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抗代谢药物抗代谢药物 vs vs 烷化剂烷化剂 抑制抑制DNADNA合成合成,致肿瘤细胞死亡致肿瘤细胞死亡 与生物大分子中的富电子的基团发生共与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药价结合（烷基化），使其丧失活性的药物物抗代谢药物简介抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%40%左右左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性现一定的毒性临床应用临床应用 抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄相对于烷化剂相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细微的改变而得将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理以以F F或或CHCH3 3代替代替H H，S S或或CHCH2 2代替代替O O、NHNH2 2或或SHSH代代替替OHOH等等嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物叶酸拮抗物氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU结构和化学名结构和化学名 5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione1235添加氢（添加氢（Added Hydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和由定位号和H H，加上圆括号，紧接在结构特征定位，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面号的后面5-Ethyl-5-phenyl-25-Ethyl-5-phenyl-2，4 4，6-6-（1H1H，3H3H，5H5H）-pyrimidinetrione-pyrimidinetrione结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念由电子等排概念以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子以以5-FU5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好FluorouracilFluorouracil的合成：的合成：在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定氟丙醛酸氟丙醛酸强碱强碱2-氟氟-3-脲丙烯酸脲丙烯酸作用机理作用机理 胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TSTS）抑制剂）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等C-FC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物FUDRPFUDRPTDRPTDRPTSTSTSTS5,105,10次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸FUDRP:FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:TS:胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶抗瘤谱抗瘤谱 显效显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等等治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物不良反应不良反应 毒性较大毒性较大引起严重的消化道反应引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用和骨髓抑制等副作用Fluorouracil的前药的前药 作用特点和适应症与作用特点和适应症与FluorouracilFluorouracil相似，但相似，但毒性较低毒性较低巯嘌呤巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP结构和化学名结构和化学名 6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate123456789嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤是是DNADNA和和RNARNA的重要组分的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物生物作用机理作用机理 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的经酶促转变为有活性的6-6-硫代次黄硫代次黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸酸应应 用用 用于各种急性白血病的治疗用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效溶溶 癌癌 呤呤 Sulfomercapine SodiumSulfomercapine Sodium增加增加6-MP6-MP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性因为肿瘤组织因为肿瘤组织pHpH较正常组织低，巯基化合物含量也较正常组织低，巯基化合物含量也比较高比较高用途与用途与6-MP6-MP相同，显效较快，毒性较低相同，显效较快，毒性较低巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤(6-TG)(6-TG)鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物在体内转化成硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤在体内转化成硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响核苷酸的相互转换，影响DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate，MTX结构和化学名结构和化学名 L-（+）-N-对对-（2，4-二氨基二氨基-6-喋啶基）喋啶基）甲甲基基甲氨基甲氨基苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸稳定性稳定性强酸性溶液中不稳定强酸性溶液中不稳定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性性核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸（叶酸（Folic AcidFolic Acid）作用机理图作用机理图叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成的合成对对DNADNA和和RNARNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长细胞的生长叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂 MTXMTX结构中的结构中的NN与二氢叶酸还原酶中的天门冬与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式氨酸的羧基形成较强的结合形式较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合 抗癌谱抗癌谱 治疗治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌恶性淋巴癌中毒解救中毒解救-亚叶酸钙亚叶酸钙MethotrexateMethotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与与MethotrexateMethotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性合用可降低毒性，不降低肿瘤活性小小 结结 重点药物重点药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的作用机制 抗代谢药物的结构特征抗代谢药物的结构特征
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