高血压抗动脉粥样硬化治疗

高血压抗动脉粥样硬化治疗策略高血压抗动脉粥样硬化治疗策略北京协和医院心脏内科北京协和医院心脏内科张抒扬张抒扬心脑血管病：中国最主要的死亡原因心脑血管病：中国最主要的死亡原因脑血管病脑血管病冠心病冠心病糖尿病糖尿病2006年中国慢性病报告泡沫泡沫细胞细胞脂质脂质条纹条纹中间阶中间阶段损伤段损伤动脉粥动脉粥样硬化样硬化纤维斑块纤维斑块管腔狭窄管腔狭窄斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成 从十几岁开始从十几岁开始 从从30岁开始岁开始 从从40岁开始岁开始 主要为脂肪积聚主要为脂肪积聚主要为脂肪积聚主要为脂肪积聚平滑肌细平滑肌细胞和胶原胞和胶原栓塞栓塞 出血出血 内皮功能不全内皮功能不全Pepine,CJ,Am J Card,1998动脉粥样硬化的发生和发展动脉粥样硬化的发生和发展动脉粥样硬化病变的形成：动脉粥样硬化病变的形成：LDL沉积、氧化沉积、氧化LDLox-LDL血液血液动脉壁动脉壁脂质条纹的形成脂质条纹的形成单核细胞单核细胞泡沫细胞泡沫细胞纤维帽形成纤维帽形成血小板血小板SMC迁移迁移纤维组织纤维组织成熟粥样瘤成熟粥样瘤坏死核心坏死核心动脉粥样硬化的病理改变动脉粥样硬化的病理改变病变严重管腔明显狭窄严重的劳力型心绞痛病变不稳定斑块破裂、血栓形成急性冠脉综合征阻塞部位阻塞部位梗死范围梗死范围冠状动脉阻塞时发生心肌梗死冠状动脉阻塞时发生心肌梗死动脉粥样硬化是无处不在的动脉粥样硬化是无处不在的“不定时炸弹不定时炸弹”动脉粥样硬化具有动脉粥样硬化具有全身全身广泛存在广泛存在的特点的特点缺血性卒中缺血性卒中冠心病冠心病外周动脉疾病外周动脉疾病Yu-lu Zhao et al J Hong Kong College of Cardiol 2000,8:77Collaboration group.Chinese J Pathology 1983,12(2):81尸检研究提示：尸检研究提示：动脉粥样硬化是伴随一生的风险动脉粥样硬化是伴随一生的风险(岁岁)(%)5874879095100102137435040020406080100 40-50-60-70-80-90-中国人冠脉粥样硬化发生率（中国人冠脉粥样硬化发生率（1983年）年）(%)015304534%27%主动脉主动脉冠状动脉冠状动脉15-39岁中国人冠脉和主动脉岁中国人冠脉和主动脉III型型动脉粥样硬化发生率（动脉粥样硬化发生率（2000年）年）针对动脉粥样硬化的治疗，针对动脉粥样硬化的治疗，对高血压患者极为重要对高血压患者极为重要高血压在动脉粥样硬化发病机制中的作用高血压在动脉粥样硬化发病机制中的作用单核细胞单核细胞LDL穿透性穿透性巨噬细胞巨噬细胞内皮依赖的血内皮依赖的血管舒张性管舒张性内皮通透性内皮通透性oxLDL脂蛋白与血管壁脂蛋白与血管壁的接触时间的接触时间高血压患者动脉粥样硬化发生率更高高血压患者动脉粥样硬化发生率更高Prevention and Control(2005)1,315PDAY研究研究(Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)全球全球15个国家的个国家的18个临床中心个临床中心 1277名因外伤死亡人群（年龄名因外伤死亡人群（年龄15-34岁）的尸检报告岁）的尸检报告P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主动脉胸主动脉腹主动脉腹主动脉右冠状动脉右冠状动脉高血压高血压血压正常血压正常发生动脉粥样硬化的百分比发生动脉粥样硬化的百分比-60-50-40-30-20-100-52-38-21-16卒中卒中心衰心衰CVD死亡死亡CHD事件事件降压治疗：冠心病的获益存在不足降压治疗：冠心病的获益存在不足收缩压降低收缩压降低10-12mmHg或舒张压降低或舒张压降低5-6mmHg风险降低风险降低(%)Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564在在动脉粥样硬化血管疾病动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效如死亡、心肌梗死和中风的疗效已已超越所有其他类的药物超越所有其他类的药物。他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石他汀通过多种途径抗动脉粥样硬化他汀通过多种途径抗动脉粥样硬化 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 血凝血凝 血小板活化血小板活化 胶原的作用胶原的作用 AT1 受体受体 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性降降LDL-C他汀能稳定他汀能稳定/逆转动脉粥样硬化斑块逆转动脉粥样硬化斑块Circulation.2004;110:1061-1068阿托伐他汀阿托伐他汀n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.7p0.00011050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）进展进展高血压患者中高血压患者中针对动脉粥样硬化的治疗极为重要针对动脉粥样硬化的治疗极为重要Circulation 1991;84suppl VII:VI-2-VI-16 致力于减少高血压患者的血管并发致力于减少高血压患者的血管并发症，应当给予多方面的干预，以延缓或症，应当给予多方面的干预，以延缓或抑制动脉粥样硬化的发展。抑制动脉粥样硬化的发展。高血压的治疗目标高血压的治疗目标 高血压的治疗目的不是降低血压本高血压的治疗目的不是降低血压本身，而是身，而是最大程度的降低心脑血管疾病最大程度的降低心脑血管疾病的总体危险的总体危险。2007欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南ASCOT研究证实：降压基础上加用研究证实：降压基础上加用他汀，更多降低心脑血管事件他汀，更多降低心脑血管事件ASCOT研究设计的理论基础研究设计的理论基础BPLA 对于新的降压药，尤其是某些特定的联合治疗方案，尚缺乏其终点研究的数据传统治疗未能带来预期的预防CHD的获益 LLA为了预防CHD，有必要关注多种危险因素高血压患者，特别是中危患者，尚缺乏其降脂治疗获益的数据氨氯地平 培哚普利阿替洛尔 苄氟噻嗪19,257 名高血压患者PROBE 设计ASCOT-BPLA5.5年后终止年后终止研究者发起的多国随机对照研究研究者发起的多国随机对照研究安慰剂阿托伐他汀 10 mg双盲ASCOT-LLA3.3年后终止年后终止10,305名患者TC 6.5 mmol/L(250 mg/dL)ASCOT研究设计：研究设计：针对高血压合并至少针对高血压合并至少3项危险因素的患者项危险因素的患者Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病012340.51.01.52.02.53.03.5(年年)主要终点事件发生率主要终点事件发生率(%)P=0.0005降压药阿托伐他汀，降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL降压药安慰剂，降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL36%ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀，：降压基础上联合阿托伐他汀，进一步显著降低冠心病事件进一步显著降低冠心病事件36%在单纯降压降低冠心病事件在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，加用阿托伐他汀的基础上，加用阿托伐他汀10mg，进一步进一步显显著降低冠心病事件著降低冠心病事件36%，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。该研究由于获益，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。该研究由于获益显著，提前近显著，提前近2年结束。年结束。Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58在单纯降压降低脑卒中事件在单纯降压降低脑卒中事件23%的基础上，加用阿托伐他汀的基础上，加用阿托伐他汀10mg，还，还进一步进一步显著显著降低脑卒中事件降低脑卒中事件27%ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀，：降压基础上联合阿托伐他汀，脑卒中也进一步显著下降脑卒中也进一步显著下降27%00.51.01.52.02.53.03.5(年年)卒中事件累计发生率卒中事件累计发生率(%)123P=0.023627%降压药阿托伐他汀，降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL降压药安慰剂，降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dLASCOT-LLA延长期研究：延长期研究：尽早开始他汀治疗，获益更早更多尽早开始他汀治疗，获益更早更多累积发事件生率累积发事件生率(%)5.04.03.02.01.00.00.01.02.03.04.05.0年年降压药阿托伐他汀降压药阿托伐他汀10mg降压药安慰剂降压药安慰剂HR=0.64(p0.001)*LLA研究结束研究结束 LLA延长期结束延长期结束36%36%高血压治疗策略：高血压治疗策略：降压降压+抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化建立抗动脉粥样硬化的高血压治疗策略建立抗动脉粥样硬化的高血压治疗策略l他汀是抗动脉粥样硬化的基石他汀是抗动脉粥样硬化的基石l对高血压合并危险因素的患者，应在降压的基对高血压合并危险因素的患者，应在降压的基础上联合他汀治疗础上联合他汀治疗l根据危险程度确定不同的治疗目标值根据危险程度确定不同的治疗目标值TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压且其他危险因无高血压且其他危险因素数素数20%为为 冠心病等危症。冠心病等危症。*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。.稳定型冠心病稳定型冠心病l稳定性心绞痛l陈旧性心肌梗死l有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血l冠脉介入及冠脉手术后患者冠心病等危症冠心病等危症l 有临床表现的冠脉以外动脉的 动脉粥样硬化l 糖尿病l BP140/90mmHg或正在接或正在接受降血压药物治疗合并受降血压药物治疗合并3项心项心血管病危险因素者血管病危险因素者2007年年 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南冠心病及其等危险症冠心病及其等危险症依据指南，确定高血压患者的治疗目标值依据指南，确定高血压患者的治疗目标值 ESH/ESC 高血压防治指南高血压防治指南(2007)中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南European Heart Journal 2007人民卫生出版社病人类型病人类型血压治疗目标值血压治疗目标值mmHgLDL-C治疗目标值治疗目标值mg/dL(mmol/L)高血压糖尿病高血压糖尿病130/80100(2.6)高血压高血压3个危险因素个危险因素130/80100(2.6)高血压高血压1个危险因素个危险因素140/90130(3.4)危险因素包括：危险因素包括：年龄（男年龄（男45岁，女岁，女55岁）、吸烟、肥胖、早发冠心病家族史（男岁）、吸烟、肥胖、早发冠心病家族史（男55岁、女岁、女65岁）岁）高血压合并危险因素的患者，需积极降胆固醇高血压合并危险因素的患者，需积极降胆固醇高血压患者是否合并高血压患者是否合并3个危险因素：个危险因素：吸烟吸烟(Smoking)早发缺血性心血管病家族史早发缺血性心血管病家族史(Family History);低低HDL-C 年龄年龄(Age)：男：男45岁，女岁，女55岁岁 肥胖肥胖(Obesity)是否达到是否达到LDL-C100mg/dL(2.6mmol/L)的目标值的目标值“SHAO 100”中华心血管病杂志 2007年5月第5期390-413页多达一契合新的治疗理念应运而生多达一契合新的治疗理念应运而生(5/10mg)欧洲最大规模的高血压研究欧洲最大规模的高血压研究Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病012340.51.01.52.02.53.03.5(年年)主要终点事件发生率主要终点事件发生率(%)P=0.0005降压药阿托伐他汀，降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL降压药安慰剂，降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL36%ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀，：降压基础上联合阿托伐他汀，进一步显著降低冠心病事件进一步显著降低冠心病事件36%在单纯降压降低冠心病事件在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，加用阿托伐他汀的基础上，加用阿托伐他汀10mg，进一步进一步显显著降低冠心病事件著降低冠心病事件36%，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。该研究由于获益，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。该研究由于获益显著，提前近显著，提前近2年结束。年结束。Sever PS,et al,European Heart Journal 2006;27:29822988ASCOT-LLA 22：高血压合并多个危险因素的患：高血压合并多个危险因素的患者，氨氯地平联合阿托伐他汀是更佳的治疗方案者，氨氯地平联合阿托伐他汀是更佳的治疗方案ASCOT研究预先设定的分析研究预先设定的分析0.51.01.52.02.53.03.5(年年)主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病主要终点事件发生率（）主要终点事件发生率（）12340氨氯地平氨氯地平5mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg氨氯地平氨氯地平 5mg安慰剂安慰剂P0.00153%契合科学理念的联合治疗方案契合科学理念的联合治疗方案高血压、高胆固醇协同作用，高血压、高胆固醇协同作用，加速动脉粥样硬化病变进程加速动脉粥样硬化病变进程The American Journal of Medicine 2005;118(12A):54S61S高血压高血压高胆固醇高胆固醇内内 皮皮 功功 能能 障障 碍碍动动 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化 斑斑 块块NO合成合成COX活性活性炎症反应炎症反应内皮素内皮素血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成过氧化物过氧化物血栓烷血栓烷A A2 2前列腺素前列腺素H H2 2白细胞粘附白细胞粘附泡沫细胞泡沫细胞T T细胞活化细胞活化血管收缩血管收缩钙动员钙动员氨氯地平和阿托伐他汀活性代谢产物氨氯地平和阿托伐他汀活性代谢产物抑制人体内抑制人体内LDL氧化的疗效显著氧化的疗效显著*p 0.001，与对照相比，与对照相比*阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平01020304050代谢产物代谢产物+阿托伐他汀代谢产物阿托伐他汀代谢产物+氯沙坦氯沙坦%Inhibition%抑制抑制人体内人体内LDL氧化氧化(TBARS)Mason et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F*The American Journal of Medicine(2005)Vol 118(12A),54S61S氨氯地平和阿托伐他汀协同作用：氨氯地平和阿托伐他汀协同作用：改善改善NO释放释放240200160120408001.02.02.53.0药物浓度(mol/L)阿托伐他汀阿托伐他汀NO峰浓度(nmol/L)氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀阿托伐他汀*P0.01 vs.单药治疗;*P0.05 vs.单药治疗*200%180%160%140%120%100%80%0随访次数随访次数123456改变百分比改变百分比Eyal Leibovitz et al.AJH 2003;16:715718氨氯地平和阿托伐他汀协同作用氨氯地平和阿托伐他汀协同作用改善血管顺应性改善血管顺应性21名高胆固醇血症的高血压患者，前名高胆固醇血症的高血压患者，前3个月氨氯地平单药治疗，后个月氨氯地平单药治疗，后3个月氨氯地平个月氨氯地平/阿托伐他汀联合治疗；通过特定装置评估血管顺应性阿托伐他汀联合治疗；通过特定装置评估血管顺应性*与基线随访具有显著性意义;*与第3次随访具有显著性意义符合临床实践的治疗需求符合临床实践的治疗需求Chapman RH,et al.Arch Intern Med.2005;165:1147-1152降压降胆固醇依从性不佳，临床实践中普遍存在降压降胆固醇依从性不佳，临床实践中普遍存在60%36%依从：用药时间依从：用药时间治疗时间的治疗时间的80%依从患者的比例（）依从患者的比例（）807060504030201003456789101112仅依从降压仅依从降压降压、降胆固醇均依从降压、降胆固醇均依从入选时间（月）入选时间（月）回顾性队列研究：入选美国医疗管理数据库中同时接受降压、降胆固醇治疗的回顾性队列研究：入选美国医疗管理数据库中同时接受降压、降胆固醇治疗的患者患者(N=8,406)，每，每3个月评价治疗的依从性，平均随访个月评价治疗的依从性，平均随访12.9个月个月 依从性是保证心血管获益的前提依从性是保证心血管获益的前提Wei L,et al.Heart 2002;88:229-233 队列研究：入选首次发生心肌梗死的患者队列研究：入选首次发生心肌梗死的患者(N=5,590)，评价他汀治疗的依从性，评价他汀治疗的依从性（以坚持服药比例评价）与心肌梗死再发风险间的关系，平均随访（以坚持服药比例评价）与心肌梗死再发风险间的关系，平均随访2.4年年心肌梗死再发风险心肌梗死再发风险风险增加风险增加1021.50.5风险降低风险降低坚持服药比例坚持服药比例(%)0(N=5,163)39(N=67)40-79(N=88)80-100(N=272)风险比风险比(HR)1(对照组对照组)0.590.510.19*与对照组相比与对照组相比 RR下降下降81%,P0.01RR:相对风险相对风险Patel BV,et al.Vascular Health and Risk Management 2008;4(3):673-681在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂(CCB)和他汀的患者和他汀的患者(N=4,730)，随访，随访6个月。主要终点：依从个月。主要终点：依从(用药时间用药时间治疗时间治疗时间80%)患者比例患者比例多达一多达一氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平+其它他汀其它他汀其它其它CCB+阿托伐他汀阿托伐他汀其它其它CCB+其它他汀其它他汀(N=795)(N=735)(N=1,163)(N=652)(N=1,358)67.7%*49.9%40.4%46.9%37.4%依从患者的比例依从患者的比例(%)020406080*与其他组相比与其他组相比 P0.0001CARPE研究：多达一显著改善依从性研究：多达一显著改善依从性多达一多达一：更方便：更方便不受进食影响不受进食影响：食物不影响氨氯地平的生物利用食物不影响氨氯地平的生物利用度，食物对阿托伐他汀降低度，食物对阿托伐他汀降低LDL-C的作用无影响的作用无影响1可在一天任何时候服用可在一天任何时候服用：氨氯地平可氨氯地平可24小时平稳小时平稳控制血压，阿托伐他汀在一天任何时候服用对降控制血压，阿托伐他汀在一天任何时候服用对降低低LDL-C的作用均无影响的作用均无影响11.多达一产品说明书;2.Mukeage K,et al.Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(1):51-67多达一多达一：安全可靠：安全可靠大量临床研究和临床用药经验证明了氨氯地平和阿大量临床研究和临床用药经验证明了氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的安全性托伐他汀联合治疗的安全性2AVALON研究：联合治疗组研究：联合治疗组(7.7%)、氨氯地平组、氨氯地平组(7.0%)、阿托伐他汀组阿托伐他汀组(7.5%)、安慰剂组、安慰剂组(9.6%)因不良反应退出因不良反应退出研究的患者比例研究的患者比例类似类似不良反应多为不良反应多为轻中度轻中度，且为且为一过性一过性的的肾功能不全的患者肾功能不全的患者无需无需调整剂量调整剂量11.多达一产品说明书;2.Mukeage K,et al.Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(1):51-67多达一：推荐用于高血多达一：推荐用于高血压合并危合并危险因素的患者因素的患者高血压患者是否合并高血压患者是否合并3个危险因素：个危险因素：吸烟吸烟(Smoking)早发缺血性心血管病家族史早发缺血性心血管病家族史(Family History)；低；低HDL-C 年龄年龄(Age)：男：男45岁，女岁，女55岁岁 肥胖肥胖(Obesity)是否达到是否达到LDL-C100mg/dL(2.6mmol/L)的目标值的目标值“SHAO 100”中华心血管病杂志 2007年5月第5期390-413页病例分享病例分享