药物代谢动力学12

会计学1药物代谢动力学药物代谢动力学12药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学药动学药动学n n研究药物的吸收研究药物的吸收研究药物的吸收研究药物的吸收(absorption)absorption)、分布分布分布分布(distribution)distribution)、转化转化转化转化(biotransformation)biotransformation)、排排排排泄泄泄泄(excretion)excretion)等体内过程及体内药物浓度随时间等体内过程及体内药物浓度随时间等体内过程及体内药物浓度随时间等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律变化的规律变化的规律n nADMEADME系统系统系统系统第1页/共58页第一节第一节 药物跨膜转运药物跨膜转运载体转运载体转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运第2页/共58页一、跨膜扩散（被动转运）一、跨膜扩散（被动转运）n n呈梯度转运呈梯度转运呈梯度转运呈梯度转运 高高高高 低低低低n n不耗能不耗能不耗能不耗能n n浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止n n无竞争抑制无竞争抑制无竞争抑制无竞争抑制第3页/共58页影响被动转运的因素影响被动转运的因素n n脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性 大大大大 易通过易通过易通过易通过n n分子量分子量分子量分子量 小小小小 易通过易通过易通过易通过n n解离度解离度解离度解离度 极性高、解离度大、脂溶性小不极性高、解离度大、脂溶性小不极性高、解离度大、脂溶性小不极性高、解离度大、脂溶性小不 易通过细胞膜（易通过细胞膜（易通过细胞膜（易通过细胞膜（可改变可改变可改变可改变）n n离子障离子障离子障离子障 ion trappingion trapping第4页/共58页弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型第5页/共58页 当当pKa与与pH的的差值以数学值增减差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化值以指数值相应变化 苯巴比妥苯巴比妥 pKa=7.4碱化尿液碱化尿液第6页/共58页二、载体转运二、载体转运n n需要载体需要载体需要载体需要载体n n具有饱和限速具有饱和限速具有饱和限速具有饱和限速n n具有竞争抑制具有竞争抑制具有竞争抑制具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织使药物集中在某一器官或组织使药物集中在某一器官或组织使药物集中在某一器官或组织n n逆梯度差转运，需耗能逆梯度差转运，需耗能逆梯度差转运，需耗能逆梯度差转运，需耗能 主动转运主动转运主动转运主动转运n n顺梯度差转运，不需耗能顺梯度差转运，不需耗能顺梯度差转运，不需耗能顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散第7页/共58页第二节药物的体内过程第二节药物的体内过程n n吸吸 收收(absorption)n n分布分布(distribution)、n n转化转化(biotransformation)、n n排泄排泄(excretion)第8页/共58页一、吸一、吸 收收(absorption)absorption)n n指药物从给药部位进入体循指药物从给药部位进入体循环的过程环的过程 n niviv不存在吸收相不存在吸收相n n吸收快吸收快 显效快显效快n n吸收多吸收多 作用强作用强第9页/共58页给药途径给药途径1 1 1 1胃肠道给药口服胃肠道给药口服胃肠道给药口服胃肠道给药口服(per os,po)per os,po)n n首关消除首关消除首关消除首关消除生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(F)F)F)F)n n2 2 2 2胃肠道外给药胃肠道外给药胃肠道外给药胃肠道外给药1)1)1)1)注射给药注射给药注射给药注射给药n n静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射(intravenous,iv)intravenous,iv)起效迅速起效迅速起效迅速起效迅速n n肌肉注射肌肉注射肌肉注射肌肉注射(intramuscular,im)intramuscular,im)可应用较大剂量可应用较大剂量可应用较大剂量可应用较大剂量n n皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射(subcutaneous,scsubcutaneous,sc)少少少少2 2)吸入给药吸入给药吸入给药吸入给药 肺泡肺泡肺泡肺泡3)3)3)3)经皮给药经皮给药经皮给药经皮给药 第10页/共58页首关消除首关消除 第一关卡效应第一关卡效应第一关卡效应第一关卡效应(first pass elimination)first pass elimination)n n有些有些有些有些口服药物口服药物口服药物口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少失活，使进入体循环的药量减少失活，使进入体循环的药量减少失活，使进入体循环的药量减少第11页/共58页影响吸收的因素影响吸收的因素1.1.1.1.理化性质理化性质理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量脂溶性、分子量脂溶性、分子量 2.2.2.2.给药途径给药途径给药途径给药途径 n n口服口服口服口服 方便但有明显的方便但有明显的方便但有明显的方便但有明显的首过消除首过消除首过消除首过消除n n舌下、直肠舌下、直肠舌下、直肠舌下、直肠n n吸入吸入吸入吸入 起效迅速起效迅速起效迅速起效迅速 吸入吸入吸入吸入舌下、直肠舌下、直肠舌下、直肠舌下、直肠im sc po im sc po 经皮经皮经皮经皮3.3.3.3.其他其他其他其他 药物方面药物方面药物方面药物方面 剂型剂型剂型剂型 机体方面机体方面机体方面机体方面 popopopo与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关第12页/共58页生物利用度生物利用度(F)F)n n血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率相对量和速率相对量和速率相对量和速率 口口口口服服服服等等等等量量量量药药药药物物物物后后后后的的的的AUC AUC 绝绝绝绝对对对对生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度 =100%100%100%100%静注等量药物后的静注等量药物后的静注等量药物后的静注等量药物后的AUCAUC 受试受试受试受试药物药物药物药物AUC AUC 相相相相对对对对生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度 =100%100%100%100%标准药物标准药物标准药物标准药物AUCAUCimportant第13页/共58页二、分二、分 布布(distribution)n n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 n药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数important第14页/共58页药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点n n可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时细管壁暂时细管壁暂时细管壁暂时“储存储存储存储存”于血液中于血液中于血液中于血液中n n结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换蛋白结合而发生置换蛋白结合而发生置换蛋白结合而发生置换 n n能与内源性代谢物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换n n具饱和性具饱和性具饱和性具饱和性第15页/共58页药物分布的特点药物分布的特点n n药物消除的方式之一，大多为被动转运药物消除的方式之一，大多为被动转运药物消除的方式之一，大多为被动转运药物消除的方式之一，大多为被动转运n n药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步强心苷强心苷强心苷强心苷n n如果主动转运，则药物集中在某一特定器官如果主动转运，则药物集中在某一特定器官如果主动转运，则药物集中在某一特定器官如果主动转运，则药物集中在某一特定器官氯喹、碘氯喹、碘氯喹、碘氯喹、碘第16页/共58页决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.2.2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3.3.3.3.组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾心、脑、肾心、脑、肾心、脑、肾 4.4.4.4.体液的体液的体液的体液的pHpHpHpH值和药物的解离度值和药物的解离度值和药物的解离度值和药物的解离度cellpH7.0细胞间细胞间液液pH7.4cell第17页/共58页5.5.特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)脂溶性脂溶性高高的药物的药物胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)第18页/共58页三、生物转化三、生物转化三、生物转化三、生物转化 biotransformationbiotransformation 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢 metabolismmetabolismn n药物在体内发生的化学结构上的变化药物在体内发生的化学结构上的变化药物在体内发生的化学结构上的变化药物在体内发生的化学结构上的变化转化的结果转化的结果转化的结果转化的结果n n1.1.1.1.失活失活失活失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的：药理活性下降或消失，转化为极性高的：药理活性下降或消失，转化为极性高的：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一除的方式之一除的方式之一除的方式之一第19页/共58页2.2.2.2.活化活化活化活化n n前体激活前体激活前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质 如如如如 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺n n代谢激活代谢激活代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性n n转化不是解毒转化不是解毒转化不是解毒转化不是解毒n n生物转化的方式生物转化的方式生物转化的方式生物转化的方式I I I I相反应：相反应：相反应：相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解氧化、还原、水解氧化、还原、水解-使多数药物灭活使多数药物灭活使多数药物灭活使多数药物灭活IIIIIIII相反应：相反应：相反应：相反应：结合结合结合结合 -形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物第20页/共58页生物转化的主要酶系统生物转化的主要酶系统1 1 1 1.专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶n nMAOMAOn nAchEAchE2.2.2.2.非专一性酶非专一性酶非专一性酶非专一性酶n n肝药酶：肝药酶：肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物存在于肝细胞内质网中，促使药物生物存在于肝细胞内质网中，促使药物生物存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素转化的主要酶系统，主要是细胞色素转化的主要酶系统，主要是细胞色素转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450P450P450P450酶系统酶系统酶系统酶系统 important第21页/共58页肝药酶的特点肝药酶的特点n n1.1.1.1.专一性差专一性差专一性差专一性差n n2.2.2.2.个体差异大个体差异大个体差异大个体差异大n n3.3.3.3.酶活性有限酶活性有限酶活性有限酶活性有限 单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少n n某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素P450P450P450P450酶系统酶系统酶系统酶系统 酶诱导剂：酶诱导剂：酶诱导剂：酶诱导剂：苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥 n n某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素P450P450P450P450酶系统酶系统酶系统酶系统 酶抑制剂：酶抑制剂：酶抑制剂：酶抑制剂：西咪替丁、乙醇西咪替丁、乙醇西咪替丁、乙醇西咪替丁、乙醇等等等等第22页/共58页四、排四、排 泄泄(excretion)n n药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程n n是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄n n排泄途径排泄途径排泄途径排泄途径1.1.1.1.肾脏肾脏肾脏肾脏 最主要的排泄器官最主要的排泄器官最主要的排泄器官最主要的排泄器官1).1).肾小管直接排泄肾小管直接排泄肾小管直接排泄肾小管直接排泄2).2).近曲小管主动分泌近曲小管主动分泌近曲小管主动分泌近曲小管主动分泌 第23页/共58页排泄途径排泄途径n n某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素治疗泌尿系统感染如链霉素治疗泌尿系统感染如链霉素治疗泌尿系统感染如链霉素n n肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量或剂量或剂量或剂量2.2.2.2.胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平n n肝肠循环肝肠循环肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)hepato-enteral circulation)第24页/共58页肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)n n有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环物可被再吸收，称为肝肠循环物可被再吸收，称为肝肠循环物可被再吸收，称为肝肠循环第25页/共58页3.3.其他排泄途径其他排泄途径n n乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 n n唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平：利福平：利福平n n肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇第26页/共58页第三节第三节 药物代谢动药物代谢动力学力学n n一、药物消除动力学一、药物消除动力学n n二、时量关系与时量曲二、时量关系与时量曲线线n n三、药动学基本参数三、药动学基本参数n n四、房室模型四、房室模型第27页/共58页一、时量一、时量一、时量一、时量关系与时量曲线关系与时量曲线关系与时量曲线关系与时量曲线n n体内药量随时间变化的过程，即体内药量随时间变化的过程，即体内药量随时间变化的过程，即体内药量随时间变化的过程，即时量时量时量时量关系关系关系关系n n这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为坐标作图，即为坐标作图，即为坐标作图，即为时量曲线时量曲线时量曲线时量曲线 importantimportantn n吸收分布相、消除相吸收分布相、消除相吸收分布相、消除相吸收分布相、消除相n n峰值浓度峰值浓度峰值浓度峰值浓度n n达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间n nMECMEC、MTCMTCn nAUCAUC第28页/共58页吸收分布过程吸收分布过程高峰高峰起效起效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型时量曲线图典型时量曲线图 第29页/共58页生物利用度生物利用度(F)F)n n血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率 A A (进入体循环的量进入体循环的量进入体循环的量进入体循环的量)F F =100%100%D D D D（口服剂量口服剂量口服剂量口服剂量）第30页/共58页 口服等量药物后的口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度绝对生物利用度=100%静注等量药物后的静注等量药物后的AUC 受试受试药物药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度=100%标准药物标准药物AUCn药物吸收入血的相对量：常用药物吸收入血的相对量：常用AUCAUC衡量衡量 n药物的吸收药物的吸收速度速度：可用：可用C Cmaxmax和和T Tpeakpeak衡量衡量第31页/共58页某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 第32页/共58页药物消除动力学药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律药物消除过程中血药浓度的衰减规律第33页/共58页一级动力学消除一级动力学消除（first-order first-order kinetics)kinetics)dCdt=-KCC C：原始浓度原始浓度一级消除动力学一级消除动力学第34页/共58页一级消除动力学一级消除动力学（线性动力学（线性动力学（线性动力学（线性动力学)n n药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除恒比消除恒比消除恒比消除n n一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点importantmportantn n单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定除的药量不恒定除的药量不恒定除的药量不恒定n nt t t t1/21/21/21/2恒定；为等比消除，消除速率不变恒定；为等比消除，消除速率不变恒定；为等比消除，消除速率不变恒定；为等比消除，消除速率不变 t1/2=0.693K第35页/共58页n n纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线n n大多数药物属此类大多数药物属此类大多数药物属此类大多数药物属此类消除消除消除消除n n一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。能力。能力。能力。第36页/共58页零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)dCdt=-k第37页/共58页零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)n药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按按恒速（恒量）消除恒速（恒量）消除n零级消除动力学零级消除动力学特点特点n单位时间内消除的药量恒定、不变，与血单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除除第38页/共58页nt t1/21/2不恒定，随给药量而改变不恒定，随给药量而改变n消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线n零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类载体，少数药物属此类t1/2=0.5CK第39页/共58页二、二、药动学基本药动学基本参数参数n n消除消除速率常数（速率常数（Ke）n n表观分布容积（表观分布容积（Vd）n n清除率（清除率（CL）n n半衰期（半衰期（t1/2）第40页/共58页1.1.消除速率常数消除速率常数（ke、K）dC dtK值为转运值为转运速率常数（零级动力学消除时，速率常数（零级动力学消除时，K=VmaxK=Vmax）-KeCnKe=0.5h-1t1/2=0.693/Ket1/2=1.39第41页/共58页2.2.表观分布容积（表观分布容积（Vd）（apparent volume of distributionapparent volume of distribution）n n药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（物总量（物总量（物总量（A A A A）按血药浓度（按血药浓度（按血药浓度（按血药浓度（C C C C）推算，理论上推算，理论上推算，理论上推算，理论上应占有的体液容积应占有的体液容积应占有的体液容积应占有的体液容积 n nVdVd值值值值与与与与药药药药物物物物本本本本身身身身性性性性质质质质，如如如如pKapKa的的的的值值值值及及及及血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白结合率、组织亲和力等有关白结合率、组织亲和力等有关白结合率、组织亲和力等有关白结合率、组织亲和力等有关 A(A(体内药物总量体内药物总量)C C0 0(血药浓度血药浓度)Vd=第42页/共58页表观分布表观分布容积（容积（Vd）意义意义n n进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算n n可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,V Vd d值越大，药物值越大，药物值越大，药物值越大，药物进入组织越多进入组织越多进入组织越多进入组织越多如一体重如一体重如一体重如一体重70707070kgkg的人，总体液约为的人，总体液约为的人，总体液约为的人，总体液约为42424242L L5555L L 血浆中血浆中血浆中血浆中 10-20L 10-20L细胞外液细胞外液细胞外液细胞外液 40L 40L全身体液全身体液全身体液全身体液 100l 100l某一器官或组织某一器官或组织某一器官或组织某一器官或组织n n间接反映药物与血浆蛋白的结合情况间接反映药物与血浆蛋白的结合情况间接反映药物与血浆蛋白的结合情况间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；第43页/共58页3.3.清除率（清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净 ,为肝肾消除能力的总和为肝肾消除能力的总和为肝肾消除能力的总和为肝肾消除能力的总和第44页/共58页4.4.半衰期半衰期 half life timen n消除半衰期（消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即血药浓度下降一半所需时间，即血药浓度下降一半所需时间，即血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间药物消除一半时所用的时间药物消除一半时所用的时间药物消除一半时所用的时间t t1/21/2与浓度无关，恒比消除与浓度无关，恒比消除与浓度无关，恒比消除与浓度无关，恒比消除 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学第45页/共58页一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%)药量药量(%)累积量（累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22第46页/共58页t1/2与与Ke关系的推导关系的推导由由由由dCdC =-kC =-kCn n ，当当当当n=1n=1，dt dt dC dC =-k =-ke eC C1 1=-k=-ke eC,C,积分得积分得积分得积分得C Ct t=C=C0 0e e-ket-ket dt dt k ke e lnC lnCt t=lnC=lnC0 0-k-ke et t logClogCt t=logC=logC0 0-t t 2.303 2.303 C C0 0 2.303 2.303 t=log t=log 当当当当C Ct t=1/2 C=1/2 C0 0时时时时，C Ct t k ke e 2.303 2.303 2.303 2.303 0.6930.693 t t1/21/2 =log2 =log2 =0.301=0.301 =k ke e k ke e k ke e 第47页/共58页多次给药的时量关系多次给药的时量关系n1)凡以恒定间隔凡以恒定间隔t t 1/21/2给相同剂量的药物给相同剂量的药物给相同剂量的药物给相同剂量的药物，需经需经需经需经5 5 t t 1/21/2个达个达个达个达CssCss A At t=A=A0 0（1-1-e e-ket-ket）A At t=A A0 01-1-(1/2)(1/2)n n n=5A At t97%A0第48页/共58页Ass=Dm+Asse-ket Dm Dl=Ass=当给药间隔时间为当给药间隔时间为t t1/21/2时时 1-e-ket Dm Dm Dl=2Dm 1-e-0.693 0.5w每隔一个每隔一个t t1/21/2 给药，采用首剂加倍的给药，采用首剂加倍的D Dl l可使血药可使血药浓度迅速达到浓度迅速达到C Cssss第49页/共58页n 2)2)单次单次给药约经给药约经5 5个个t后，体内仅残存后，体内仅残存3%3%的剂量的剂量。At=A0e-ket,ke=,t=n t1/2 At=A0e-0.693 n=A0(1/2)n0.693 t第50页/共58页n连续恒速给药，仍需经5个t 1/2达CssA At t=A=A0 0（1-1-e e-ket-ket）第51页/共58页n n病情危急，则用负荷剂量病情危急，则用负荷剂量病情危急，则用负荷剂量病情危急，则用负荷剂量RA=RE=CRA=RE=Cssss CLCLCLCL=C=Cssss V Vd d K K K Ke e e e,A Assss=C=Cssss V Vd d RA RA RA RA RA RA.1.44t1.44t1/21/2 C Cssss=V Vd d.k ke e V Vd d.0.693/t0.693/t1/2 1/2 V Vd d RA RA RA RA D Dl l=A=Assss=C=CssssV Vd d=1.44 t=1.44 t1/21/2 RA RA K Ke e 0.693/t0.693/t1/21/2n n在在在在静静静静脉脉脉脉滴滴滴滴注注注注开开开开始始始始时时时时，将将将将第第第第一一一一个个个个t t t t1/21/21/21/2内内内内静静静静滴滴滴滴量量量量的的的的1.441.441.441.44倍倍倍倍的的的的剂剂剂剂量量量量静静静静脉脉脉脉推推推推注注注注，然然然然后后后后开开开开始始始始恒恒恒恒速速速速静静静静滴滴滴滴，可可可可即刻达到即刻达到即刻达到即刻达到C C C Cssssssssssss.第52页/共58页 连续恒速给药时的时量曲线连续恒速给药时的时量曲线约经约经5 5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.A.静脉滴注，静脉滴注，D Dm m/t/t1/2 1/2 B.B.肌肉注射，肌肉注射，D Dm m/t/t1/2 1/2 C.C.肌肉注射，肌肉注射，1/21/2D Dm m/2t/2t1/21/2。第53页/共58页四、房室模型四、房室模型划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近 一室模型：一室模型：一室模型：一室模型：K K K K值是一致的值是一致的值是一致的值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型分布，因此把整个身体视为一个房室模型分布，因此把整个身体视为一个房室模型分布，因此把整个身体视为一个房室模型 二室模型：二室模型：二室模型：二室模型：中央室、周边室中央室、周边室中央室、周边室中央室、周边室药物首先进入的区域，这些区域的药物首先进入的区域，这些区域的K值相同，值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织为血管丰富、血流通畅的器官、组织血管少、血流慢的组织血管少、血流慢的组织第54页/共58页一室模型一室模型DKe药物转运速率高药物转运速率高瞬时达平衡瞬时达平衡机体为以均匀整体机体为以均匀整体第55页/共58页二室模型二室模型中央室中央室周边室周边室C=Ae-t+Be-tDKe分布至各部位的速度不同 第56页/共58页要点回顾1.药物跨膜转运的主要方式药物跨膜转运的主要方式，pKa、pH对药物对药物 跨膜转运的影响跨膜转运的影响2.首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、肾肾 排泄、排泄、肝肠循环肝肠循环的概念与意义的概念与意义3.一级动力学消除与零级动力学消除的特点一级动力学消除与零级动力学消除的特点 与意义与意义5.时量曲线、时量曲线、AUC、生物利用度生物利用度、Ke、Vd、Cl、t1/2概念概念6.6.多次给药的时量关系多次给药的时量关系第57页/共58页