第六讲--芳酸类药物ppt课件

第六章第六章芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析第六章芳酸及其酯类药物的分析1 芳酸及其酯类药物1.共同点：苯环、羧基2.不同点：取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）3.包括：芳酸、芳酸盐、芳酸酯芳酸及其酯类药物1.共同点：苯环、羧基2主要内容主要内容n分类与性质n鉴别n特殊杂质检查n含量测定主要内容分类与性质3芳酸类药物芳酸类药物苯甲酸类苯甲酸类水杨酸类水杨酸类其他芳酸类其他芳酸类羧基与苯环直接相连羧基与苯环直接相连一、分类一、分类芳酸类药物苯甲酸类水杨酸类其他芳酸类羧基与苯环直接相连一、分41.苯甲酸类苯甲酸类丙磺舒丙磺舒甲芬那酸甲芬那酸苯甲酸(钠)(Na)(2)苯环：UV和IR特性(1)羧基：酸性1.苯甲酸类丙磺舒甲芬那酸苯甲酸(钠)(Na)(2)苯52.水杨酸类水杨酸类 COOHOCOCH3阿司匹林双水杨酯贝诺酯二氟尼柳OCO HOH水杨酸(钠)(Na)2.水杨酸类COOHOCOCH3阿司匹林双水杨酯贝诺酯61、酚羟基：与、酚羟基：与FeCl3反应反应2、羧基：酸性、成盐、成酯、羧基：酸性、成盐、成酯3、酯基：水解、异羟肟酸铁反应、酯基：水解、异羟肟酸铁反应4、UV和和IR特性特性水杨酸类水杨酸类 1、酚羟基：与FeCl3反应2、羧基：酸性、成盐、成酯3、酯73.其他芳酸类其他芳酸类氯贝丁酯氯贝丁酯布洛芬布洛芬3.其他芳酸类氯贝丁酯布洛芬8二、理化性质二、理化性质 （1）少数为液体，多数为固体，具有一定熔点 （2）芳酸在水中微溶或不溶，易溶有机溶剂溶有机溶剂（3）碱金属盐易溶于水二、理化性质（1）少数为液体，多数为固体，具有一定熔点9(4)酸性:pKa36，中等强度的酸或弱酸(5)酯：水解生成相应的酸和醇(6)苯环：UV和IR特性盐酸、硫酸芳酸碳酸、酚酸+碱 盐酸+醇 酯(4)酸性:pKa36，中等强度的酸或弱酸(5)10第二节 鉴别试验n与铁盐的反应n重氮化-偶合反应n水解反应n分解产物反应n紫外吸收光谱n红外吸收光谱n薄层色谱法n高效液相色谱法化学法光谱法色谱法第二节鉴别试验与铁盐的反应化学法光谱法色谱法111、与铁盐反应、与铁盐反应 1）与FeCl3反应：（酚羟基的鉴别）中性或弱酸性（pH46），生成紫堇色配合物1、与铁盐反应1）与FeCl3反应：（酚羟基的鉴别）中性或12COOHOCOCH3阿司匹林对氨基水杨酸钠加热煮沸与加热煮沸与FeCl3生成紫堇色生成紫堇色加酸微酸化与加酸微酸化与FeCl3生成紫红色生成紫红色双水杨酯与与FeCl3生成紫色生成紫色COOHOCOCH3阿司匹林对氨基水杨酸钠加热煮沸与FeCl13pH5.06.0溶液，与FeCl3生成米黄色沉淀3）丙磺舒）丙磺舒2）苯甲酸（盐）苯甲酸（盐）pH5.06.0溶液，与FeCl3生成米黄色沉淀3）丙磺舒144）异羟肟酸铁反应）异羟肟酸铁反应RC =O OR/+H2NOHHCl+FeCl3异羟肟酸铁（紫色）4）异羟肟酸铁反应RC=OOR/+H2NOH15异羟肟酸铁（紫色）氯贝丁酯氯贝丁酯异羟肟酸铁氯贝丁酯162、芳伯氨基的反应：重氮化、芳伯氨基的反应：重氮化偶合反应偶合反应 重氮盐2、芳伯氨基的反应：重氮化偶合反应重氮盐17-萘酚橙红色橙红色对氨基水杨酸钠-萘酚橙红色对氨基水杨酸钠18贝诺酯有该反应吗？如何进行？第六讲-芳酸类药物ppt课件19阿司匹林醋酸臭气醋酸臭气3、酯结构的反应：水解反应+CH3COONa阿司匹林醋酸臭气3、酯结构的反应：水解反应+CH3COON204、分解产物的反应、分解产物的反应管壁凝结成白色升华物丙磺舒NaOHNa2SO3显硫酸盐反应显硫酸盐反应(含硫含硫)4、分解产物的反应管壁凝结成白色升华物丙磺舒NaOH215、紫外分光光度法、紫外分光光度法原理：此类药物分子中含有苯环而显示特征吸收 光谱，可作为鉴别依据。5、紫外分光光度法原理：此类药物分子中含有苯环而显示特征吸收22n紫外分光光谱法紫外分光光谱法药物药物溶剂溶剂 max/minE值值A值值A1/A2丙磺舒丙磺舒盐酸盐酸-乙醇乙醇(20 g/ml)225，2490.67甲芬那酸甲芬那酸盐酸盐酸-乙醇乙醇279，3500.69-0.74,0.59-0.601.15-1.30贝诺酯贝诺酯无水乙醇无水乙醇240730-760氯贝丁酯氯贝丁酯甲醇甲醇(10 g/ml)(0.1mg/ml)226;280，288460;44，31布洛芬布洛芬0.4%NaOH265，273;245，271紫外分光光谱法药物溶剂max/minE值A值A1/A2236、红外吸收光谱法、红外吸收光谱法6、红外吸收光谱法24峰位（峰位（cm-1）峰强度峰强度归属基团或化学键归属基团或化学键37503000强强O-H、N-H(羟基羟基,胺基胺基)33003000弱中等弱中等CH、=CH、Ar-H30002700弱强弱强24002100弱中等弱中等CN19001650强强C=O(醛醛,酮酮,羧羧酸酸及及衍衍生生物物)16701500中等强中等强C=C、C=N、N-H13001000强强C-O（醇醇,酚酚,醚醚,酯酯,羧酸）羧酸）典型化学键的红外特征吸收峰典型化学键的红外特征吸收峰 C-H（烷基）、（烷基）、-CHO峰位（cm-1）峰强度归属基团或化学键37503000强O257、薄层色谱法薄层色谱法 8、高效液相色谱法高效液相色谱法7、薄层色谱法8、高效液相色谱法261.鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾1.鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是272、三氯化铁与水杨酸类药物显色反应最适宜酸度是A强酸性B弱酸性C中性D弱碱性E强碱性2、三氯化铁与水杨酸类药物显色反应最适宜283.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠E.醋酸苯酯3.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的294、能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有A苯甲酸钠B水杨酸C氢化可的松D丙酸睾酮4、能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物305、中性或碱性条件下，可与FeCl3试液反应，生成赭色沉淀的药物是A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠5、中性或碱性条件下，可与FeCl3试液反应，316、阿司匹林是哪一种芳酸的酯？A.苯甲酸B.水杨酸C.对氨基水杨酸D.对氨基苯甲酸6、阿司匹林是哪一种芳酸的酯？327、水杨酸在中性或弱酸介质中和FeCl3发生呈色反应的原理是？A.Fe3+水解B.Fe3+氧化所含酚羟基成醌C.所含酚羟基将Fe3+还原成Fe2+酸D.所含酚羟基与Fe3+生成有色配位化合物7、水杨酸在中性或弱酸介质中和FeCl3发生呈色反应的原理是338、阿司匹林化学结构中可被用于质量控制的部分是？A.苯环B.羧基C.酯键D.酚羟基8、阿司匹林化学结构中可被用于质量控制的部分是？34阿司匹林红外吸收光谱中主要特征的波数是A.33002300cm-1B.1760,1695cm-1C.1610,1580cm-1D.1310,1190cm-1E.750cm-110.羰基基VC=O9.羟基VOH11.苯环VC=CABC阿司匹林红外吸收光谱中主要特征的波数是10.羰基基VC=O35(一)阿司匹林中特殊杂质的检查第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查1、合成工艺(一)阿司匹林中特殊杂质的检查第三节特殊杂质检查1、合成36OCOCH3醋酸苯酯COOH+COO水杨酸苯酯COOHOCOCH3COOOCOCH3+2、杂质及其检查方法酚乙酰水杨酸苯酯OCOCH3醋酸苯酯COOH+COO水杨酸苯酯COO37（1）溶液澄清度：阿司匹林Ch.P(2010)【检查】取本品0.50g，加温热至约45的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。检查酚、苯酯类杂质。检查原理酚、苯酯类杂质不溶于Na2CO3而阿司匹林溶于Na2CO3（1）溶液澄清度：阿司匹林Ch.P(2010)检查38（2）水杨酸：生产过程中乙酰化不完全贮藏过程中水解产生检查原理水杨酸有游离酚羟基可与Fe3+反应，产生紫堇色，而阿司匹林无游离酚羟基，无此反应。来源供试品供试品(阿司匹林阿司匹林)溶液溶液 水杨酸对照液水杨酸对照液水杨酸检查水杨酸检查合格，不超标合格，不超标（2）水杨酸：生产过程中乙酰化不完全贮藏过程中水解产生39供试液制备：取本品0.1g，精密称定，置10ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀释至刻度，作供试品溶液。Ch.P(2010)利用HPLC法检查阿司匹林中水杨酸对照液制备：取水杨酸对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀释至刻度，摇匀，精密吸取5ml，置50ml量瓶，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。供试液制备：取本品0.1g，精密称定，置10ml量瓶，40色谱条件：照高效液相色谱法(附录VD)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)为流动相，检测波长为303nm。测定：精密量取供试品溶液、对照品溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.1%。色谱条件：照高效液相色谱法(附录VD)试验，用十八烷基41（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查合成合成降解降解氧化成联苯醌氧化成联苯醌红棕色红棕色间氨基酚间氨基酚1、（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查合成降解氧化成联苯醌红棕42方法1双相滴定法Ch.P(2005)原理利用杂质易溶于乙醚，用乙醚提取，使两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂。2、间氨基酚的检查乙醚相乙醚相水相水相方法1双相滴定法Ch.P(2005)2、间氨基酚的检查43双相滴定法双相滴定法ChP（2005年版）年版）取本品，研细，称取3.0g，置50ml烧杯中加入用熔融氯化钙脱水的乙醚25ml，用玻璃棒搅拌1分钟，注意将乙醚溶液滤入分液漏斗中，不溶物再用脱水的乙醚提取2次，每次25ml，乙醚溶液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴，振摇后，用盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正，消耗盐酸滴定液（0.02mol/L）不得超过0.3ml。双相滴定法ChP（2005年版）取本品，研44供试液制备：取本品精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含0.7mg的溶液。HPLC法检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚对照液制备：取间氨基酚对照品精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml约含1.2g的溶液作为对照品溶液。方法2-Ch.P(2010)供试液制备：取本品精密称定，加流动相溶解并45色谱条件：照含量测定项下的色谱条件，以280nm为检测波长，测定测定：精密量取供试品、对照品溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与间氨基酚保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.25%。色谱条件：照含量测定项下的色谱条件，测定：精密量46n方法3离子对HPLC法USP(29)色谱条件：色谱条件：分析柱分析柱C18；流动相流动相磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液-甲醇甲醇-氢氧化四丁基铵氢氧化四丁基铵检测波长检测波长254nm内标溶液内标溶液磺胺溶液（磺胺溶液（5 g/ml）杂质对照液杂质对照液间氨基酚溶液（间氨基酚溶液（12 g/ml）供试品溶液供试品溶液对氨基水杨酸钠样品液对氨基水杨酸钠样品液（6.9mg/ml）方法3离子对HPLC法USP(29)色谱条47n系统适用性试验：系统适用性试验：杂质对照液杂质对照液10ml+内标溶液内标溶液10ml100ml（1）供试品溶液供试品溶液10ml+内标溶液内标溶液10ml100ml（2）R取溶液取溶液(1)重复进样重复进样6次，次，间氨基酚与内标磺胺峰间氨基酚与内标磺胺峰的分离度应大于的分离度应大于2.5；RSD小于小于7%（按（按A杂杂/A内内比值计算）；比值计算）；测定方法：取溶液(1)和(2)分别进样，记录色谱图间氨基酚的含量%=10（C对/C样）（R样/R对）限量0.25%系统适用性试验：测定方法：48第六讲-芳酸类药物ppt课件49为何采用ion-pairHPLC法？对氨基水杨酸钠具碱性，在水溶液中易离解；离子型化合物或能解离的化合物用常规HPLC分离时，常会出现色谱峰拖尾和保留值不稳定等问题，用离子对色谱则能解决以上问题。离子对色谱适用于pKa在2-8的弱酸和弱碱性化合物的分离。为何采用ion-pairHPL50离子对高效液相色谱把离子对试剂加入到流动相中，被分析的组分离子在流动相中与离子对试剂的反离子生成不荷电的中性离子对，从而增加溶质与非极性固定相的作用，使分配系数增加，改善分离效果，用于分离可离子化或离子型化合物。离子对高效液相色谱51对于碱性化合物（B，如-NH2），用烷基磺酸盐（R-SO3Na）作离子对试剂。对于碱性化合物（B，如-NH2），用烷基磺酸盐（R-SO52对于酸类样品（RCOOH），用四丁基铵盐（TBA+X）作离子对试剂。第六讲-芳酸类药物ppt课件53n氯贝丁酯中特殊杂质的检查氯贝丁酯中特殊杂质的检查合成工艺合成工艺对氯酚对氯酚对氯苯氧异丁酸对氯苯氧异丁酸氯贝丁酯中特殊杂质的检查合成工艺对氯酚对氯苯氧异丁酸54n对氯酚对氯酚GC法法 Ch.P(2010)色谱条件：分析柱5%SE-30（甲基硅橡胶），2m玻璃柱；载气氮气；柱温160C；检测器FID杂质对照液0.0025%对氯酚的三氯甲烷溶液供试品溶液：样品10g+NaOH氯仿洗涤（弃取），水层+HCl用氯仿提取加氯仿至10ml进样取对照液和样品液分别进样测定，规定样品中对氯酚峰不得大于对照品峰（0.0025%）对氯酚GC法Ch.P(2010)色谱条件：55 第四节第四节 含量测定含量测定酸碱滴定法（阿司匹林为例）双相滴定法（苯甲酸钠为例）紫外分光光度法(丙磺舒、阿司匹林胶囊为例)高效液相色谱法(阿司匹林栓剂为例)第四节含量测定酸碱滴定法（阿司匹林为例）561.直接滴定法（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法讨论：(1)滴定剂：NaOH，摩尔比1：1(2)指示剂：酚酞(3)中性乙醇：防止酯键水解扣除乙醇中酸的影响。溶解阿司匹林中性是对所用的指示剂而言1.直接滴定法（一）酸碱滴定法讨论：(1)滴定剂：NaO57怎样配制中性乙醇溶液？取乙醇加入2滴酚酞指示液，用氢氧化钠溶液滴至溶液刚好呈粉红色，即得。取乙醇加入2滴酚酞指示液，用氢氧化钠溶液滴至溶液刚58方法方法：取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。阿司匹林Ch.P（2010）应用范围：水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等方法：取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇(对阿司匹林59水解：2NaOH H2SO4=Na2SO4 2H2O（定量过量）剩余滴定：2.水解后剩余滴定法：同时做空白试验水解：2NaOHH2SO4=Na2SO460取本品约1.5g，精密称定，加入NaOH滴定液(0.5mo1/L)50.0m1，混合缓缓煮沸10min,放冷,加酚酞指示液，用H2SO4滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH滴定液(0.5mol/l)相当于45.04mg的C9H8O4。USP（32）取本品约1.5g，精密称定，加入NaOH61(1)空白试验？V0：空白试验消耗硫酸体积，V:主试验消耗硫酸体积F：硫酸滴定液浓度校正因数，T：TNaOH/阿司匹林W：取样量讨论讨论：NaOH+CO2Na2CO3，酸回滴时消耗的体积减小(3)优点：消除了酯键水解的干扰优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰缺点：酸性杂质干扰(1)空白试验？V0：空白试验消耗硫酸体积，V:主试验623.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片步步 中和中和2NaOHH2SO4Na2SO42H2O步水解后剩余滴定3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片步中和263中和取本品10片，精密称定，研细，精密称取片粉适量，加入中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色。此时中和了存在的游离酸，阿司匹林也同时成为钠盐。水解与测定在中和后的供试品溶液中，加入定量过量的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min并时时振摇(使酯结构水解)，迅速放冷至室温，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的碱，并将滴定的结果用空白试验校正。中和取本品10片，精密称定，研细，精密称取片粉适量，加入中64制剂含量测定结果的计算制剂含量测定结果的计算65二、亚硝酸钠滴定法1、用于具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物含量测定2、原理 +NaCl+2H2O二、亚硝酸钠滴定法1、用于具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物含66三.双相滴定法1、定义：在水和与水不相混溶的有机溶剂两相中进行的滴定方法。2、原理：芳酸碱金属盐+HCl芳酸3、适于芳酸碱金属盐含量测定易溶于水，水相易溶于有机溶剂,有机相三.双相滴定法1、定义：2、原理：芳酸碱金属盐67滴定前：甲基橙，呈黄色（红pH3.14.4黄）滴定中：滴定终点：过量HCl使指示剂变橙红色水相乙醚相+HClONaONa强力振摇滴定前：滴定中：滴定终点：过量HCl水相乙醚相+68水杨酸钠可否用双相滴定法测定含量？水杨酸钠可否用691、直接紫外分光光度法四、紫外分光光度法1）对照品法n贝诺酯原料药含量测定n取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解使成1ml中约含7.5g的溶液，于240nm处测定吸收度，另取贝诺酯对照品，精密称定，同法测定，计算，即得。1、直接紫外分光光度法四、紫外分光光度法1）对照品法贝诺702）吸收系数法n丙磺舒片剂含量测定n取10片，称重，研细，精密称取适量(W)，加乙醇稀释至200ml，滤过，取续滤液5ml，稀释100ml，于249nm处测定吸收度，按=338计算含量。2）吸收系数法丙磺舒片剂含量测定71氯贝丁酯2.离子交换离子交换-紫外分光光度法紫外分光光度法H杂质（2）测定氯贝丁酯的含量先用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，再对照法定量测定主成分（1）离子交换色谱氯贝丁酯2.离子交换-紫外分光光度法H杂质（2）测定氯贝丁酯723.柱分配色谱紫外分光光度法（1）柱分配色谱(2)阿司匹林胶囊中阿司匹林和水杨酸的含量测定3.柱分配色谱紫外分光光度法（1）柱分配色谱(2)73洗脱时，若有三氯化铁被洗下，则使洗脱洗脱时，若有三氯化铁被洗下，则使洗脱液带黄色，影响测定结果，故在色谱柱下液带黄色，影响测定结果，故在色谱柱下层加入拌有磷酸的硅藻土，与层加入拌有磷酸的硅藻土，与FeFe3+3+生成不溶生成不溶于洗脱液的磷酸铁而避免干扰。于洗脱液的磷酸铁而避免干扰。洗脱时，若有三氯化铁被洗下，则使洗脱液带黄色，影响测定结果，742.阿司匹林的含量测定原理：在硅藻土碳酸氢钠色谱柱中，阿司匹林及水杨酸成钠盐保留于柱上，先用氯仿洗脱除去中性或碱性杂质，再用醋酸酸化，使阿司匹林游离，被氯仿洗脱后测得其含量。柱分配色谱紫外分光光度法不需特殊仪器，结果重现性较好，但操作较繁琐。2.阿司匹林的含量测定柱分配色谱紫外分光光度法不需特殊仪75五五 高效液相色谱法高效液相色谱法1)色谱条件与系统适用性试验2）溶液的配制内标溶液:咖啡因对照品溶液：阿司匹林对照品供试品溶液：阿司匹林栓剂1、内标法五高效液相色谱法1)色谱条件与系统适用性试验2）溶763 3）测定和计算）测定和计算3）测定和计算77峰面积峰面积 浓度浓度f=AS/CSAR/CRf=AS/CSAx/Cx AxCx=f AS/CS对照液（R）：ARCR内标物（S）：ASCS供试液（X）：AXCX内标物（S）：ASCS峰面积浓度f=AS/CSAR/C78 1)色谱条件与系统适用性试验 2）溶液的配制对照品溶液：阿司匹林对照品供试品溶液：阿司匹林栓剂2、外标法1)色谱条件与系统适用性试验2）溶液的配制279对照液（R）：ARCR供试液（X）：AXCXCXCRAX ARCXAX CRAR3）测定和计算对照液（R）：ARCR供试液（X）：A80重点回顾重点回顾n1.了解本类药物的结构和性质。n2.掌握芳酸类药物的鉴别试验，n3.掌握阿司匹林和对氨基水杨酸钠的特殊杂质检查方法，n4.掌握本类药物的酸碱滴定法，双相滴定法，熟悉其它含量测定方法，重点回顾1.了解本类药物的结构和性质。811.1.用直接滴定法测定阿司匹林含量用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.A.反应摩尔比为反应摩尔比为1 1：1 1 B.B.在中性乙醇溶液中滴定在中性乙醇溶液中滴定 C.C.用盐酸滴定液滴定用盐酸滴定液滴定 D.D.以中性红为指示剂以中性红为指示剂 E.E.滴定时应在不断振摇下稍快滴定时应在不断振摇下稍快 进行进行 1.用直接滴定法测定阿司匹林含量822、中性乙醇是指ApH=7的乙醇B100%的乙醇C对酚酞指示液显中性的乙醇D对甲基橙指示液显中性的乙醇E对酚红指示液显中性的乙醇2、中性乙醇是指83n3、乙酰水杨酸的含量测定可采用nA直接滴定法nB两步滴定法nC水解后剩余滴定法nD氧化中和法nE光度滴定法3、乙酰水杨酸的含量测定可采用844.4.双相滴定法可适用的药物为双相滴定法可适用的药物为 A.A.阿司匹林阿司匹林B.B.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚C.C.水杨酸水杨酸D.D.苯甲酸苯甲酸E.E.苯甲酸钠苯甲酸钠4.双相滴定法可适用的药物为855.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片或或阿阿司司匹匹林林肠肠溶溶片片时，第一步滴定反应的作用是时，第一步滴定反应的作用是 A.测定阿司匹林含量测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全使阿司匹林反应完全D.便于观测终点便于观测终点 E.有利于第二步滴定有利于第二步滴定5.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反86一一.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品3.0g，置，置50ml烧烧杯中，加入无水乙醚杯中，加入无水乙醚25ml，用玻璃棒搅拌，用玻璃棒搅拌1min，注意将乙醚液滤，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物入分液漏斗中，不溶物(A)再用无水乙醚提取两次，每次再用无水乙醚提取两次，每次25ml，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液与甲基橙指示液1滴。振滴。振摇后，用盐酸滴定液摇后，用盐酸滴定液(0.02mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验滴定，并将滴定结果用空白试验校正，消耗盐酸滴定液校正，消耗盐酸滴定液(0.02mol/L)不得过不得过0.3ml。问：。问：(1)此限量检查为何种滴定方法？此限量检查为何种滴定方法？(2)不溶物不溶物A为何物？为何物？(3)无水乙醚提取什么？无水乙醚提取什么？(4)盐酸滴定液滴定什么？盐酸滴定液滴定什么？(5)何为杂质限量？间氨基酚何为杂质限量？间氨基酚(分子量为分子量为109)限量是多少？限量是多少？计算题一.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品3.0g，置5087本节结束！本节结束！请复习下一章节！请复习下一章节！本节结束！88第六讲-芳酸类药物ppt课件89第六讲-芳酸类药物ppt课件90第六讲-芳酸类药物ppt课件91 取本品取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，精密称定，置分液漏斗中，加水加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基红指示液及甲基红指示液2滴，用滴，用HCl滴定液（滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙加乙醚醚20m1，继续用，继续用HCl滴定液滴定液(0.5mo1/L)滴定，滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每。每1ml的的HCl滴定液（滴定液（0.5mol/L）相当于）相当于72.06mg的的C7H5NaO2。取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，922.主要测定条件主要测定条件（1）加入适量）加入适量KBr加速反应加速反应NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 在盐酸存在下，重氮化反应的机在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：理为：2.主要测定条件NaNO2+HClHNO2+NaCl93第六讲-芳酸类药物ppt课件94（1）K1（2）K2 K1 300 K2 加加入入KBr，可可增增大大被被测测溶溶液液中中NO+的的浓度，所以能加快重氮化反应速度浓度，所以能加快重氮化反应速度KBrKBr为催化剂为催化剂（1）K1（2）K2K1300K295（2）酸的种类及其浓度）酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3（2）酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：96盐酸盐酸 1:2.56；加入过量盐酸：加入过量盐酸：重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定；防防止止生生成成偶偶氮氮氨氨基基化化合合物物，而而影影响响测定结果测定结果盐酸1:2.56；97第六讲-芳酸类药物ppt课件98（3）室温条件下滴定）室温条件下滴定 1030（4）滴定速度：先快后慢）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/3处，滴处，滴定液一次大部分放下，近终点时方定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定改为慢速滴定（3）室温条件下滴定1030993.指示终点的方法指示终点的方法（1）永停滴定法）永停滴定法 ChP（2005）3.指示终点的方法100铂铂铂铂铂铂101永停滴定法（附录永停滴定法（附录A）用作重氮化法的终点指示时，调节用作重氮化法的终点指示时，调节R R1 1使加于使加于电极上的电压约为电极上的电压约为50mV50mV。取供试品适量，精密。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml40ml与盐酸溶液（与盐酸溶液（1212）15ml15ml，而后置电磁搅拌器，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g2g，插入铂，插入铂铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/32/3处，处，用亚硝酸钠滴定液（用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L0.1mol/L或或0.05mol/L0.05mol/L）迅）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。偏转，并不再回复，即为滴定终点。永停滴定法（附录A）102对氨基水杨酸钠的含量测定对氨基水杨酸钠的含量测定n取本品约取本品约0.4g,0.4g,精密称定，加水精密称定，加水180ml180ml与盐酸溶液（与盐酸溶液（1 21 2）15ml15ml，照永停滴，照永停滴定法（附录定法（附录AA），用亚硝酸钠滴定液），用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L)0.1mol/L)滴定。每滴定。每1ml1ml亚硝酸钠滴亚硝酸钠滴定液（定液（0.1mol/L)0.1mol/L)相当于相当于17.51mgC17.51mgC7 7H H6 6NNNNa aO O3 3对氨基水杨酸钠的含量测定取本品约0.4g,精密称定，加水18103（2）外指示剂法）外指示剂法KIKI淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸n2NaNO2NaNO2 2+2KI+4HCl+2KI+4HCl 2NO+I 2NO+I2 2+2KCl+2NaCl+2H+2KCl+2NaCl+2H2 2O O（2）外指示剂法104（3 3）.阿司匹林的含量测定阿司匹林的含量测定nUSPUSP（2525）阿司匹林胶囊）阿司匹林胶囊 可同时定量测可同时定量测定阿司匹林和水杨酸定阿司匹林和水杨酸n填充剂：硅藻土和新制的碳酸氢钠的混合填充剂：硅藻土和新制的碳酸氢钠的混合物物n过程：过程：SASA和和ASAASA成钠盐保留，洗脱中性或成钠盐保留，洗脱中性或碱性物质，醋酸提取，碱性物质，醋酸提取，UvUv测含量测含量（3）.阿司匹林的含量测定105阿司匹林栓剂阿司匹林栓剂 Ch.P Ch.P（20052005）内标法定量内标法定量四、四、HPLC阿司匹林栓剂Ch.P（2005）四、HPLC1061.内标对比法内标对比法n采用内标法定量时，首先将一定量的待测物标采用内标法定量时，首先将一定量的待测物标准品溶液与内标物标准品溶液混合，进行色谱准品溶液与内标物标准品溶液混合，进行色谱分离，测得峰面积分别为分离，测得峰面积分别为AiAi和和AsAs，求出相对校，求出相对校正因子正因子f f。n 样品分析时，将一定量的内标物加入待测样品分析时，将一定量的内标物加入待测样品中，进行色谱分析，测得峰面积，计算样样品中，进行色谱分析，测得峰面积，计算样品中待测物的量。品中待测物的量。1.内标对比法采用内标法定量时，首先将一定量的待测物标准品溶1072.2.内标曲线法内标曲线法nAi/As=a+BCi2.内标曲线法Ai/As=a+BCi108n主药量大，附加成份不干扰主药量大，附加成份不干扰n 容量法或重量法测定容量法或重量法测定n主药可溶于有机溶剂主药可溶于有机溶剂n 有机溶剂提取后测定有机溶剂提取后测定n主药量少主药量少n 光谱法或色谱法光谱法或色谱法主药量大，附加成份不干扰1095对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯酚5对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是1104中国药典检查对氨基水杨酸钠中的间氨基酚，采用的滴定液是（）A氢氧化钠滴定液B盐酸滴定液C高氯酸滴定液D亚硝酸钠滴定液4中国药典检查对氨基水杨酸钠中的间氨基酚，1112.阿司匹林片规格为0.3g，含阿司匹林(M=180.2)应为标示量的95%105%，现用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定本品一片，应消耗滴定液体积为A.15.0018.31mLB.16.65mLC.17.48mLD.不低于15.82mLE.15.8217.48mL2.阿司匹林片规格为0.3g，含阿司匹林(M=180.2)112第五节第五节 体内药物分析体内药物分析n一、血清中一、血清中ASAASA和和SASA的的HLPCHLPC含量测定含量测定n二、尿中丙磺舒的固相萃取净化二、尿中丙磺舒的固相萃取净化-HLPCHLPC分析分析第五节体内药物分析一、血清中ASA和SA的HLPC含量测113重点回顾重点回顾n1.1.了解本类药物的结构和性质。了解本类药物的结构和性质。n2.2.掌握芳酸类药物的鉴别试验，掌握芳酸类药物的鉴别试验，n3.3.掌握阿司匹林和对氨基水杨酸钠的特殊掌握阿司匹林和对氨基水杨酸钠的特殊杂质检查方法，杂质检查方法，n4.4.掌握本类药物的酸碱滴定法，双相滴定掌握本类药物的酸碱滴定法，双相滴定法，熟悉其它含量测定方法，法，熟悉其它含量测定方法，重点回顾1.了解本类药物的结构和性质。1142.2.测测定定阿阿司司匹匹林林片片和和栓栓中中药药物物的的含含量量可采用的方法是（可采用的方法是（BCBC）A.A.重量法重量法B.B.酸碱滴定法酸碱滴定法C.C.高效液相色谱法高效液相色谱法 D.D.络合滴定法络合滴定法E.E.高锰酸钾法高锰酸钾法2.测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）115复习总结复习总结复习总结116典型术语典型术语（一）巴比妥类药物的分析（一）巴比妥类药物的分析n1.1.银量法银量法n2.2.溴量法溴量法n3.3.非水溶液滴定法非水溶液滴定法n4.4.差示分光光度法差示分光光度法典型术语（一）巴比妥类药物的分析117（二）芳酸及其酯类药物的分析（二）芳酸及其酯类药物的分析n1.1.双波长吸收度比法双波长吸收度比法n2.2.反相离子对色谱反相离子对色谱n3.3.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法（Back titration Back titration）n4.4.两步滴定法（两步滴定法（Two-steps titration）n5.5.双相滴定法（双相滴定法（Diphasic Titration）n7.7.亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法n8.8.离子交换离子交换-紫外分光光度法柱紫外分光光度法柱n9.9.柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法柱紫外分光光度法柱n10.10.内标法内标法（二）芳酸及其酯类药物的分析1.双波长吸收度比法1181.1.鉴鉴别别水水杨杨酸酸及及其其盐盐类类，最最常常用用的的试试液是（液是（C C）A.A.碘化钾碘化钾 B.B.碘化汞钾碘化汞钾C.C.三氯化铁三氯化铁 D.D.硫酸亚铁硫酸亚铁E.E.亚铁氰化钾亚铁氰化钾 1.鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C）1192.2.测测定定阿阿司司匹匹林林片片和和栓栓中中药药物物的的含含量量可采用的方法是（可采用的方法是（BCBC）A.A.重量法重量法B.B.酸碱滴定法酸碱滴定法C.C.高效液相色谱法高效液相色谱法 D.D.络合滴定法络合滴定法E.E.高锰酸钾法高锰酸钾法2.测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）1203.3.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片的的含含量量时时，每每1ml1ml氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液（0.1mol/L0.1mol/L）相相当当于于阿阿司司匹匹林林（分分子子量量=180.16=180.16）的的量是（量是（A A）A.18.02mgA.18.02mg B.180.2mg B.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg E.450.0mg 3.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液121反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c滴定液浓度，mol/LM被测物的摩尔质量，g/moln1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分1224.4.苯苯 甲甲 酸酸 钠钠 的的 含含 量量 测测 定定，Ch.PCh.P（20052005）采采用用双双相相滴滴定定法法，其其所用的溶剂体系为（所用的溶剂体系为（D D）A.A.水水乙醇乙醇 B.B.水水冰醋酸冰醋酸C.C.水水氯仿氯仿 D.D.水水乙醚乙醚E.E.水水丙酮丙酮4.苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2005）采用双相滴定法，1235.5.双相滴定法可适用的药物为（双相滴定法可适用的药物为（E E）A.A.阿司匹林阿司匹林B.B.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚C.C.水杨酸水杨酸D.D.苯甲酸苯甲酸E.E.苯甲酸钠苯甲酸钠5.双相滴定法可适用的药物为（E）1246.6.含量测定方法含量测定方法(Ch.P 2005(Ch.P 2005）为）为:A.A.直接中和滴定法直接中和滴定法 B.B.两步滴定法两步滴定法C.C.两者均可两者均可 D.D.两者均不可两者均不可阿司匹林片（阿司匹林片（B B）阿司匹林原料药（阿司匹林原料药（A A）阿司匹林栓剂（阿司匹林栓剂（D D）阿司匹林肠溶片（阿司匹林肠溶片（B B）6.含量测定方法(Ch.P2005）为:125A A两步酸碱滴定法两步酸碱滴定法 B B双相滴定法双相滴定法C C两者皆是两者皆是 D D两者皆不是两者皆不是1.1.苯甲酸钠的测定（苯甲酸钠的测定（D D）2.2.苯甲酸的测定（苯甲酸的测定（A A）A两步酸碱滴定法B双相滴定法1267.7.阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后，再再加加稀稀硫硫酸酸酸酸化化，此此时时产产生生的的白白色色沉沉淀淀应是（应是（C C）A.A.苯酚苯酚 B.B.乙酰水杨酸乙酰水杨酸C.C.水杨酸水杨酸 D.D.醋酸钠醋酸钠 E.E.醋酸苯酯醋酸苯酯 7.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的1278.8.水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色色产物的反应，要求溶液的产物的反应，要求溶液的pHpH值是（值是（D D）A.pH10.0 B.pH2.0A.pH10.0 B.pH2.0C.pH7C.pH78 8 D.pH4D.pH46 6 E.pH2.00.1 E.pH2.00.1 8.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH1289.9.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片或或阿阿司司匹匹林林肠肠溶溶片片时时，第第一一步步滴滴定定反反应应的的作作用是（用是（B B）A.A.测定阿司匹林含量测定阿司匹林含量B.B.消除共存酸性物质的干扰消除共存酸性物质的干扰C.C.使阿司匹林反应完全使阿司匹林反应完全D.D.便于观测终点便于观测终点 E.E.有利于第二步滴定有利于第二步滴定 9.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反12910.10.能能用用与与FeC1FeC13 3试试液液反反应应产产生生现现象象鉴鉴别的药物有（别的药物有（ABAB）A A苯甲酸钠苯甲酸钠 B B水杨酸水杨酸 C C氢化可的松氢化可的松 D D丙酸睾酮丙酸睾酮10.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有（AB）13011.11.采采用用双双相相滴滴定定法法测测定定苯苯甲甲酸酸钠钠含含量量时，加入乙醚的目的是（时，加入乙醚的目的是（A A）A.A.防止反应产物的干扰防止反应产物的干扰B.B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化乙醚层在水上面，防止样品被氧化C.C.消除酸碱性杂质的干扰消除酸碱性杂质的干扰D.D.防止样品水解防止样品水解E.E.以上都不对以上都不对 11.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（A13112.12.采采用用两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林制制剂剂含含量量时时，被被测测组组分分与与标标准准溶溶液液的的反反应应摩尔比为（摩尔比为（C C）A.2:1 B.1:2 A.2:1 B.1:2 C.1:1 C.1:1 D.3:1 D.3:1 E.E.以上都不对以上都不对 12.采用两步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶13213.13.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（试液是（C C）A.A.碘化钾碘化钾B.B.碘化汞钾碘化汞钾C.C.三氯化铁三氯化铁 D.D.硫酸亚铁硫酸亚铁 E.E.亚铁氰化钾亚铁氰化钾 13.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（C）13314.14.在中性条件下，可与三氯化铁试液在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是（反应，生成赭色沉淀的药物是（D D）A.A.水杨酸钠水杨酸钠B.B.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠C.C.乙酰水杨酸乙酰水杨酸D.D.苯甲酸钠苯甲酸钠14.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物13415.15.用直接滴定法测定阿司匹林含量用直接滴定法测定阿司匹林含量（ABEABE）A.A.反应摩尔比为反应摩尔比为1 1：1 1 B.B.在中性乙醇溶液中滴定在中性乙醇溶液中滴定 C.C.用盐酸滴定液滴定用盐酸滴定液滴定 D.D.以中性红为指示剂以中性红为指示剂 E.E.滴定时应在不断振摇下稍快进行滴定时应在不断振摇下稍快进行 15.用直接滴定法测定阿司匹林含量（ABE）135鉴别题鉴别题n1.1.水杨酸与苯甲酸水杨酸与苯甲酸n2.2.阿司匹林和对乙酰氨基酚阿司匹林和对乙酰氨基酚鉴别题1.水杨酸与苯甲酸136问答题问答题n1 1、亚硝酸钠滴定法中加入过量溴化钾与过量盐、亚硝酸钠滴定法中加入过量溴化钾与过量盐酸的作用？酸的作用？n2 2、为什么阿司匹片剂和肠溶片含量测定需采用、为什么阿司匹片剂和肠溶片含量测定需采用两步滴定法？两步滴定法？n3 3、简述双相滴定法测定苯甲酸钠含量的原理？、简述双相滴定法测定苯甲酸钠含量的原理？n4.4.何谓内标法？色谱定量分析采用内标法有何何谓内标法？色谱定量分析采用内标法有何优点？选择内标物的原则是什么？优点？选择内标物的原则是什么？问答题1、亚硝酸钠滴定法中加入过量溴化钾与过量盐酸的作用？137计算题n1.1.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品取本品3.0g3.0g，置，置50ml50ml烧杯中，加入无水乙烧杯中，加入无水乙醚醚25ml25ml，用玻棒搅拌，用玻棒搅拌1min1min，注意将乙醚液，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提取两次，每次取两次，每次25ml25ml，乙醚液滤入同一分液，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水漏斗中，加水10ml10ml与甲基橙指示液与甲基橙指示液1 1滴。振滴。振摇后，用盐酸滴定液滴定，并将滴定结果摇后，用盐酸滴定液滴定，并将滴定结果用空白试验校正，消耗盐酸滴定液用空白试验校正，消耗盐酸滴定液（0.02Mol/L0.02Mol/L）不得过）不得过0.3ml0.3ml。问；间氨基。问；间氨基酚（酚（M=109M=109）的限量是多少）的限量是多少计算题1.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品3.0g，138L=cvM/S=0.30.0210-31093=0.22%L=cvM/S139主要理化性质主要理化性质 1.溶解性溶解性:溶于乙醇等有机溶剂，但钠盐溶于水溶于乙醇等有机溶剂，但钠盐溶于水 2.酸性：有游离的羧基酸性：有游离的羧基，有酸性，有酸性 3.光谱特性：具有苯环光谱特性：具有苯环,有有UV和和IR特征吸收特征吸收主要理化性质1.溶解性:溶于乙醇等有机溶剂，但钠盐溶于140