N N1010methylene methylene tetrahydrofo1ate reductasetetrahydrofo1ate reductase，MTHFR)MTHFR)缺陷、细胞内缺陷、细胞内维生素维生素B12B12代谢障碍均可代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现表现M19691969年年McCullyMcCully描述了同型半胱氨酸尿描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征，他指出无论这症患者的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步，些患者的代谢障碍存在于哪一步，HcyHcy是引起这些临床表现的原因，并由此提是引起这些临床表现的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有关的观点有关的观点同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史v19761976年年lckenlcken首次报道冠心病患者存在首次报道冠心病患者存在HcyHcy的代谢障碍的代谢障碍v此后此后1515年间，关于年间，关于HcyHcy与冠心病、周围血与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少之间关系的报道很少同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史v直到直到19881988年，年，KangKang等发现等发现MTHFRMTHFR与与HcyHcy的代谢有关，的代谢有关，HcyHcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注与冠心病的关系引起了人们极大的关注v9090年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究，约有量的研究，约有8080个临床资料显示高同型半胱氨个临床资料显示高同型半胱氨酸血症酸血症(HHcy)(HHcy)是冠心病的新的独立危险因素，成是冠心病的新的独立危险因素，成为研究冠心病病因及预防的新的热点。为研究冠心病病因及预防的新的热点。内内容容简简介介S同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史S同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸与相关疾病S同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢S同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的检测S同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸升高所致疾病同型半胱氨酸升高所致疾病S心脏病心脏病 、中风、中风 S静脉栓塞静脉栓塞 S反复流产反复流产 S老年性痴呆老年性痴呆 S新生儿缺陷新生儿缺陷,神经管缺陷神经管缺陷 S早产早产 S新生儿体重偏低新生儿体重偏低 S先兆子痫先兆子痫 S骨质疏松骨质疏松 S老视老视 同型半胱氨酸带来的危害静脉血栓骨质疏松早产儿低体重儿同型半胱氨酸带来的危害精神分裂症精神分裂症阿尔茨海默病阿尔茨海默病患者里根总统患者里根总统糖尿病足糖尿病足注射胰岛素的注射胰岛素的糖尿病患者糖尿病患者那些因素容易倒是Hcy增高？一般因素：年龄55岁 男性女性生活习惯：吸烟 咖啡 饮酒 水果、蔬菜食用少疾病：心脏病 脑中风 血栓 糖尿病 肾脏疾病 甲状腺功能减退 风湿性关节炎药物：部分降压药 部分降脂药 抗癫痫药 二甲双胍（糖尿病药）基因缺陷基因缺陷MTHFR C677T TTHHcy吸烟吸烟血脂异常血脂异常高血压高血压肥胖肥胖心脑肾等血管疾病心脑肾等血管疾病同型半胱氨酸与血管性疾病同型半胱氨酸与血管性疾病Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影冠动脉造影例数例数年龄年龄血浆血浆HcyP值值正常正常1652.12.610.590.430.02单支病变单支病变2947.11.615.21.81=0.16双支病变双支病变3554.71.617.412.030.053支病变支病变3755.91.419.491.980.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志刘海波、惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821HcyHcy水平越高，冠动脉病变的支数越多水平越高，冠动脉病变的支数越多多项大型流行病学研究荟萃分析多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度合计危险度合计危险度缺血性心脏病缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)1.60(1.15to2.22)脑卒中脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加同型半胱氨酸增加 5mol/L5mol/LBMJ,2002,325:1202-1206HcyHcy是脑卒中复发的独立危险因素是脑卒中复发的独立危险因素临床内科杂志临床内科杂志2009;26:666-6681.541.741.74中国安庆社区研究证实：中国安庆社区研究证实：高高Hcy增加心脑血管事件风险增加心脑血管事件风险研究目的：研究目的：评价我国人群高评价我国人群高Hcy与心脑血管事与心脑血管事件的关联件的关联高血压与高高血压与高Hcy对心脑血管事件的对心脑血管事件的联合作用联合作用MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血症对心血症对心脑血管事件发生的修饰作用脑血管事件发生的修饰作用方法：方法：巢式病例对照（巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人平均随访期：平均随访期：6.2年年病例：随访中发生心脑血管事件存病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对进行配对Li J et al.2010(paper under review)H H型高血压型高血压心脑血管疾病心脑血管疾病极高危极高危危险因素危险因素051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors Relative Risk(Vascular Disease)JAMA.1997;277:1775-1781 H型高血压增加血管性事件风险型高血压增加血管性事件风险25-30倍倍HH型高型高型高型高血压血压血压血压内内容容简简介介S同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史S同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸与相关疾病S同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢S同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的检测S同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的防治S同型半胱氨酸的未来研究展望同型半胱氨酸的未来研究展望什么是同型半胱氨酸（什么是同型半胱氨酸（Hcy）?同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物环境遗传遗传HcyHcy的代谢的代谢v同型半胱氨酸来源于一种称为同型半胱氨酸来源于一种称为甲硫氨酸甲硫氨酸的物质，的物质，甲硫氨酸存在于所有食物蛋白质中（猪肉、牛肉、甲硫氨酸存在于所有食物蛋白质中（猪肉、牛肉、鸡蛋、鸡肉等）鸡蛋、鸡肉等）v同型半胱氨酸需要通过同型半胱氨酸需要通过维生素维生素B6B6、维生素、维生素B12B12及及叶叶酸酸以维持它在体内的平衡。若缺乏这三种物质同以维持它在体内的平衡。若缺乏这三种物质同型半胱氨酸将会在体内大量积累，继而成为导致型半胱氨酸将会在体内大量积累，继而成为导致动脉粥样硬化和中风的元凶动脉粥样硬化和中风的元凶同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢HcyHcy水平的影响因素水平的影响因素Hcy水平随着年龄的变化水平随着年龄的变化Semin Thromb Hemost.2000,26(3):263-79.Homocysteine and vascular disease.Kluwer academic publishers.2000.59-64HcyHcy水平的影响因素水平的影响因素Homocysteine and vascular disease.Kluwer academic publishers.2000.HcyHcy存在形式存在形式同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。1.致血管损伤和凝血机制改变致血管损伤和凝血机制改变内皮受损血小板功能不良凝血异常血管壁损伤2.细胞毒性作用细胞毒性作用诱导细胞凋亡低甲基化引起DNA损伤引发蛋白质同型半胱氨酰化同型半胱氨酸致病机制同型半胱氨酸致病机制Hcy与高血压与高血压Hcy参与肾素参与肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统HHcyH2S 氧化应激氧化应激ACE血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素AT1受体受体血管收缩血管收缩高血压高血压纤维化纤维化胶原蛋白胶原蛋白CellBiochemBiophys.2010;57:4958内内容容简简介介S同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史S同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸与相关疾病S同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢S同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的检测S同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的防治S同型半胱氨酸的未来研究展望同型半胱氨酸的未来研究展望 Hcy检测方法及方法学比较检测方法检测方法所需仪器所需仪器方法学评价方法学评价高效液相色谱法（HPLC）液相色谱分析仪灵敏度高高，分离效果好好,但操作较为复杂复杂，不适合不适合临床批量检测全自动的荧光偏振免疫测定（FPIA）荧光偏光免疫检测仪灵敏度高高，检测速度快快，需要特定检测仪且价格昂贵昂贵，故短时间期内不易不易普及。酶联免疫吸附法（ELISA法）酶标仪经典的免疫检测方法，灵敏度高高，特异性强强，但精密度差差，耗费人力耗费人力，操作时间长长，不适宜做单个标本和急诊标本。化学发光法化学发光仪及原装试剂快捷快捷、操作简单操作简单、自动化程度高，可减少人为误差，准确度高高、精密度强强且可测定大量标本，但仪器及原装试剂盒成本高成本高。生化法（酶循环速率法）（四川迈克、九强、申能等）全自动生化分析仪成本低廉成本低廉、样本处理量大、样本耗用量小、检测速度快快、操作简单简单、检测方法先进先进、但干扰因素较多。生化法（酶转换法）（台塑）全自动生化分析仪成本低廉成本低廉、样本处理量大、样本耗用量小、检测速度快快、操作简单简单、检测方法先进先进、结果准确。参参考考值值1969年Grasbeck推荐用参考值一词代替正常值，至1977年得到公认。于1978年国际化学联合会推荐有关实用方案。通常参考范围的确定是以大多数人常见的数据为基础，常以95%的参考个体测定值的分布范围定为正常参考值，其余5%参考个体被划为异常。随着对危险因素的不断认识，相关标准也在不断调整2006年同型半胱氨酸临床诊疗指南年同型半胱氨酸临床诊疗指南HCY与心血管事件线性正相关与心血管事件线性正相关JAMA.2004；7；11-242004年德澳意年德澳意Hcy临床诊疗指南临床诊疗指南12umol/L必须治疗Z Kardiol 93:439453(2004)JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449 2006年美国年美国AHA指南指南Hcy10umol/L为高同型半胱氨酸血症为高同型半胱氨酸血症（1999年年标准标准15umol/L）中国标准！中国标准！台湾人群研究显示：单纯hcy9.47umol/L，进入心血管高危区Hcy10umol/L+高血压，风险增加至11-30倍我国有75%的高血压患者伴血Hcy10umol/L准确界定参考值，在人群中，尤其是高血压人群高血压人群早期检测Hcy，将极大的减少心脑血管疾病的发生和死亡内内容容简简介介S同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史S同型半胱氨酸与相关疾病同型半胱氨酸与相关疾病S同型半胱氨酸的代谢同型半胱氨酸的代谢S同型半胱氨酸的检测同型半胱氨酸的检测S同型半胱氨酸的防治同型半胱氨酸的防治在机体发育不同时期，HHcy对许多组织器官都可造成危害，因此我们首先应着眼于对其的预防。对于一般人群，可通过培养健康的生活方式及加强富叶酸饮食如绿色蔬菜、谷物来实现防治目的；对于H型高血压患者者,最安全、有效、经济、简单的方法就是服用马来酸依那普利叶酸片马来酸依那普利叶酸片HHcy的防治的防治 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低tHcytHcy水平水平 降血压降血压 显著降低显著降低 脑卒中MTHFRC677T
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