细胞应激-参考ppt课件

广州医学院病理生理学教研室广州医学院病理生理学教研室董伟华CellularStress广州医学院病理生理学教研室细胞应激Cellular Stre1我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激rr概述rr细胞应激反应rr常见细胞应激的类型及机制rr细胞应激与疾病的关系细胞应激概述2我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物概 述概 述3我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激l l细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。l l高度保守l l在进化中形成；应激导致的选择性压力也有益于物种的进化细胞应激细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性4我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物应激原l l物理因素：压力l l化学物质、药物、毒物l l生物：病毒、细菌等l l细胞必须物质缺乏：低氧、蛋白质或各种物质缺乏l l内环境失衡：体内产生的活性氧、渗透压改变等应激原物理因素：压力5我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激反应(cellularstress)细胞应激反应6我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激包括一系列高度有序的事件1.1.启动细胞内信号转导通路启动细胞内信号转导通路进而调节靶蛋白的活性，进而调节靶蛋白的活性，特别是促进转录因子如特别是促进转录因子如AP-1AP-1、NF-BNF-B、p53p53、低、低氧诱导因子表达（或提高其转录活性）氧诱导因子表达（或提高其转录活性）2.2.多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的应激蛋白质应激蛋白质合成：保护细胞免受损伤或修复已有合成：保护细胞免受损伤或修复已有的损伤的损伤3.3.若细胞损伤严重而修复无望，则诱导若细胞损伤严重而修复无望，则诱导细胞调亡细胞调亡以细胞的自杀行为保护整体的利益以细胞的自杀行为保护整体的利益细胞应激包括一系列高度有序的事件启动细胞内信号转导通路进而调7我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物一.应激激活的细胞内信号转导通路和转录因子一.应激激活的细胞内信号转导通路和转录因子8我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.包括包括JNK/SAPKJNK/SAPK、p38p38、ERKERK途径。激活的级途径。激活的级联反应类似：联反应类似：MAPKKKMAPKKKMAPKKMAPKKMAPKMAPK2.2.效应：激活转录因子效应：激活转录因子保护性蛋白质生成保护性蛋白质生成增增强细胞对应激原的抵抗力、或介导细胞调亡的强细胞对应激原的抵抗力、或介导细胞调亡的信号转导信号转导3.3.激活因素激活因素:JNK/SAPKJNK/SAPK：紫外线、：紫外线、DNADNA损伤损伤剂、活性氧、高渗状态、促炎细胞因子；剂、活性氧、高渗状态、促炎细胞因子；p38p38：高渗状态、：高渗状态、LPSLPS、细胞因子等；、细胞因子等；ERKERK：多种应激原：多种应激原(一)丝裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activitedproteinkinasemitogen-activitedproteinkinase,MAPK,MAPK）包括JNK/SAPK、p38、ERK途径。激活的级联反应类似9我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件10我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件11我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)、磷脂酶、磷脂酶D(PLD)D(PLD)：产生产生:二酰甘油二酰甘油(DAGDAG)PKCPKC，拮抗细胞调亡；，拮抗细胞调亡；三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3IP3)CaCa2+2+i i增高（如：炎增高（如：炎症细胞被激活的重要标志）症细胞被激活的重要标志）2.2.磷脂酶磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2)：炎症反应中发挥重要作用：炎症反应中发挥重要作用激活因素：激活因素：TNFTNF、凝血酶、缓激肽、凝血酶、缓激肽(二)激活多种磷脂酶磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D(PLD)：(二)激活多种磷脂酶12我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件13我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物PLA2 与炎症和器官组织损害lPLA2催化磷脂水解，促使前列腺素、白三烯等炎症介质形成，在炎症过程中发挥重要作用l与各种病症如急性胰腺炎、败血性休克、多种器官损伤有关，血中的PLA2活性可用于这些疾病的诊断和预后lIL-1能以时间依赖和剂量依赖的方式诱导PLA2的表达和分泌lPLA2基因表达机制：涉及一些转录因子激活状态的修饰，包括核转录因子(NF-B)PLA2 与炎症和器官组织损害PLA2 催化磷脂水解，促使前14我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件15我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物3.3.鞘磷脂酶鞘磷脂酶(SMase)(SMase)：作用作用：降解鞘磷脂：降解鞘磷脂生成神经酰胺（生成神经酰胺（CM,CM,重要的重要的第二信使）第二信使）鞘磷脂鞘磷脂-神经酰胺通路；神经酰胺通路；分类分类：中性中性SMaseSMase：分布于细胞膜上，与：分布于细胞膜上，与ERKERK通路及促通路及促进细胞增殖、炎症反应的发生有关；进细胞增殖、炎症反应的发生有关；酸性酸性SMaseSMase：分布于溶酶体，与：分布于溶酶体，与SAPKSAPK通路和细通路和细胞调亡密切相关；胞调亡密切相关；鞘磷脂酶(SMase)：16我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.诱导因素：紫外线、电离辐射、诱导因素：紫外线、电离辐射、DNADNA损伤剂损伤剂2.2.激活酶类：激活酶类：DNADNA活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶(DNA-DNA-activated protein kinaseactivated protein kinase,DNA-PK),DNA-PK)、毛细、毛细血管扩张共济失调突变（血管扩张共济失调突变（ATMATM）激酶）激酶3.3.作用：活化多种转录因子：作用：活化多种转录因子：P53P53、c-Junc-Jun、c-c-FosFos、c-mycc-myc等；使热休克蛋白等；使热休克蛋白90(HSP90)90(HSP90)磷磷酸化酸化(三)DNA损伤激活的蛋白激酶诱导因素：紫外线、电离辐射、DNA损伤剂(三)DNA损伤激17我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物(四)其他的信号转导通路l lPI3K-蛋白激酶(PKB)：促进细胞生存、抗凋亡作用l l其他(四)其他的信号转导通路PI3K-蛋白激酶(PKB)：促进18我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物二.应激引发的生物效应二.应激引发的生物效应19我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 热休克反应：应激原热休克反应：应激原热休克蛋白热休克蛋白对细胞的非对细胞的非特异性保护作用特异性保护作用1.1.应激原应激原蛋白质变性蛋白质变性变性蛋白与变性蛋白与HSP70HSP70结合结合热休克因子热休克因子(heat shock factorheat shock factor,HSF),HSF)活化活化调调节热休克基因节热休克基因HSP70HSP70表达表达。其他其他HSPHSP表达也增多，但以表达也增多，但以HSP70HSP70最多最多2.HSP702.HSP70的作用：的作用：参与新合成蛋白质的正确折参与新合成蛋白质的正确折叠和运输；叠和运输；识别变性蛋白质并与之结合，促使识别变性蛋白质并与之结合，促使其重新形成天然构象或加速其降解其重新形成天然构象或加速其降解（一）产生非特异性防御反应热休克反应：应激原热休克蛋白对细胞的非特异性保护作用（一20我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件21我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 特异性防御反应：除产生特异性防御反应：除产生HSPHSP之外，依据应激之外，依据应激原的不同产生不同的特异性蛋白，对细胞产生原的不同产生不同的特异性蛋白，对细胞产生特异性的保护作用。如：特异性的保护作用。如：1.1.缺氧性应激缺氧性应激2.2.基因毒应激基因毒应激3.3.氧化应激氧化应激4.4.（二）产生特异性防御反应特异性防御反应：除产生HSP之外，依据应激原的不同产生不同的22我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（三）对细胞增殖的影响1.促进细胞增殖：通过促进细胞增殖：通过MAPK/ERKMAPK/ERK通路。通路。心肌负荷过重，机械牵拉刺激心肌负荷过重，机械牵拉刺激心肌肥厚；心肌肥厚；慢性炎症：炎症介质慢性炎症：炎症介质细胞增殖细胞增殖2.抑制细胞增殖：抑制细胞增殖：通过通过JNK/SAPKJNK/SAPK通路和通路和P38P38细胞周期阻滞、细胞周期阻滞、增殖抑制；增殖抑制；DNADNA损伤损伤P53P53通路通路G1G1期或期或G2G2期阻滞，修期阻滞，修复损伤的复损伤的DNADNA（三）对细胞增殖的影响促进细胞增殖：通过MAPK/ERK通路23我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（四）诱导细胞调亡l l抑制细胞增殖的通路均与调亡有关。如：抑制细胞增殖的通路均与调亡有关。如：l lSAPKSAPK通路通路l lP38P38通路通路l l神经酰胺信号转导通路神经酰胺信号转导通路l lP53P53通路通路（四）诱导细胞调亡抑制细胞增殖的通路均与调亡有关。如：24我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内质网应激 内质网应激 25我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内质网(endoplasmicreticulum，ER)l内膜表面积占细胞所有膜结构的50%，体积占细胞总体积的10%，参与重要的生理功能的维持l内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用l基本生理功能：负责蛋白质的合成转运、信号肽识别、糖基化修饰、钙离子的贮存和调节、信号转导及细胞内钙的再分布l内质网是细胞凋亡调节中的重要环节内质网(endoplasmic reticulum，ER)26我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内质网的功能内质网的功能l内质网在蛋白质转运和折叠中起重要作用l内质网腔是一个独特的环境l内质网中Ca2+浓度是细胞内最高的l内质网腔是一个氧化性环境：这对于二硫键的形成和分泌蛋白以及细胞表面蛋白的正确折叠至关重要l内质网中富含使蛋白质折叠稳定的介质Ca2+依赖性分子伴侣如葡萄糖调节蛋白78(GRP78)以及钙网蛋白等,使其在蛋白质转运和折叠中发挥作用内质网的功能内质网在蛋白质转运和折叠中起重要作用27我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ER stressl内质网是细胞中加工蛋白质及贮存Ca2+的主要细胞器，对应激原的刺激十分敏感l内质网是完成蛋白质四级结构折叠形成的部位，在内质网内存在着多种相关的酶系统l这些蛋白质中的大部分功能与Ca2+浓度的动态变化密切相关l内质网应激对于增强细胞对损伤的抵抗及适应能力具有重要意义，对细胞存亡具有重要影响ER stress内质网是细胞中加工蛋白质及贮存Ca2+的主28我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERstress）l各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的堆积以及Ca2+平衡紊乱而激活未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR）及细胞凋亡信号通路等内质网反应，称为。lConditionsinterferingwiththefunctionofERarecollectivelycalledERstress.内质网应激（endoplasmic reticulum st29我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物引起ER应激的因素l细胞内氧化还原调节紊乱l葡萄糖耗竭：干扰蛋白质N末端的糖基化而导致内质网应激lCa2+调节紊乱：由于GRP78、GRP94以及钙网蛋白的Ca2+依赖性分子伴侣的性质，内质网内Ca2+调节紊乱将导致蛋白质不能折叠l病毒感染：内质网应激导致细胞死亡是为了防止病毒扩散的一种古老而有效的机制l蛋白酶体功能受损：内质网内本身存在一定数量的蛋白质错误折叠被转运至胞浆在蛋白酶体中降解。蛋白酶体功能受损蛋白质转运障碍ER应激(如：导致神经退行性变中常见的包涵体疾病）引起ER应激的因素细胞内氧化还原调节紊乱30我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ER应激的诱导途径 l未折叠蛋白反应(unfoldproteinresponse，UPR):accumulationofunfoldedproteinaggregatesl内质网超负荷反应(ERoverloadresponse,EOR)：excessiveproteintrafficusuallycausedbyviralinfectionl固醇调节级联反应l前两者由于蛋白质加工紊乱引起，后者是由于在ER表面合成的胆固醇损耗所致ER应激的诱导途径 未折叠蛋白反应(unfold prote31我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR）l蛋白质在内质网内的正确折叠需要许多分子伴侣蛋白协助，包括Bip/GRP78(immunoglobulinbindingprotein78)和GRP94(glucoseregulatedprotein94)、折叠酶类等l l当内质网中未折叠或错误折叠的蛋白增多时，应当内质网中未折叠或错误折叠的蛋白增多时，应激信号通过内质网膜传递到细胞核中，继而引起激信号通过内质网膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录和蛋白质翻译水平下调，一系列特定的靶基因转录和蛋白质翻译水平下调，以利于内质网蛋白折叠形成，使细胞继续存活，以利于内质网蛋白折叠形成，使细胞继续存活，这种反应就是未折叠蛋白反应这种反应就是未折叠蛋白反应(UPR)(UPR)未折叠蛋白反应（unfolded protein resp32我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物葡萄糖调节蛋白(glucoseregulatedproteins，GRPs）l一种内质网分子伴侣，是细胞为适应内质网应激状态所产生的一类应激蛋白，与热休克蛋白（heatshockproteins，HSPs）有高度的同源性l1977年，Shiu等发现，在无葡萄糖介质中培养鸡胚成纤维细胞的过程中，可诱导产生两种分子质量分别为78kD和94kD的蛋白质，分别将其命名为GRP78和GRP94。lGRP94只存在于真核生物中，是内质网内数量最多的糖蛋白，可结合未折叠的多肽链，阻止蛋白质聚集，协助蛋白质折叠、伸展、组装和转运，抑制错误折叠蛋白质的分泌lGRP94可促进肿瘤细胞增殖、转移及耐药，在肿瘤的治疗及预后方面具有重要的临床意义葡萄糖调节蛋白(glucose regulated prot33我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Roleof GRP(glucoseregulatedprotein):GRP78,GRP94lpreventingproteinaggregation(keepingtheunfoldedproteinsinafolding-competentstate)lbindingandkeepingCa2+intheERlumenRole of GRP(glucose regulat34我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物UPR信号传导途径l哺乳动物中有三条途径涉及UPR信号传导lPERK-elF2磷酸化-ATF4路径lIRE1-XBP1路径lATF6路径lScience2006,313:1564-1566）相关信号转导蛋白相关信号转导蛋白：lPERK：RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶lelF2：真核翻译因子lIRE1（inositolrequiringenzyme1,肌醇必需酶-1,属丝苏氨酸激酶）lXBP1（X-boxbindingprotein1，X盒结合蛋白1）：转录因子，促进多种基因的表达lATF6(avtivitingtranscriptionfactor：激活作用转录因子)UPR信号传导途径哺乳动物中有三条途径涉及UPR信号传导35我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l lPERK-elF2PERK-elF2磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化-ATF4-ATF4路径路径路径路径l lIRE1-XBP1IRE1-XBP1路径路径路径路径l lATF6ATF6路径路径路径路径PERK-elF2磷酸化-ATF4路径36我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.PERK-elF2磷酸化-ATF4路径lIRE1和PERK是内质网膜上的跨膜蛋白激酶l无应激情况，IRE1和PERK与GRP78/Bip形成稳定的复合物l当蛋白错误折叠或未折叠蛋白增多时促使GRP78/Bip与其解离PERK二聚真核翻译因子(eIF2)的磷酸化终止翻译或阻止新合成的蛋白持续进入内质网；上调应激相关信号(如ATF4)1.PERK-elF2磷酸化-ATF4路径IRE1和PE37我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2.IRE1-XBP1路径lIRE1具有核酸内切酶功能lBip耗尽IRE1二聚磷酸化激活切割XBP1premRNA生成XBP1结合ERSE(ERstressresponseelement，应激反应元件)刺激内质网伴侣蛋白的基因转录2.IRE1-XBP1路径IRE1具有核酸内切酶功能38我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ATF6路径lATF6：含有bZip转录因子结构域的型跨膜蛋白，在非内质网应激状态下ATF6主要以酶原形式(P90ATF6)存在于内质网l未折叠蛋白在内质网聚集增多ATF6从ER进入Golgi被S1P(site1protease)和S2P酶切成p50bZip转录因子到细胞核激活XBPI转录增加结合ERSEUPRgene表达内质网伴侣蛋白合成ATF6路径ATF6：含有bZip转录因子结构域的型跨膜蛋39我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物UPR效应l内质网伴侣蛋白基因转录的上调，内质网伴侣蛋白合成l蛋白质翻译减少l非折叠蛋白由内质网移入胞浆，并在蛋白酶体中降解 UPR效应内质网伴侣蛋白基因转录的上调，内质网伴侣蛋白合成40我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物UPR的生物学意义 l适应环境变化、重建ER的正常功能l适应性机制：l转录水平的调节：通过诱导相关基因表达而提高ER的蛋白质折叠能力l增强ER中蛋白降解，清除错误折叠的蛋白质l上述适应性机制失效后，通过激活NFB，ER开始进入警报信号途径UPR的生物学意义 适应环境变化、重建ER的正常功能41我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ER应激的两个环节 l l适应性改变：恢复稳态 l l诱导细胞凋亡ER应激的两个环节 适应性改变：恢复稳态 42我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物一.适应性改变：恢复稳态 l寡聚化的IRE1与TRAF2结合激活NF-B激活Ask1而激活c-Jun（AP-1）和p38MAPK信号转导通路宿主防御相关的基因表达lIRE1转录因子XBP-1产生诱导与恢复蛋白质折叠和降解非折叠蛋白有关的基因表达lPERK自身激活eIF2磷酸化而失活抑制细胞mRNA的翻译。而另外一些mRNA被翻译，如ATF4（ATF4诱导某些恢复ER稳态基因的表达）lATF6被酶解成50kD的活性片断(转录因子)进入细胞核，结合至UPR靶基因启动子区的内质网应激反应元件（ERstressresponseelement,ERSE）导致内质网应激蛋白表达增多一.适应性改变：恢复稳态 寡聚化的IRE1与TRAF2结合43我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内质网应激蛋白l具有促进错误折叠及未折叠蛋白质的正确折叠、恢复内质网Ca2+转运、清除活性氧等功能l有助于增强细胞对损伤的抵抗力，促进细胞存活l类型：内质网分子伴侣（如GRP78、GRP94、ERp29、ERp72等）、蛋白二硫键异构酶（proteindisulfideisomerase,PDI）、血红素加氧酶-1、内质网Ca2+-ATP酶等内质网应激蛋白具有促进错误折叠及未折叠蛋白质的正确折叠、恢复44我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物二.ER应激诱导细胞凋亡 当蛋白的错误折叠反应程度过强或持续时间过长，ER应激将导致以细胞凋亡为特征的细胞死亡二.ER应激诱导细胞凋亡 当蛋白的错误折叠45我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（一）ER应激诱导细胞凋亡的相关因素 1.蛋白酶:caspase-12与ER相结合。Caspase-12是ER应激介导细胞凋亡的主要因素之一lER应激激活caspase-12机制：通过IRE1激活caspase-12：活化的IRE1水解caspase-12前体而激活caspase-12通过Ca2+依赖性蛋白酶（calpain）激活caspase-12:在ER应激时，细胞内Ca2+水平升高引起胞质中Ca2+依赖性蛋白酶的活化并转位于ER膜，剪切定位于ER膜上的caspase-12前体，使之活化并释放入细胞质Caspase-7可能通过移位至ER激活caspase-12（一）ER应激诱导细胞凋亡的相关因素 蛋白酶:caspase46我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2.CHOP：ER应激可以诱导其高表达lCHOP基因启动子中包含所有UPR诱导蛋白（如ATF4、ATF6和XBP-1）的结合位点，并且这些转录因子与CHOP基因的诱导表达具有因果关系l过表达CHOP通过抑制Bcl-2而诱导细胞凋亡（一）ER应激诱导细胞凋亡的相关因素 CHOP：ER应激可以诱导其高表达（一）ER应激诱导细胞凋亡47我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件48我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ER应激的效应ER 应激的效应49我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物常见细胞应激的类型及机制常见细胞应激的类型及机制50我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物一、基因毒应激(genotoxicstress)一、基因毒应激(genotoxic stress)51我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（一）DNA损伤的原因和类型1.紫外线照射：紫外线照射：DNADNA形成嘧啶二聚体，不能与形成嘧啶二聚体，不能与嘌呤配对嘌呤配对DNADNA损伤损伤2.2.电离辐射：产生活性氧和自由基电离辐射：产生活性氧和自由基DNADNA碱基碱基损伤、双链和单链断裂损伤、双链和单链断裂3.3.化学诱变剂：烷化剂化学诱变剂：烷化剂DNADNA烷基化修饰烷基化修饰基基因突变；碱基类似物因突变；碱基类似物替代正常碱基，干扰替代正常碱基，干扰DNADNA合成合成4.4.病毒感染：病毒感染：RNARNA病毒、病毒、DNADNA病毒病毒（一）DNA损伤的原因和类型紫外线照射：DNA形成嘧啶二聚体52我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.DNADNA活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶(DNA-PKDNA-PK)：位于细胞核内：位于细胞核内的丝的丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶作用作用：主要识别：主要识别DNADNA双链断裂双链断裂调节亚基识别调节亚基识别DNADNA损伤并结合到双链损伤并结合到双链DNADNA断裂的末端断裂的末端与催化亚基结合并激活其活与催化亚基结合并激活其活性性磷酸化转录因子磷酸化转录因子P53P53、c-Junc-Jun和和c-Fosc-Fos效效应应2.2.ATMATM激酶：监控激酶：监控DNADNA损伤的激酶。在细胞周期检损伤的激酶。在细胞周期检查点的作用位于查点的作用位于P53P53蛋白的上游蛋白的上游（二）DNA损伤激活的信号转导通路和靶蛋白DNA活化的蛋白激酶(DNA-PK)：位于细胞核内的丝/苏氨53我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物3.聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶(polyADP-ribosepolyADP-ribosepolymerasepolymerase,PARPPARP)：DNADNA损伤感应及检测分损伤感应及检测分子。功能与子。功能与DNA-PKDNA-PK相似，但对相似，但对DNADNA单、双链断单、双链断裂均能识别。裂均能识别。DNADNA损伤损伤上述通路上述通路p53p53激活激活P53P53蛋白增多、活蛋白增多、活性增强性增强P21/WAF1P21/WAF1、GADD45(GADD45(生长抑制和生长抑制和DNADNA损伤损伤4545基因产物基因产物)等靶蛋白转录增加等靶蛋白转录增加前者前者负调控细胞周期、后者抑制细胞进入负调控细胞周期、后者抑制细胞进入S S期期细胞细胞周期周期G1G1期阻滞，期阻滞，进行损伤进行损伤DNADNA的的修复修复；或启动；或启动调亡调亡（二）DNA损伤激活的信号转导通路和靶蛋白聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶(poly ADP-ribose p54我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件55我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物4.DNADNA损伤激活的其他信号转导通路：损伤激活的其他信号转导通路：MAPKMAPK家家族的蛋白激酶激活：族的蛋白激酶激活：ERKERK、SAPK/JNKSAPK/JNK、P38P38激活激活NF-BNF-B、AP-1AP-1、c-mycc-myc等等NF-BNF-B：紫外线和电离辐射活化的主要转录因：紫外线和电离辐射活化的主要转录因子。静止细胞中子。静止细胞中NF-BNF-B位于细胞质。基因毒制位于细胞质。基因毒制剂刺激细胞剂刺激细胞NF-BNF-B活化，进入细胞核活化，进入细胞核与与BB增强子及启动子相互作用增强子及启动子相互作用促进基因表达促进基因表达AP-1AP-1：c-fosc-fos、c-Junc-Jun的转录活性增高，二者产的转录活性增高，二者产物的二聚体为物的二聚体为AP-1AP-1（二）DNA损伤激活的信号转导通路和靶蛋白DNA损伤激活的其他信号转导通路：MAPK家族的蛋白激酶激活56我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AP-1(activatorprotein1,激活子蛋白-1)l由c-jun蛋白和c-fos蛋白家族成员之间相互作用而形成多种形式的同源二聚体或异源二聚体AP-1l细胞内一种重要的转录因子,被誉为细胞内信号传导的第三信使,在细胞增殖，分化，凋亡，胚胎发育，炎症及其它病理过程中起着重要作用l诱导因素：激素、生长因子、细胞因子、神经介质、热休克、电休克、紫外线、氧应激、以及过表达的癌基因等l活化的AP-1启动基因转录的分子开关,调控IL-1、TNF-、IL-6、IL-8、MIP-1、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1和Pascel等基因的表达AP-1(activator protein 1,激活子57我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件58我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.细胞周期阻滞、细胞周期阻滞、DNADNA修复修复G1G1期阻滞：期阻滞：checkpointcheckpoint；P53P53G2G2期阻滞：期阻滞：DNADNA损伤损伤Cdc2Cdc2激活受抑激活受抑G2G2检查检查点阻滞点阻滞细胞不能进入细胞不能进入MM期（期（G2G2期阻滞也必须期阻滞也必须有有P53P53的参与）的参与）DNADNA修复：修复：P53P53吸引和活化吸引和活化DNADNA损伤修复蛋白，损伤修复蛋白，促进促进DNADNA修复修复2.细胞调亡细胞调亡P53P53诱导的调亡：诱导的调亡：P53P53非依赖的调亡：非依赖的调亡：SAPK/JNKSAPK/JNK通路、通路、TNFTNF（三）DNA损伤引发的细胞反应细胞周期阻滞、DNA修复（三）DNA损伤引发的细胞反应59我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件60我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物二、缺氧性应激(hypoxiacellularstress)二、缺氧性应激61我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物（一）缺氧的识别及信号转导通路 缺氧的识别：氧感受器。位于细胞表面，辅酶氧化酶(NADPH氧化酶)是最可能的氧感受器 低氧的信号转导：Ca2+、NO、CO都在信号转导过程中发挥作用（一）缺氧的识别及信号转导通路62我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.HIFHIF1 1的结构：由的结构：由2 2个亚基个亚基、组成异二聚体组成异二聚体2.2.HIFHIF1 1的诱导：低氧时，的诱导：低氧时，HIFHIF1 1 合成增加、降解减少，合成增加、降解减少，而而HIFHIF1 1 不受低氧诱导。不受低氧诱导。3.3.生物效应及作用机制：生物效应及作用机制：HIFHIF1 1的的靶基因靶基因有：有：促红细胞生成素促红细胞生成素(EPO)(EPO)基因：导致红细胞增多基因：导致红细胞增多VEGFVEGF基因：促进血管形成基因：促进血管形成,改善缺氧改善缺氧血管新生血管新生葡萄糖转运子葡萄糖转运子-1-1和糖酵解酶基因：增强糖酵解和糖酵解酶基因：增强糖酵解血红素加氧酶血红素加氧酶(HO-1)(HO-1)和诱导型一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)(iNOS)基因：基因：NONO产生增多，舒张血管，增加血流量和血管通透性，增加产生增多，舒张血管，增加血流量和血管通透性，增加组织供氧组织供氧（二）缺氧诱导因子HIF1及其生物学效应HIF1的结构：由2个亚基、组成异二聚体（二）缺氧诱导63我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件64我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物lThekeymoleculeinoxygensensingisthetranscriptionfactorhypoxiainducedfactor-1alpha(缺氧诱导因子，HIF-1a).lUndernormoxicconditionsHIF-1aisconstantlyproducedandconstantlyubiquitinatedlThisubiquitinationismediatedbyaproteincalledVonHippel-Lindauprotein(pVHL).The key molecule in oxygen sen65我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l pVHLcanonlydothiswhenaparticularproline(脯氨酸)residueinHIF-1aishydroxylated(羟基化)lThishydroxylationiscarriedoutbyaparticularprolylhydroxylase(脯氨酸羟化酶)whichisonlyactiveundernormoxicconditions pVHL can only do this when a 66我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物lWhentheoxygenconcentrationdropsthisenzymeisnolongerefficienttheprolineresidueinHIF-1adoesntgethydroxylatedpVHLcannolongermediateubiquitinationofHIF-1aHIF-1aaccumulatesinthecellandactivatesgeneexpressionWhen the oxygen concentration 67我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物三、氧化应激(oxidativestress,OS)三、氧化应激68我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物氧化应激l l氧化应激(oxidativestress，OS)是指机体活性氧产生过多或/和机体抗氧化能力降低，前氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱，从而导致潜在性损伤的病理过程。氧化应激氧化应激(oxidative stress，OS)69我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物活性氧中性粒细胞、巨噬细胞中性粒细胞、巨噬细胞线粒体线粒体嘌呤分解代谢嘌呤分解代谢Cyto P450Cyto P450花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢儿茶酚胺降解儿茶酚胺降解铁和其他金属离子铁和其他金属离子辐射作用辐射作用前氧化系统前氧化系统二级抗氧化防御系统二级抗氧化防御系统DNA修复修复蛋白修复和降解蛋白修复和降解解毒系统解毒系统膜修复膜修复再生系统再生系统一级抗氧化防御系统一级抗氧化防御系统过氧化氢酶过氧化氢酶超氧化物岐化酶超氧化物岐化酶谷胱甘肽系统谷胱甘肽系统其他抗氧化剂其他抗氧化剂抗氧化系统抗氧化系统脂质过氧化脂质过氧化DNA损伤损伤蛋白质氧化蛋白质氧化细胞损伤和死亡细胞损伤和死亡细胞的前氧化系统和抗氧化系统活性氧中性粒细胞、巨噬细胞前氧化系统二级抗氧化防御系统一级抗70我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 由活性氧由活性氧(ROS)(ROS)或自由基超负荷引起或自由基超负荷引起 ROSROS：激活：激活MAPKMAPK家族成员的家族成员的ERK1ERK1、ERK2ERK2和和JNKJNK信号转导通路信号转导通路激活转录因子激活转录因子AP-1AP-1、NF-NF-BB诱导氧化应激基因诱导氧化应激基因SODSOD、CATCAT和和GSH-PxGSH-Px等的表达等的表达表达产物清除自由基表达产物清除自由基特异性地保特异性地保护细胞护细胞 其他化学物质引起的氧化应激其他化学物质引起的氧化应激由活性氧(ROS)或自由基超负荷引起71我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激-参考ppt课件72我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物细胞应激与疾病的关系细胞应激与疾病的关系73我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l l细胞应激与呼吸系统疾病l l细胞应激与心血管系统疾病l l细胞应激与神经退化性疾病l l细胞应激与感染性疾病l l细胞应激与肿瘤l l.细胞应激与呼吸系统疾病74我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物氧化应激与疾病的关系l l氧化应激与心血管疾病l l氧化应激与神经系统疾病l l氧化应激与肠道疾病氧化应激与疾病的关系氧化应激与心血管疾病75我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.氧化应激与心血管疾病l l氧化应激与血管内皮功能异常氧化应激与血管内皮功能异常l l氧化应激与高血压氧化应激与高血压l l氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化l l氧化应激与心力衰竭氧化应激与心力衰竭l l氧化应激和心肌缺血再灌注损伤氧化应激和心肌缺血再灌注损伤1.氧化应激与心血管疾病氧化应激与血管内皮功能异常76我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物氧化应激与心力衰竭lROS在心肌肥大的发生中起信号分子的作用lROS直接或间接激活下游信号通路，使其对细胞外因子产生应答，进而诱导心肌肥大l信号通路：PKC、MAPKs、p38、JNK、ASK21和ERK1/2、NF-、某些酪氨酸激酶（如:src和FAK）以及依赖钙调蛋白的磷酸酯酶等氧化应激与心力衰竭ROS在心肌肥大的发生中起信号分子的作用77我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物lROS对心肌的损伤效应：l直接损伤效应l心肌细胞及其超微结构膜完整性破坏，酶活性下降，心肌舒缩功能障碍l胶原酶原激活，降解胶原蛋白，破坏心脏胶原网络l环加氧酶激活，释放TXA、LTs等，增强血小板聚集和冠脉收缩，恶化心肌缺血缺氧。氧化应激与心力衰竭ROS对心肌的损伤效应：氧化应激与心力衰竭78我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物lROS对心肌的损伤效应：lROS诱导心肌细胞凋亡，使心肌细胞数量减少l晚期心衰心功能进行性下降的主要机制之一l心衰时，大量儿茶酚胺分泌，其自氧化过程中产生大量氧自由基并诱导心肌细胞凋亡l氧化应激是否诱导心肌细胞凋亡依赖于ROS的浓度水平氧化应激与心力衰竭ROS对心肌的损伤效应：氧化应激与心力衰竭79