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肿瘤学基础(2006-04-10)肿瘤的基本概念o肿瘤肿瘤 各种致瘤因素作用下，有机体局部器官组织的细胞异常增殖所形成的赘生物。o肿瘤组织的异型性肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态和组织结构上均与其发源正常组织有不同程度的差异。细胞周期nG1期：DNA合成前期nS期：DNA合成期nG2期：DNA合成后期nM期：有丝分裂期nG0期：静止期细胞增殖周期子细胞经过子细胞经过G1G1期到抑制点期到抑制点,只有在特殊物质的刺激下只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一过抑制点，细胞就结束一个周期。个周期。癌症癌症细胞周期功能失常细胞周期功能失常M期控制细胞周期的因素生长因子生长因子n蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合从而激活细胞的应答途径n抑制性生长因子:抑制细胞的分裂激素激素n在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要的作用n增加细胞分裂的次数反复的细胞分裂 DNA改变恶变 肿瘤细胞增殖周期特点o恶性肿瘤是细胞周期性疾病n细胞周期改变n细胞分裂、增殖加快n细胞凋亡减缓细胞周期与化疗o增殖细胞群：G1,S,G2,M期n对化疗敏感o非增殖细胞群：G0期n对化疗不敏感，转移复发的根源肿瘤的发生 基因突变基因突变n肿瘤的生长开始于细胞DNA结构的改变 n肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长抑制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。致癌基因的激活致癌基因的激活n原癌基因激活致癌基因病理改变n人表皮样生长因子受体-2（HER2）肿瘤的发生 抑癌基因的失活抑癌基因的失活n抑癌基因引起细胞调亡n抑癌基因被抑制，功能丧失nP53基因其他因素其他因素n起始因子：短暂暴露、不可逆改变n促进因子：刺激分裂肿瘤细胞倍增正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞分裂分裂分裂分裂恶性变恶性变恶性变恶性变2 2个癌细胞个癌细胞个癌细胞个癌细胞倍增倍增倍增倍增4 4个癌细胞个癌细胞个癌细胞个癌细胞倍增倍增倍增倍增8 8个癌细胞个癌细胞个癌细胞个癌细胞倍增倍增倍增倍增1616个癌细胞个癌细胞个癌细胞个癌细胞1 1百万个细胞百万个细胞百万个细胞百万个细胞(20(20次倍增次倍增次倍增次倍增)亚临床灶亚临床灶亚临床灶亚临床灶1010亿个细胞亿个细胞亿个细胞亿个细胞(30(30次倍增次倍增次倍增次倍增)肿块出现肿块出现肿块出现肿块出现1 1万亿个细胞万亿个细胞万亿个细胞万亿个细胞(40(40次倍增次倍增次倍增次倍增 1 1公斤公斤公斤公斤)41 4341 43次倍增次倍增次倍增次倍增 死亡死亡死亡死亡肿瘤生长曲线1010121210109 9timetime临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断阈值阈值阈值阈值(1cm)(1cm)不可探测肿瘤不可探测肿瘤不可探测肿瘤不可探测肿瘤可探测肿瘤可探测肿瘤可探测肿瘤可探测肿瘤临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断宿主死亡宿主死亡宿主死亡宿主死亡1Kg1Kg癌细胞癌细胞癌细胞癌细胞数量数量数量数量10104 4可被检测的肿瘤细胞oX线下可见 肿瘤细胞数108以上o钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径1cmo可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径1cmo导致死亡 肿瘤细胞数1012以上 细胞倍增与化疗o快速增殖：n增殖比例高，倍增时间短化疗敏感o增长缓慢：n非增殖细胞比例高（G0）化疗不敏感o等比例杀伤规则n标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞癌细胞的特性自主性（自律性）自主性（自律性）持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞的独立性间变（退行性变）间变（退行性变）肿瘤细胞缺乏分化状态转移性转移性从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位继续生长，有播散到其他组织的倾向肿瘤细胞为什么会转移？o癌细胞之间粘附性降低，易脱落o癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力o癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身o癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营养肿瘤转移途径o转移途径n血道转移/淋巴道转移/体腔转移o由于宿主自身的防御机制、免疫清除功能，大部分从原发灶脱离的肿瘤细胞不能形成转移癌。o肿瘤细胞特点：通过对其抑制最小的途径转移。实体肿瘤临床特点o根据肿瘤来源的组织：结直肠癌、乳腺癌等o根据起源细胞：腺癌、鳞状细胞癌等o根据组织起源：n上皮性肿瘤 起源于内胚层或外胚层的肿瘤称做癌 腺癌 分化成腺样组织 鳞癌 分化成表皮组织n结缔组织肿瘤 起源于中胚层的恶性肿瘤称做肉瘤n特殊组织来源的肿瘤起源于特殊组织的肿瘤有特殊的名称，如黑色素瘤实体肿瘤的分类肿瘤诊断o注意体征，早期诊断nC大便性状的改变nA经久不愈的咽喉疼痛nU异常的出血或分泌物增加nT乳房或其他器官出血增厚或异常肿块nI吞咽困难nO疣或痔的突然改变nN慢性的咳嗽或沙哑nS短期内体重减轻o肿瘤标志n是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质 肿瘤TNM分期N：淋巴结转移oNx局部淋巴结不能通过临床评判oNo局部淋巴结无异常显示oN1-4 局部淋巴结转移程度逐渐加重M：转移oMx无法评判有否转移oMo无可知的远处转移oM1-4有远处转移T:原发肿瘤oTx肿块不能通过临床评判 oT0有恶变迹象,但无初 期瘤变损伤oT1-4 肿瘤大小和侵润范围 逐步扩大oTis原位癌一般状态评价的意义o治疗前客观量化患者一般情况选择治疗方案v侵袭性治疗方案v姑息性治疗方案o临床试验中患者疗效的评价指标oKarnofsky评分标准临床最常用的评分系统，分数0-100oECOG评分标准分1-4级oWHO评分标准分1-4级肿瘤患者活动状态评估分级分级分级分级标准标准标准标准(简化简化简化简化)%体能状况体能状况体能状况体能状况 0 正常正常 100正常正常1 有症状但几乎完全自由活动有症状但几乎完全自由活动 90 轻微症状体征轻微症状体征 80 一些症状体征，勉强正常活动一些症状体征，勉强正常活动2 50%时间卧床时间卧床 50常需人照料常需人照料 40不能自理不能自理;需特殊照顾需特殊照顾4 卧床不起卧床不起 30严重不能自理严重不能自理 20病重病重,住院积极支持治疗住院积极支持治疗 10病危病危5 死亡死亡 0死亡死亡ECOGKARMOFSKYWHOWHOWHOWHO执行标准执行标准执行标准执行标准分级分级分级分级患者状态患者状态患者状态患者状态 11正常活动不受限正常活动不受限 22重体力劳动受限，但可进行轻体重体力劳动受限，但可进行轻体33生活仅能部分自理，卧床休息时间生活仅能部分自理，卧床休息时间占非睡眠时间的一大半占非睡眠时间的一大半 44生活完全不能自理，绝对卧床生活完全不能自理，绝对卧床治疗患者活动状态评估实体肿瘤治疗策略治疗目的o治愈(一般用长期存活（10年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标)n杀灭所有肿瘤细胞n恢复正常健康n尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈o缓解(如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状)n减少肿瘤的增长n减轻疼痛及其他症状n延长生命o提高病人生活质量治愈性治疗姑息性治疗病人有治愈潜力的年轻病人患有其它需要优先治疗的疾病、预后差的老年病人治疗大剂量冲击疗法，有损伤性用药剂量小于治愈疗法治疗副作用严重的副作用，病人有短期的风险副作用轻微治疗目标杀灭所有转移癌细胞缓解症状结果病人无疾病及其症状表现。期望治愈或长期存活提高病人生存质量，但生存期可能较短。姑息治疗与根治治疗的目标oQoLQoL在肿瘤治疗中是一个很重要的问题在肿瘤治疗中是一个很重要的问题 尤其对于晚期肿瘤患者，生活质量与存活时间具有同样重要的意义。oWHO健康定义 良好的心理、生理状态和社会适应能力而不仅仅是无疾病或感觉良好。生活质量（QoL）影响治疗的因素o肿瘤的类型o肿瘤的分级及分期o患者的年龄和健康状况，通常用Karnofsky，ECOG或WHO标准评估o对治疗反应的个体差异性o患者的心理状态和自我倾向性o患者的个人选择全身治疗局部治疗杀灭扩散转移部位的继发肿瘤预防原发灶复发肿瘤已经扩散杀灭未能临床检测的身体其他部分的肿瘤细胞根治原发灶局部肿瘤实体瘤治疗策略的选择肿瘤治疗原则局限性肿瘤局限性肿瘤局限性肿瘤局限性肿瘤化疗化疗放疗放疗手术手术免疫治疗免疫治疗激素治疗激素治疗支持治疗支持治疗肿瘤分期和范围肿瘤分期和范围肿瘤分期和范围肿瘤分期和范围转移性肿瘤转移性肿瘤转移性肿瘤转移性肿瘤扩散范围扩散范围扩散范围扩散范围可切除性肿瘤可切除性肿瘤可切除性肿瘤可切除性肿瘤不可切除性肿瘤不可切除性肿瘤不可切除性肿瘤不可切除性肿瘤可手术患者可手术患者可手术患者可手术患者不可手术患者不可手术患者不可手术患者不可手术患者手术手术+放疗放疗+化疗化疗+激素、免疫治疗激素、免疫治疗放疗放疗化疗化疗激素治疗激素治疗免疫治疗免疫治疗和和/或或肿瘤的治疗方法o局部治疗局部治疗n外科手术n放射线治疗（放疗）n其他o全身治疗全身治疗n化学治疗（化疗）n内分泌治疗（激素治疗）n生物治疗-Herceptin肿瘤的治疗o外科治疗：1890乳腺癌根治术o放射治疗：1895伦琴射线，1899放疗o内科（化学）治疗：n传统化疗：1946耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤n内分泌，免疫，生物，靶向o中医治疗o支持治疗o治疗成功判断指标n患者存活时间n疾病进展时间n患者自觉症状o治疗有效指标n生存时间n治疗结果：治愈或缓解n客观反应指标：肿瘤大小、实验室指标的改变n主观反应指标：生活质量QoL肿瘤治疗的疗效评估肿瘤治疗评价主要指标（Endpoint）o缓解率（有效率，缓解率（有效率，Response rate）WHO，RECISTo生存（生存（Survival）o无病生存（无病生存（Disease-free survival）o至疾病进展时间（至疾病进展时间（Time to disease progression）o缓解（有效持续）时间（缓解（有效持续）时间（Duration of response）o生存质量（生存质量（Quality of life）o毒副反应（毒副反应（WHO，NCI）o药物经济学（药物经济学（Pharmacoeconomics）客观反应指标缓解率Response rateo完全缓解（完全缓解（CRCR）是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续至少1个月 o部分缓解（部分缓解（PRPR）是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50并持续至少1个月。无新病灶出现及无任何病灶增大o疾病稳定（疾病稳定（SDSD）肿瘤体积无变化，或增大不超过25%，或缩小不大于50%，无新病灶出现o疾病进展（疾病进展（PDPD）是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25，或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。o总缓解率：总缓解率：CR和PR之和o临床获益率：临床获益率：CR和PR及SD之和客观反应指标生存（Survival）o称总体生存（称总体生存（Overall Survival,OS），包括），包括n中位生存期（中位生存期（Median Overall Survival,mOS）o从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间n生存率（生存率（Survival rate,ORR）：）：1年年/2年年/3年年/5年年/10年生存率年生存率o在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能准治疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将获得药物上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要的评价依据被确定为主要的评价依据。客观反应指标无病生存（DiseaseFreeSurvival）o指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和/或或远处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间远处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间 o如果疾病有较高的症状复发率或生存期与如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFSDFS有较强的相关性，则有较强的相关性，则DFSDFS可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间隔，则也支持使用长的间隔，则也支持使用DFSDFS作为终点指标。作为终点指标。o通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者n根治性化疗取得根治疗效后根治性化疗取得根治疗效后n辅助化疗辅助化疗n细胞减灭术后的亚临床型细胞减灭术后的亚临床型o指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间o又称为狭义的无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS）o存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益 oo区别区别区别区别 肿瘤缓解时间（ResponseDuration）:从判定为缓解到出现进展的时间客观反应指标疾病进展时间（Timetoprogression，TTP）客观反应指标无进展生存（Progressionfreesurvival,PFS）pthelengthoftimeduringandaftertreatmentthatthecancerdoesnotgrowp包括无进展生存期和生存率p广义的PFS包括DFS和TTP的含义，但适用范围不同o区别：区别：无复发生存率(RFS，Release-freesurvival)治疗效果评估的替代指标o肿瘤指标物o激素水平变化o疼痛缓解情况o生活质量变化实体肿瘤的化疗实体肿瘤的化疗o按照化学结构分类o在代谢过程中的作用位点生物化学法o按药物作用机制分类o按照作用的细胞周期分类细胞动力学法肿瘤化疗药物的分类：化学结构(传统分类)n烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等n抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM等n抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等n植物碱类：VCR、Paclitaxol、CPT-11等n酶类：ASP等n激素类：TAM、Prednisone等n杂类：CDDP、DTIC、OXP等在细胞代谢过程中的作用位点nDNA合成前驱物：嘌呤、嘧啶、叶酸如MTX、5-Fu、HU等n作用于DNA：直接破坏其结构及功能如CTX、MMC、GEM等n阻碍有丝分裂：VCR、Paclitaxel等n抑制蛋白质合成：ASP等n影响激素平衡：TAM等细胞毒性药物的生物化学分类化疗药物从药物作用机制分类一、烷化剂 二、抗代谢物三、拓扑异构酶抑制剂四、抗微管系统药物 五、其他药物 一一、烷化剂烷化剂 1、氮芥类 环磷酰胺 2、氮丙啶类 塞替哌 3、烷基磺酸盐类 白消安 4、亚硝基脲类 卡氮介 5、三嗪类 氮烯咪胺6.金属盐类 顺铂 二二、抗代谢物抗代谢物 1、嘧啶类似物 5FU、希罗达 2、嘌呤类似物 阿糖胞苷 3、抗叶酸药 氨甲喋呤常用的化疗药物（一）常用的化疗药物（二）三、拓扑异构酶抑制剂三、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂I：1、喜树碱2、喜树碱类半合成的衍生物开普托或伊立替康拓扑异构酶抑制剂II：1、蒽环类抗生素：表柔比星，柔红霉素2、鬼臼毒衍生物3、蒽二酮4、蒽吡唑类常用的化疗药物（三）四、四、抗微管系统药物抗微管系统药物 1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、长春新碱、长春地辛、长春花碱4、诺维苯五、五、其他药物其他药物 细胞周期非特异性药物(浓度依赖性药)o烷化剂类o抗生素类o某些杂类CDDP细胞周期特异性药物(时间依赖性药)p抗代谢药物（S期）p植物碱药物（M期）细胞毒性药物的细胞动力学分类种类：p雄激素/抗雄激素前列腺癌(Flutamide)p雌激素/雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成p（三苯氧胺）p皮质激素淋巴瘤、白血病、p孕 激 素宫体癌特点：主要抑制癌细胞p敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性p起效较慢 毒性较小激素p干扰素：毛细胞白细胞、Kaposi肉瘤、低度恶性淋巴瘤p白细胞介素：IL-2LAK细胞，对癌细胞产生杀伤作用;IL-11升高血小板p单克隆抗体：Herceptin(HER-2)p生长因子：GM-CSF、G-CSFp肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射生物工程生成的抗肿瘤药物临床如何应用化疗？o不适合放疗和手术患者的主要治疗方法o手术患者的辅助治疗o手术前的新辅助化疗o与放疗合并应用化疗在肿瘤治疗中的地位o大约10%的播散性肿瘤可通过联合化疗治愈。实体肿瘤中仅包括睾丸肿瘤o卵巢癌、肉瘤和神经性细胞瘤可能通过化疗治愈o辅助化疗可以减少乳腺癌、直肠癌术后的复发o全身化疗用于患者有其他脏器转移的情况常称之为补救性治疗实体瘤对化疗的敏感性 敏感性肿瘤类型通常有反应睾丸癌经常有反应乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、骨肉瘤偶有反应胃癌、胰腺癌、食管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌通常无反应肾癌、中枢神经系统癌症、结直肠癌、直肠癌、肝癌和黑色素瘤注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则o肿瘤对现有的化疗药物的敏感性o化疗药物难以在肿瘤部位达到有效浓度o肿瘤细胞的异质性不同的细胞对化疗药物的敏感性不同o一些肿瘤细胞在治疗过程中逐渐耐药o由于副作用的影响化疗药物不能达到有效剂量影响肿瘤化疗效果的因素单药化疗o一种化疗药物最初进入临床时多单药使用o要有不可接受的毒性、耐药或疾病进展时停止用药o单药治疗常难以达到治愈效果o目前单药化疗仅用于晚期患者的姑息治疗联合化疗 已基本取代单药化疗应用于根治性方案联合化疗依据：o对大多数肿瘤由于药物的不同机制可以起到协同作用，例如A药和B药联合用药作用，可能大于A药和B药单独应用疗效之和。o多药副作用的不同可以避免不良反应的叠加o多药联合应用可以减少耐药的发生机率。化疗方案化化疗疗方方案案的的定定义义：化化疗疗药药物物通通常常以以周周期期性性给给药药，正正常常细细胞胞在在间间歇歇期期可可以以修修复复细细胞胞毒毒药药物物引引起起的的损损伤伤，联联合合化化疗疗通通常常2 21 1-2 28 8天天为为一一疗疗程程，应应 用用4 4-6 6疗疗 程程。联联合合化化疗疗按按规规定定的的方方案案应应用用则则得得到到相相应应 的的 化化 疗疗 方方 案案。化疗药物的用法o胃肠外方式静脉注射（推注、滴注）o鞘内给药o注射至近瘤区卵巢癌腹腔化疗o口服给药化疗药物不良反应o细胞毒药物同时攻击肿瘤细胞和健康细胞o快速分裂的正常细胞对化疗较敏感n内脏上皮细胞n毛发根部的滤泡细胞n骨髓恶心、呕吐胃肠道毒性反应脱发骨髓抑制(粒细胞减少)化疗药物特殊反应粘膜炎恶心/呕吐腹泻膀胱炎不育肌痛神经病变脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能不全骨髓抑制静脉炎化疗药物的毒性反应细胞毒药物的特殊副作用细胞毒药物的特殊副作用贫血腹泻白细胞减少血小板减少肾毒性心脏毒性神经毒性氨甲喋呤紫杉醇链脲霉素顺铂环磷酰胺阿霉素5-FU毒副作用常用评价标准NCI CTC 2标准（0-4级）WHO评价标准1=轻度2=中度3=重度4=威胁生命不良反应的处理o对症处理/减量/停药分级 2级3 级4 级出现时间首次出现暂停治疗直到患者恢复到01级后继续原剂量治疗，同时做好预防工作暂停治疗直到患者恢复到01级后继续用原剂量的75治疗，同时做好预防工作停止治疗（除非研究者认为这个治疗对该患者很有利，可以到患者恢复到01级后继续用原剂量的50治疗）第二次出现暂停治疗直到患者恢复到01级后继续原剂量的75治疗暂停治疗直到患者恢复到01级后继续原剂量的50治疗第三次出现暂停治疗直到患者恢复到01级后继续原剂量的50治疗停 止 治 疗第四次出现停止治疗对细胞毒类药物耐药o主要表现n肿瘤对治疗无效o其他表现n开始治疗有效，但继续治疗肿瘤又开始生长o主要原因n筛选出了已经存在的抗药细胞克隆n治疗中培养出新的抗药细胞对细胞毒药物耐药机理两个最主要的原因o多药耐药n由MDR1编码的p-糖蛋白（PGP）将药物泵出肿瘤细胞n其它药物泵(MRP,BCRP)n引起耐药主要由天然药物所致（蒽环类，长春碱类，紫杉类药物）oDNA修复n增强药物所致DNA损伤的修复n引起对DNA损伤药物的抗拒（烷化剂，铂类药物）化疗中的支持治疗血液学支持o白细胞减少n抗生素用于中性粒细胞减少性发热n刺激因子(G-CSF/GM-CSF)n长效G-CSFo血小板减少n输注血小板n白介素11o贫血n红细胞输注n促红细胞生长素化疗中的支持治疗-非血液学支持o止吐类药物n5-HT3 受体拮抗剂o针对个体的药物毒性n对顺铂所致肾毒性进行水化和利尿n用类固醇和抗组织胺药物处理紫杉类药物的过敏临床研究简介临床研究简介主要内容pI，II，III，IV期临床研究p公司申办性研究p研究者发起的试验（IIT研究）p临床调研（Survey）抗癌新药开发和临床研究新药寻找新药寻找 天然产品筛选天然产品筛选 人工合成产品筛选人工合成产品筛选 实验研究实验研究(药效药效)体外实验体外实验 动物肿瘤模型动物肿瘤模型 临床前药理临床前药理 急毒急毒 慢毒慢毒 局部刺激局部刺激 其它其它药理研究药理研究 临床研究临床研究 I期期 II期期 III期期 IV朝朝抗癌新药临床研究研究分期研究分期 目的目的 病人基本特点病人基本特点 II期期确定最大耐受剂量每个剂量水平 3-6 个病人确定主要毒性肿瘤类型可以不同 IIII期期评估有效性每个治疗组10-50 个病人确定是否值得进行III期 临床研究疾病特征较一致 IIIIII期期新治疗方案与既往标准方案进行比较 每个治疗组100 个或以上病人支持注册申报广泛的病例采集 病理类型基本一致 IVIV期期将研究融入临床实践并接受临床检验 100-1000个病人注册成功后检察药物安全性（能）代表整个病人人群临床研究公司申办性临床研究o公司发起的临床试验，公司对该试验的启动、管理、财务和监查负责o公司在法律上对该研究负责（最主要是保障受试者权益及其相关的保险赔偿问题）o必须经过伦理委员会（EthicsCommittee,EC）批准n符合赫尔辛基宣言ICH标准GCP公司临床研究SOPo在中国未注册的适应证的临床研究必须经SDA批准。临床研究非公司申办性临床研究（NCST）o公司不是申办者（在法律上不对该研究负责，但可协助对该试验的启动、管理、财务和监查负责）。分为n可以和独立的研究者及其机构进行协商由后者担任申办者（Investigatorinitiatedtrial）。n可以接受独立的研究者及其机构的建议，提供帮助（Externalresearchproposal）。o帮助可以是药物活性成分、产品药、安慰剂、资助、技术支持、法律支持和/或其它。o可以是批准的适应证或不是。o可以是临床IIV期研究。临床研究临床调研（PostMarketingSurvey）o参照产品说明书对有关产品的临床使用的相关状况做一调查研究，但某些医师可能应用于产品说明书以外的适应症o公司对产品的使用不进行干预，但应及时告诫已知的危险因素o已注册药物的常规评估（RoutineEvaluationConductedonRegisteredDrug,RECORD），即收集有关药物日常临床实际用法o可以是前瞻性（prospective）或回顾性（Retrospective）肿瘤学临床的规范化Evidence-based Medicine循证医学循证医学循证医学的三个层次p多个III期临床研究证实、国际权威机构（FDA、EMEA）认证p少数个别III期临床研究证实、或某些国家地区性权威机构认证p尚无III期临床研究证实、也无任何国家地区权威机构认证，而只有II期临床研究研究结果LevelsofScientificEvidenceLevel 5(lowest)Case SeriesLevel 4Historical controlsLevel 3Comparative cohort study(contemporary)Level 2Randomized controlled trials,smallLevel 1(highest)RCT,large enough or meta-analysisSackett,1989此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
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