肿瘤病理学重点

上皮内肿瘤上皮内肿瘤（上皮浸润前的肿瘤性改变）（上皮浸润前的肿瘤性改变）:是一种以组织结构发生改变、细胞及其分化出现异常是一种以组织结构发生改变、细胞及其分化出现异常等多种形态学改变为特点的病变。病变源于基因的克等多种形态学改变为特点的病变。病变源于基因的克隆性转变，易进展为浸润和转移。隆性转变，易进展为浸润和转移。高级别上皮内肿瘤：高级别上皮内肿瘤：粘膜在细胞学及结构特点上有恶性改变，但无间质浸粘膜在细胞学及结构特点上有恶性改变，但无间质浸润证据，其包括重度异型增生和原位癌两种病变。润证据，其包括重度异型增生和原位癌两种病变。低级别上皮内肿瘤：低级别上皮内肿瘤：粘膜在细胞学及结构特点上有轻粘膜在细胞学及结构特点上有轻-中度异型性，即上皮中度异型性，即上皮的轻度或中度异型增生的轻度或中度异型增生原位癌原位癌(Carcinomainsitu):又称又称上皮内癌、浸润前癌、本位癌上皮内癌、浸润前癌、本位癌等等,指指尚未突破基底膜的癌尚未突破基底膜的癌,其是最早期的癌，一般其是最早期的癌，一般来说是不可逆转的。来说是不可逆转的。重度不典型增生的上皮细胞已累及上皮重度不典型增生的上皮细胞已累及上皮全层，但未侵犯基底膜。全层，但未侵犯基底膜。*癌细胞核形不规则癌细胞核形不规则,核膜增厚核膜增厚,染色质增粗，染色质增粗，核仁突出，核浆比例增大，有丝分裂增多。核仁突出，核浆比例增大，有丝分裂增多。*癌细胞癌细胞DNA分析主要为增殖倍体及较多分析主要为增殖倍体及较多非整倍体。非整倍体。肿瘤病理学常用术语肿瘤病理学常用术语-11-11(3)术后临床肿瘤病理诊断报告的主要内容：术后临床肿瘤病理诊断报告的主要内容：1.肿瘤的部位肿瘤的部位6）切缘情况）切缘情况2.大体类型大体类型7）血管、淋巴管、神经浸润）血管、淋巴管、神经浸润3.原发瘤大小原发瘤大小(cm3)8）淋巴结转移淋巴结转移4.组织学类型组织学类型9）远隔脏器转移）远隔脏器转移5.肿瘤浸润范围肿瘤浸润范围10）临床病理分期）临床病理分期(TNM)肿瘤病理学诊断规范肿瘤病理学诊断规范-3（4）肿瘤临床病理分期原则（）肿瘤临床病理分期原则（UICC）：）：pT：原发肿瘤原发肿瘤pN：局部淋巴结局部淋巴结pM：远距离转移远距离转移根据原发肿瘤的大小及范围（根据原发肿瘤的大小及范围（T），局部淋巴），局部淋巴结（结（N）受累情况以及肿瘤转移情况（受累情况以及肿瘤转移情况（M）三三项指标对肿瘤进行病理分期。项指标对肿瘤进行病理分期。肿瘤病理学诊断规范肿瘤病理学诊断规范-4一、影响肿瘤患者预后的形态学因素一、影响肿瘤患者预后的形态学因素（1）淋巴结转移淋巴结转移(Lymphnodemetastasis)（2）脉管内瘤栓脉管内瘤栓(TumorEmbolus)（3）肿瘤的大小肿瘤的大小(Sizeoftumor)（4）肿瘤的浸润范围肿瘤的浸润范围(Infiltration)（5）肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式(Growthpattern)（6）肿瘤的间质反应肿瘤的间质反应(Stromalreaction)（7）引流区淋巴结反应引流区淋巴结反应(GH,SH,PH)(二）胃黏膜异型增生的组织病理学分型二）胃黏膜异型增生的组织病理学分型1.1.张氏分型张氏分型（19831983年）：年）：11隐窝型异型增生（轻、中、重）隐窝型异型增生（轻、中、重）22腺瘤型异型增生（轻、中、重）腺瘤型异型增生（轻、中、重）33再生型异型增生（轻、中、重）再生型异型增生（轻、中、重）44球样型异型增生（轻、中、重）球样型异型增生（轻、中、重）2.2.Padova 国际分型国际分型（20002000年）年）_肠型胃癌肠型胃癌 弥漫型胃癌弥漫型胃癌_ _ 组织结构组织结构 多为高分化腺癌多为高分化腺癌 多为低分化腺癌多为低分化腺癌/SRC/SRC癌旁黏膜癌旁黏膜 多为伴多为伴IMIM的的CAG CAG 多为胃固有黏膜多为胃固有黏膜流行病学流行病学 胃癌高发区较多见胃癌高发区较多见 胃癌低发区较多见胃癌低发区较多见病因学病因学 与环境因素可能有关与环境因素可能有关 与遗传因素可与遗传因素可能有关能有关年龄年龄 较年老较年老 较年轻较年轻性别性别 男性较多男性较多 女性较多女性较多淋巴结转移淋巴结转移 较少较少 较多较多预后预后 较好较好 较差较差_ *不能归入上述两型者列为混合型不能归入上述两型者列为混合型.（二）（二）Lauren分型及意义分型及意义*胃癌组织学分型胃癌组织学分型-Lauren-Lauren二、结直肠癌病因学二、结直肠癌病因学-3典型的典型的FAPFAP定义为：定义为：以遍布整个大肠、数目超过以遍布整个大肠、数目超过100100个以上个以上的腺瘤性息肉和微的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。约腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。约60607070的的家族性腺瘤病患者有明确的结直肠癌或息肉家族史家族性腺瘤病患者有明确的结直肠癌或息肉家族史,另有另有3030的患者为没有家族史的新发病例，但无论新发病例还是有家的患者为没有家族史的新发病例，但无论新发病例还是有家族史的患者，其后代都可能通过遗传而获得突变的族史的患者，其后代都可能通过遗传而获得突变的APCAPC基因。基因。*家族性腺瘤病约占大肠癌的家族性腺瘤病约占大肠癌的1%1%，超过，超过80%FAP80%FAP患者可检出患者可检出APCAPC基因的基因的 种系突变。种系突变。(一一)家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病(FAP)(FAP)FamilialAdenomatousPolyposis,FAP又称又称Lynch综合症，由错配修复基因缺陷造成，综合症，由错配修复基因缺陷造成，是大肠癌中最常见的常染色体显性遗传的综合症，占是大肠癌中最常见的常染色体显性遗传的综合症，占结直肠癌的结直肠癌的16。具有发病年龄早具有发病年龄早(平均发病年龄平均发病年龄46岁岁)、近侧大肠、近侧大肠癌多见癌多见(占占70%)、同时或异时多原发大肠癌发生率高、同时或异时多原发大肠癌发生率高(发生率发生率35)、家族成员肠内外恶性肿瘤，包括结直、家族成员肠内外恶性肿瘤，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、泌尿生殖系统和小肠癌等肠癌、子宫内膜癌、胃癌、泌尿生殖系统和小肠癌等发生率高等特征。发生率高等特征。依据有无肠外肿瘤，依据有无肠外肿瘤，HNPCC分为分为LynchI型（无肠型（无肠外肿瘤）和外肿瘤）和LynchII型（有肠外肿瘤）。型（有肠外肿瘤）。(三三)遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌 HNPCC二、结直肠癌病因学二、结直肠癌病因学-3(一一)大肠息肉和息肉病大肠息肉和息肉病 大肠息肉大肠息肉:临临床床上上的的描描述述性性名名词词，指指粘粘膜膜表表面面境境界界清清楚的隆起性病变。可以分为楚的隆起性病变。可以分为以下以下四大类四大类:1.1.新生物性新生物性 2.2.错构瘤性错构瘤性 3.3.炎症性炎症性 4.4.增生性增生性 大肠息肉病大肠息肉病:指广泛累及肠道的多发性息肉，常伴有指广泛累及肠道的多发性息肉，常伴有肠道外病变，并有不同程度的遗传倾向。肠道外病变，并有不同程度的遗传倾向。二、结直肠癌病因学二、结直肠癌病因学-4三、大肠癌发生的分子机制三、大肠癌发生的分子机制p53突变突变17p缺失缺失(p53)18q缺失缺失(DCC)正常粘膜正常粘膜小腺瘤小腺瘤大腺瘤大腺瘤局部浸润癌局部浸润癌转移癌转移癌粘膜过度增生粘膜过度增生APC突变突变MCC突变突变5q缺失缺失c-myc激活激活K-ras突变突变生殖细胞系APC突变nm23缺失MHC调节？多种遗传性损伤因素的积累作用散发性癌家族性腺瘤性息肉病(二）早期肺癌分类（根据癌组织部位）.中央型：诊断标准：无局部淋巴结转移，癌组织局限在支气管壁内生长，或侵入支气管外膜，但不侵及邻近的肺实质。根据癌组织生长特点分三型：原位癌、腔内型、管壁浸润型。.周围型：癌结节直径不超过2cm，局部淋巴结无转移（七）细支气管肺泡癌（BAC）一种异源性肿瘤，起源于细支气管Clara细胞、肺泡II型细胞及化生的粘液细胞。1.大体：(1)孤立结节型：(2)多发结节型：(3)弥漫型：六.各型肺癌的病理特征 7 7鳞状细胞癌鳞状细胞癌 癌癌实实质质全全部部或或大大部部分分为为典典型型的的鳞鳞状状细细胞胞癌癌结结构构，即可见细胞间桥和即可见细胞间桥和/或角化。或角化。8 8乳头乳头PagetPaget病病 主主要要表表现现为为乳乳头头糜糜烂烂、结结痂痂、故故又又称称乳乳头头湿湿疹疹样样癌癌。乳乳头头或或乳乳晕晕表表皮皮内内有有散散在在、成成巢巢或或腺腺样样排排列列的的PagetPaget细细胞胞。该该细细胞胞体体积积大大，圆圆形形或或椭椭圆圆形形，境境界界清清楚楚，胞胞浆浆丰丰富富，淡淡染染或或空空亮亮，粘粘液液染染色色常常阳性。阳性。九、癌前病变九、癌前病变(一一)导管上皮不典型增生（轻度、重度）导管上皮不典型增生（轻度、重度）(二二)小叶不典型增生小叶不典型增生(三三)乳头状瘤病乳头状瘤病十、早期乳腺癌十、早期乳腺癌（一）临床上早期乳腺癌具备的条件：（一）临床上早期乳腺癌具备的条件：1.病变处于组织学或临床期的早期阶段。病变处于组织学或临床期的早期阶段。2.癌局限于乳腺，无淋巴结及远处转移。癌局限于乳腺，无淋巴结及远处转移。3.病变经适当的治疗后病变经适当的治疗后,90%可以获得长期治愈可以获得长期治愈。十、早期乳腺癌十、早期乳腺癌（二）（二）病理学上早期乳腺癌的概念：病理学上早期乳腺癌的概念：1.非浸润性癌，即导管内癌及小叶原位癌。非浸润性癌，即导管内癌及小叶原位癌。2.早期浸润癌早期浸润癌,包括导管内癌和小叶原位癌的早期浸润包括导管内癌和小叶原位癌的早期浸润3.原发灶直径原发灶直径0.5，病理证实为淋巴结无转移的浸润，病理证实为淋巴结无转移的浸润性癌。性癌。三、宫颈鳞癌癌前病变CIN I :轻度不典型增生CIN II:中度不典型增生CIN III:重度不典型增生+原位癌宫颈上皮内瘤变(CIN)(一)宫颈上皮不典型增生是指宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异型细胞所替代分级：I级轻度dys：病变局限在上皮层的下1/3 II级中度dys：病变局限在上皮层的下2/3III级重度dsy：病变几乎累及上皮全层(五).宫颈鳞癌三级法 根据细胞的形态分三级级：角化性大细胞型级：非角化大细胞型（中度分化型）级：小细胞型（低分化型）六、宫颈癌病理宫颈鳞癌三级法意义 符合鳞状上皮癌组织发生的来源学说，即：角化性大细胞型鳞癌来源于宫颈阴道段或移行带的鳞状上皮；非角化性大细胞鳞癌来源于宫颈内膜成熟的化生鳞状上皮；小细胞型来源于拄状上皮下的储备细胞二、恶性肿瘤细胞的基本特征：二、恶性肿瘤细胞的基本特征：1.1.不死性不死性 2.2.迁移性迁移性 3.3.接触抑制丧失接触抑制丧失肿瘤侵袭转移机理的研究进展二肿瘤侵袭转移机理的研究进展二(一一)癌细胞的形态特征癌细胞的形态特征:癌细胞大小形态不一癌细胞大小形态不一:通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达常细胞，可达1:1，正常的分化细胞核质比仅为，正常的分化细胞核质比仅为1:4-6。核形态不一核形态不一:并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy），某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞），某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，细胞凋亡染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。线粒体线粒体:表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。细胞骨架细胞骨架:紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原（产生肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen）。）。1.1.细胞周期失控细胞周期失控:就像寄生在细胞内的微生物，不受正常就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖。生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖。2.2.具有迁移性具有迁移性:细胞粘着和连接相关的成分（如细胞粘着和连接相关的成分（如ECMECM、CAMCAM）发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与）发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移。层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移。3.3.接触抑制丧失接触抑制丧失:正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点和汇合成单层后停止生长的特点,即接触抑制现象即接触抑制现象,而肿瘤而肿瘤细胞即使堆积成群细胞即使堆积成群,仍然可以生长。仍然可以生长。(二二)癌细胞基本病理生理、生化特征癌细胞基本病理生理、生化特征:(二二)癌细胞基本病理生理、生化特征癌细胞基本病理生理、生化特征:4.4.定着依赖性丧失：定着依赖性丧失：正常真核细胞，除成熟血细胞外，大正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为为定着依赖性（定着依赖性（anchorage dependenceanchorage dependence）。肿瘤细胞失去。肿瘤细胞失去定着依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。定着依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。5.5.去分化现象：去分化现象：已知肿瘤细胞中表达的胎儿同工酶达已知肿瘤细胞中表达的胎儿同工酶达2020余余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。6.6.对生长因子需要量降低对生长因子需要量降低：体外培养的癌细胞对生长因子：体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是因为自分泌或其细胞增殖的需要量显著低于正常细胞，是因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需血管生成因子，促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。的营养物质。(二二)癌细胞基本病理生理、生化特征癌细胞基本病理生理、生化特征:7.7.代谢旺盛代谢旺盛:肿瘤组织的肿瘤组织的DNADNA和和RNARNA聚合酶活性均高于正常组织，聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，核酸分解过程明显降低，DNADNA和和RNARNA的含量均明显增高。的含量均明显增高。8.8.蛋白质合成及分解代谢都增强蛋白质合成及分解代谢都增强:但合成代谢超过分解代谢，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物，结果可使机体处于甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的严重消耗的恶病质恶病质（cachexiacachexia）状态。）状态。9.9.线粒体功能障碍线粒体功能障碍:即使在氧供应充分的条件下也主要是即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵糖酵解途径解途径获取能量。与三个糖酵解关键酶（己糖激酶、磷酸果获取能量。与三个糖酵解关键酶（己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖原异生关键酶活性降低有关。原异生关键酶活性降低有关。10.10.可移植性可移植性:正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿瘤细胞具有可移植性，如人的被排斥，多不易存活。但是肿瘤细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。肿瘤血管生成是一个复杂的过程，主要包括以下步骤：肿瘤血管生成是一个复杂的过程，主要包括以下步骤：1 1 血管内皮基底膜溶解血管内皮基底膜溶解2 2 内皮细胞向肿瘤组织迁移内皮细胞向肿瘤组织迁移3 3 内皮细胞在迁移前沿增殖内皮细胞在迁移前沿增殖4 4 内皮细胞管道化、分支形成血管环内皮细胞管道化、分支形成血管环5 5 形成新的基底膜形成新的基底膜*肿瘤血管生成过程是肿瘤血管生成过程是肿瘤细胞、血管内皮细胞肿瘤细胞、血管内皮细胞与其与其微环境微环境相互影响的结果。相互影响的结果。1 1 肿瘤血管生成的基本过程肿瘤血管生成的基本过程7 7）肿瘤的血管生成）肿瘤的血管生成-1-1（一）肿瘤多步骤转移的基本过程：（一）肿瘤多步骤转移的基本过程：四、恶性肿瘤的转移四、恶性肿瘤的转移-1早期原发癌生长早期原发癌生长原发瘤直径原发瘤直径1mm器官微环境渗透提供生长必需营养物质器官微环境渗透提供生长必需营养物质肿瘤血管生成肿瘤血管生成原发瘤直径达原发瘤直径达1-2mm,肿瘤血管生成肿瘤血管生成血管生成因子加速合成分泌血管生成因子加速合成分泌/抑制因子分泌减少抑制因子分泌减少肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质运动能力运动能力/蛋白溶解酶增加蛋白溶解酶增加侵入脉管系统侵入脉管系统瘤内脉管系统基底膜缺损、缝隙瘤内脉管系统基底膜缺损、缝隙瘤栓形成瘤栓形成转移倾向极高的微小瘤栓在循环系统中存活转移倾向极高的微小瘤栓在循环系统中存活继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长（瘤细胞穿出脉管进入继发组织（瘤细胞穿出脉管进入继发组织器官，在生长因子作用下增殖生长形成继发转移瘤器官，在生长因子作用下增殖生长形成继发转移瘤转移癌继续扩散转移癌继续扩散转移癌灶达转移癌灶达1-2mm，新生血管生成。新生血管生成。瘤细胞侵入脉管瘤细胞侵入脉管,可形成新的转移癌灶可形成新的转移癌灶线粒体基因组不稳定原因线粒体基因组不稳定原因活性氧群（reactive oxygen species,ROS)损伤滑链错配（slipped-strand mispairing,SSM)损伤修复系统（mismatch repair gene,MMR)缺陷