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自身免疫性疾病 第 一 节 概 述 自 身 免 疫 耐 受 （ autoimmune-tolerance） :正 常情 况 下 ， 机 体 免 疫 系 统 能 识 别 “ 自 我 ” ， 对 自身 组 织 成 分 不 发 生 免 疫 应 答 反 应 ， 或 仅 产 生 微弱 的 免 疫 应 答 ， 此 为 自 身 免 疫 耐 受 。 自 身 免 疫 (autoimmunity):是 指 机 体 免 疫 系 统 针对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 反 应 ， 出 现 自 身 抗 体或 致 敏 淋 巴 细 胞 的 现 象 。自 身 免 疫 性 疾 病 (autoimmune disease， AID)： 因 自 身 免 疫 反 应 导 致 组 织 器 官 损 伤 或 功 能 障 碍所 致 疾 病 。 T细 胞 发 育 的 阳 性 选 择 和 阴 性 选 择 阳 性 选 择 ： 在 胸 腺 皮 质 中 ， DP细 胞 的 TCR 与 胸 腺 皮质 基 质 细 胞 表 面 的 抗 原 肽 -MH C I / II 类 分 子 以 适 当 亲 和力 结 合 ， 即 可 被 选 择 而 继 续 发 育 成 单 阳 性 T 细 胞 ， 并 获得 MH C 限 制 性阴 性 选 择 ： 经 阳 性 选 择 发 育 的 SP 细 胞 ， 在 皮 髓 交 界 以及 髓 质 区 ， 与 树 突 状 细 胞 和 巨 噬 细 胞 表 面 自 身 抗 原 肽 -MH C I / II复 合 物 发 生 高 亲 合 力 结 合 者 ， 即 被 删 除 。 由 此通 过 阴 性 选 择 而 获 得 了 对 自 身 抗 原 的 耐 受 性 B 细 胞 中 枢 耐 受 的 形 成 失 能 : 未 成 熟 B细 胞 mIgM 与 自 身 抗 原 结 合 ， 导 致 mIgM 下 调 ， 虽 输 入 外 周 ， 但 对 抗 原 不 应 答 克 隆 清 除 ： 未 成 熟 B 细 胞 mIgM 若 与 骨 髓 中 的 自身 抗 原 结 合 ， 导 致 该 细 胞 凋 亡 受 体 编 辑 : 若 mIgM 与 自 身 抗 原 识 别 ， 导 致 RAG 重新 活 化 ， 发 生 V-J的 再 次 重 排 ， 使 BCR修 正 为 仅 针对 “ 非 己 ” 抗 原 一 、 自 身 免 疫 性 疾 病 分 类 系 统 性 自 身 免 疫 病 (systemic autoimmune disease)或 器 官 非 特 异 性 或 全 身 性 自 身 免 疫 病器 官 特 异 性 自 身 免 疫 病 (organ-specific autoimmune disease)或 局 限 性 自 身 免 疫 病按 疾 病 累 及 的 系 统 区 分按 器 官 特 异 性 分 为 两 类 结 缔 组 织 疾 病 神 经 肌 肉 疾 病 内 分 泌 性 疾 病 消 化 系 统 疾 病 泌 尿 系 统 疾 病 血 液 系 统 疾 病 生 殖 系 统 疾 病 皮 肤 组 织 疾 病 循 环 系 统 疾 病 器 官 特 异 性 非 器 官 特 异 性桥 本 甲 状 腺 炎 扩 张 性 心 肌 炎 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 系 统 性 红 斑 狼 疮原 发 性 粘 液 水 肿 恶 性 贫 血 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 干 燥 综 合 征甲 状 腺 机 能 亢 进 自 身 免 疫 性 胃 炎 特 发 性 粒 细 胞 减 少 症 类 风 湿 关 节 炎Addisino病 自 身 免 疫 性 肝 炎 绝 经 过 早 （ 少 数 病 例 ） 硬 皮 病1型 糖 尿 病 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 男 性 不 育 （ 少 数 病 例 ） 多 发 性 肌 炎 /皮 肌炎重 症 肌 无 力 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 交 感 性 眼 炎 混 合 性 结 缔 组 织 病多 发 性 硬 化 症 溃 疡 性 结 肠 炎 晶 状 体 源 性 葡 萄 膜 炎 系 统 性 血 管 炎脱 髓 鞘 疾 病 克 罗 恩 病 抗 磷 脂 综 合 征 寻 常 型 天 疱 疮 自 身 免 疫 性 肾 小 球 肾 炎 肺 肾 出 血 综 合 征 自 身 免 疫 病 的 “ 病 谱 ” 1.血 液 中 可 测 到 高 效 价 的 自 身 抗 体 和 /或 自 身 反 应 性 T淋 巴 细 胞 ， 造 成 相 应 的 组 织 细 胞 损 伤 或 功 能 障 碍2.多 数 病 因 不 明 ， 属 “ 自 发 性 ” 免 疫 性 疾 病3.病 情 的 转 归 与 自 身 免 疫 应 答 的 强 度 密 切 相 关 ， 反 复发 作 和 慢 性 迁 延4.疾 病 的 重 叠 现 象 ， 一 个 病 人 可 同 时 患 一 种 以 上 的 自身 免 疫 病二 、 自 身 免 疫 性 疾 病 的 共 同 特 征 第 二 节 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的相 关 因 素 1.免 疫 隔 离 部 位 抗 原 的 释 放 免 疫 隔 离 部 位 （ immunological privileged sites） ： 脑 、 睾 丸 、 眼 球 、 心 肌 和子 宫 。 手 术 、 外 伤 、 感 染 时 该 部 位 的 抗 原 可 释 放出 来 。 一 、 抗 原 方 面 的 因 素 2.自 身 抗 原 的 改 变 生 物 、 物 理 、 化 学 以 及 药 物 等 因 素 可 以 使 自身 抗 原 发 生 改 变 。 3.分 子 模 拟 免 疫 隔 离 部 位 抗 原 的 释 放 有 些 微 生 物 与 人 的 细 胞 或 细 胞 外 成 分 有 相 同或 类 似 的 抗 原 表 位 ， 在 感 染 人 体 后 激 发 的 针 对 微生 物 抗 原 的 免 疫 应 答 ， 也 能 攻 击 含 有 相 同 或 类 似的 抗 原 表 位 的 人 体 细 胞 或 细 胞 外 成 分 ， 这 种 现 象被 称 为 分 子 模 拟 （ molecular mimicry） 。 EBV与髓 磷 脂 碱 性 蛋 白 （ MBP） ， 柯 萨 奇 病 毒 与 胰 岛 细 胞 ， 化 脓 性 链 球 菌 与 肾 小 球 基 底 膜 、 关 节 滑 膜 、心 内 膜 ， 肺 炎 支 原 体 与 冠 状 血 管 。 1.MHC 类 分 子 的 异 常 表 达 IFN- 可 刺 激 非 抗 原 提 呈 细 胞 表 达 较 高 水 平的 MHC 类 分 子 。 IDDM患 者 的 胰 岛 细 胞 高 表 达MH C 类 分 子二 、 免 疫 系 统 方 面 的 因 素 2. 免 疫 忽 视 的 打 破免 疫 忽 视 （ immunological ignorance） :指 免 疫 系 统对 低 水 平 抗 原 或 低 亲 和 力 抗 原 不 发 生 免 疫 应 答 的 现象 。免 疫 忽 视 的 打 破 ： 微 生 物 感 染 时 ， DC被 激 活 表达 高 水 平 协 同 刺 激 分 子 ； 多 克 隆 刺 激 剂 ，superantigen; TLR激 活 ， 细 胞 内 体 上 的 TLR9与 DNA结 合 3.调 节 性 T细 胞 的 功 能 失 常 有 CD4+CD25+Treg功 能 异 常4.活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 发 生 障 碍 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 （ AICD） :激 活 的 效 应淋 巴 细 胞 在 行 使 效 应 功 能 后 死 亡 的 现 象 。 Fas基因 突 变 的 个 体 可 发 生 系 统 性 自 身 免 疫 综 合 征 。 突 眼 性 甲 状 腺 肿 (G raves disease)5.淋 巴 细 胞 的 多 克 隆 激 活 革 兰 阴 性 菌 、 CMVEBV、 H IV均 为 B细 胞 的 多 克 隆 激 活 剂 。6.表 位 扩 展 优 势 表 位 (dominant epitope)-是 在 一 个 抗 原 分 子 的 众 多 表位 中 首 先 激 发 免 疫 应 答 的 表 位 。 隐 蔽 表 位 （ cryptic epitope） -是 在 一 个 抗 原 分 子 的 众 多 表位 中 后 续 刺 激 免 疫 应 答 的 表 位 。 免 疫 系 统 针 对 一 个 优 势 表 位 发 生 免 疫 应 答 后 ， 可 能 对 隐 蔽表 位 相 继 发 生 免 疫 应 答 ， 这 种 现 象 被 称 为 表 位 扩 展 （ epitope spreading） 。 三 、 遗 传 方 面 的 因 素1. H LA等 位 基 因 的 基 因 型 和 人 类 AID的 易 感 性 相 关 2.与 AID发 生 相 关 的 其 他 基 因补 体 C1q和 （ 或 ） C4基 因 缺 陷DNA酶 基 因 缺 陷CTLA-4基 因 缺 陷 3.性 别 与 某 些 AID的 发 生 相 关疾 病 女 /男强 直 性 脊 柱 炎 0.3急 性 前 葡 萄 膜 炎 0.5多 发 性 硬 化 10.0G raves病 4-5重 症 肌 无 力 1SLE 10-20 I型 糖 尿 病 1类 分 湿 性 关 节 炎 3桥 本 甲 状 腺 炎 4-5 第 三 节 自 身 免 疫 性 疾 病 的 免 疫 损 伤 机 制 及 典 型 疾 病 二 、 超 敏 反 应 的 分 类 介 导 成 分 类 型 名 称 抗 I 速 发 型 、 过 敏 型 II 细 胞 毒 型 、 细 胞 溶 解 型 体 III 抗 原 抗 体 复 合 物 型 T 细 胞 IV 迟 发 型 第 三 节 自 身 免 疫 性 疾 病 的 免 疫 损 伤 机 制 及 典 型 疾 病 一 、 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病突 眼 性 甲 状 腺 肿 (G raves disease)1.细 胞 膜 或 膜 吸 附 成 分 的 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免疫 性 疾 病 自 身 免 疫 性 贫 血 恶 性 贫 血 ： 内 因 子 自 身 抗 体 引 起 ； 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 自 身 免 疫 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 自 身 免 疫 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 自 身 免 疫 性 血 细 胞 减 少 症 的 发 生 机 制 2.细 胞 表 面 受 体 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 激 动 型 抗 受 体 自 身 抗 体 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 (G raves disease):由 抗 TSH R 的 IgG 自 身 抗 体 引 起 阻 断 型 抗 受 体 自 身 抗 体 重 症 肌 无 力 （ myasthenia gravis, MG ） ， 由 AchR自 身 抗 体 引 起 ; 胰 岛 素 耐 受 性 糖 尿 病 甲 亢 （ 激 动 型 ） 的 发 病 机 制 甲 亢 甲 状 腺 功 能 亢 进 症 ： 是 指 甲 状 腺 腺 体 本 身 产 生 甲 状 腺激 素 分 泌 过 多 而 使 组 织 暴 露 于 过 量 甲 状 腺 激 素 条 件 下发 生 的 一 组 临 床 综 合 征 。 G raves病 （ 简 称 G D， 又 称 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 ） ： 是一 种 伴 甲 状 腺 激 素 （ TH ） 分 泌 增 多 的 器 官 特 异 性 自 身免 疫 病 。 发 病 情 况 ： 男 女 均 可 发 病 ， 但 以 中 青 年 女 性 多 见 。 男女 比 例 为 ： 1 : 4-6。 目 前 我 国 女 性 人 群 患 病 率 达 2%，且 有 逐 年 增 高 的 趋 势 。 1.甲 状 腺 激 素 （ T3、 T4） 过 多 症 状 ： 主 要 表 现 为 代 谢 增 高、 神 经 精 神 兴 奋 和 心 血 管 方 面 的 症 状 。 如 怕 热 、 多 汗 、 手颤 、 善 饥 多 食 、 体 重 减 轻 、 疲 乏 无 力 、 神 经 过 敏 、 注 意 力不 集 中 、 多 言 好 动 、 焦 躁 易 怒 ， 常 有 心 悸 、 胸 闷 、 气 短 等， 部 分 患 者 呈 现 表 情 淡 漠 或 寡 言 抑 郁 。 女 性 可 有 月 经 过 少、 闭 经 、 不 孕 、 胎 儿 发 育 不 良 、 早 产 、 畸 形 和 胎 儿 体 重 过轻 等 ； 男 性 可 有 阳 痿 或 乳 房 发 育 等 变 化 。 少 数 患 者 有 脱 、骨 关 节 疼 痛 、 胫 前 黏 液 性 水 肿 等 症 状 。2.甲 状 腺 肿 大 ： 患 者 甲 状 腺 多 为 度 肿 大 ， 但 程 度 与症 状 不 一 定 相 关 。3.眼 征 （ 突 眼 ） ： 女 性 较 多 见 （ 约 50 ） ， 常 为 轻 度 （ 良 性 ） 突 眼 ； 男 性 发 病 率 较 低 （ 约 5 ） ， 但 突 眼 多 较 重 （明 显 ） ， 称 恶 性 突 眼 。 患 者 突 眼 程 度 与 甲 亢 病 情 并 非 平 行， 突 眼 可 与 甲 亢 同 时 发 生 ， 也 可 发 生 在 甲 亢 其 它 症 状 出 现之 前 或 药 物 治 疗 之 后 ， 甚 至 多 年 后 才 出 现 。 甲 亢 的 治 疗 药 物 治 疗 ： 抑 制 甲 状 腺 激 素 生 成 ， 抑 制 甲 状 腺 局 部 免 疫 反应 。 如 丙 硫 氧 嘧 啶 、 甲 硫 咪 唑 等 放 射 性 碘 治 疗 ： 破 坏 甲 状 腺 组 织 手 术 治 疗 生 活 治 疗 ： 适 当 休 息 ， 饮 食 给 予 足 够 的 营 养 和 热 量 ， 包 括糖 、 蛋 白 质 、 脂 肪 及 B族 维 生 素 等 ， 并 注 意 避 免 精 神 刺 激 和过 度 疲 劳 ， 食 用 无 碘 食 盐 。 重 症 肌 无 力 （ 阻 断 型 ） 的 发 病 机 制 3.细 胞 外 成 分 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 肺 出 血 肾 炎 综 合 征 （ G oodpastures syndrome） 由抗 基 底 膜 型 胶 原 自 身 抗 体 引 起 4.自 身 抗 体 -免 疫 复 合 物 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 系 统 性 红 斑 狼 疮 （ systemic lupus erythematosis, SLE） 二 、 自 身 反 应 性 T细 胞 介 导 的 自 身 免 疫 性 疾 病突 眼 性 甲 状 腺 肿 (G raves disease)自 身 反 应 性 T细 胞 介 导 的 AID 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 （ insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM） ： 自 身 反 应 性 T细 胞 持 续 杀 伤 胰 岛 细 胞 ， 致 使 胰 岛 素 分 泌 不 足 多 发 性 硬 化 （ multiple sclerosis） ： 重 症 肌 无 力 （ MG ） ： 乙 酰 胆 碱 受 体 自 身 反 应 性 T淋 巴 细 胞 糖 尿 病 的 分 类型糖尿病的特征： 病 情 重 、 发 病 急 、 有 酮 症 倾 向 年 龄 主 要 是 幼 年 及 青 少 年 ， 较 瘦 小 患 者 胰 岛 细 胞 破 坏 引 起 胰 岛 素 绝 对 缺 乏 常 由 自 身 免 疫 反 应 损 伤 而 引 起型糖尿病的特征： 病 情 较 轻 ， 起 病 缓 慢 ， 肥 胖 者 较 多 主 要 原 因 是 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 素 分 泌 缺 陷 ， 较 少 发 生 酮 症 酸 中 毒 对 磺 脲 类 口 服 降 糖 药 有 效 有 较 强 的 遗 传 易 感 性 糖 尿 病 的 临 床 表 现典 型 症 状 ： “ 三 多 一 少 ” ， 即 多 尿 、 多 饮 、 多 食 和 体 重 减 轻 。 经 肾 小 球 滤 出 的 葡 萄 糖 不 能 完 全 被 肾 小 管 重 吸 收 ， 形 成 渗 透 性 利 尿 。 血 糖 越 高 ， 尿 糖 排 泄 越多 ， 尿 量 越 多 ， 24h尿 量 可 达 5000 10000ml 型 糖 尿 病 患 者 起 病 缓 慢 ， 症 状 相 对 较 轻 甚 至 缺 少 症 状 。 有 的 仅 表现 为 乏 力 ， 有 的 出 现 并 发 症 后 促 使 其 就 诊 ， 如 视 物 模 糊 、 牙 周 炎、 皮 肤 感 染 等 。 慢 性 并 发 症 ： 大 血 管 病 变 冠 心 病 、 脑 血 管 病 小 血 管 病 变 糖 尿 病 肾 病 , 眼 部 并 发 症 视 网 膜 水 肿 、 白 内 障 等 神 经 系 统 并 发 症 感 觉 异 常 、 运 动 神 经 受 累 糖 尿 病 足 足 部 溃 疡 、 坏 疽 糖 尿 病 的 诊 断血 糖 监 测 ： 电 子 血 糖 分 析 仪采 血 针 采 血 笔专 用 试条空 腹 血 糖 ： 正 常 范 围 是 3.9-6.1 mmol/L， 高 于 7.0 mmol/L诊 断 为 糖 尿 病 ，6.1-7.0 mmol/L间 称 为 空 腹 血 糖 增 高 饭 后 两 小 时 的 血 糖 ： 正 常 餐 后 两 小 时 血 糖 范 围 是 3.9-7.8 mmol/L。 餐 后 血糖 的 诊 断 标 准 是 11.1 mmol/L以 上 。 7.8-11.1 mmol/L间 称 为 餐 后 血 糖 增 高 。 糖 尿 病 的 治 疗 饮 食 治 疗 运 动 治 疗 药 物 治 疗（ 1） 口 服 降 糖 药 ： 磺 脲 类 双 胍 类 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 噻 唑 烷 二 酮 类 餐 时 血 糖 调 节 剂（ 2） 胰 岛 素 ： 型 糖 尿 病 ， 需 终 生 胰 岛 素 替 代 治 疗 。 腹 壁 注 射 吸 收 最 快 ， 其 次 分 别 为 上 臂 、 大 腿 和 臀 部 。 胰 腺 移 植 和 胰 岛 细 胞 移 植 类 风 湿 性 关 节 炎 定 义 ： 以 关 节 病 变 引 起 肢 体 严 重 畸 形 ， 关 节 滑 膜 炎 及浆 膜 、 心 肺 、 皮 肤 、 眼 、 血 管 等 结 缔 组 织 广 泛 性 炎 症为 主 要 表 现 的 慢 性 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病 。 发 病 特 点 ： 好 发 于 手 、 腕 、 足 等 小 关 节 ， 反 复 发 作 ，呈 对 称 分 布 。 早 期 有 关 节 红 肿 热 痛 和 功 能 障 碍 ， 晚 期关 节 可 出 现 不 同 程 度 的 僵 硬 畸 形 ， 并 伴 有 骨 和 骨 骼 肌的 萎 缩 ， 极 易 致 残 。 RA 患 者 手 指 关 节 实 质 性 损 伤 患 者 ， 女 ， 35岁 。 病 人 于 5年 前 ， 无 何 诱因 开 始 两 手 指 关 节 疼 痛 ， 晨 起 时 感 觉 疼痛 的 指 关 节 僵 硬 ， 时 过 不 久 ， 两 腕 关 节也 开 始 疼 痛 ， 时 轻 时 重 。 近 1年 来 病 情 逐渐 加 重 ， 指 关 节 与 腕 关 节 均 变 形 。 在 病程 中 病 人 感 觉 周 身 不 适 ， 有 时 发 热 ， 食欲 不 振 。 考 虑 诊 断 为 什 么 病 ， 做 何 辅 助 诊 断 检 查？ 病 例 分 析 病 人 为 年 轻 女 性 ， 病 情 的 主 要 特 点 为 手指 关 节 与 腕 关 节 长 期 疼 痛 、 有 晨 僵 、 肿胀 、 畸 形 。 辅 助 检 查 ： 类 风 湿 因 子 、 血 沉 、 X线 检 查 X线 主 要 是 骨 质 疏 松 ， 以 至 关 节 腔 狭 窄 。 风 湿 性 关 节 炎 ： 主 要 是 大 关 节 疼 痛 ， 且有 对 称 性 、 多 发 性 、 游 走 性 疼 痛 的 特 点， 恢 复 期 关 节 可 不 遗 留 任 何 畸 形 。诊 断 依 据 病 例 举 例 患 者 ， 女 ， 30岁 。 病 人 于 2年 前 无 任 何 原因 开 始 发 热 （ 体 温 37.5-38.5之 间 ） ， 伴疲 倦 ， 体 重 下 降 ， 膝 关 节 疼 痛 。 上 述 症状 时 而 缓 解 ， 时 而 出 现 。 2个 月 前 两 颊 部出 现 红 斑 ， 病 人 自 认 为 是 阳 光 照 射 所 致， 近 来 面 部 红 斑 越 来 越 明 显 ， 而 来 我 院求 诊 。 第 四 节 自 身 免 疫 性 疾 病 的 防 治 原 则1.预 防 和 控 制 微 生 物 感 染分 子 模 拟多 克 隆 旁 路 激 活炎 症 刺 激 协 同 刺 激 分 子 表 达 异 常自 身 抗 原 改 变免 疫 复 合 物 形 成 2.应 用 免 疫 抑 制 剂环 孢 菌 素 A、 FK506： 抑 制 T细 胞 功 能硫 唑 嘌 呤 、 环 磷 酰 胺 、 氨 甲 喋 呤 ： 抗 有 丝 分 裂特 异 性 TCR受 体 拮 抗 肽 3.抗 炎 治 疗皮 质 激 素水 杨 酸 类前 列 腺 素 抑 制 剂补 体 拮 抗 剂4.应 用 生 物 药 物 （ 应 用 细 胞 因 子 及其 受 体 的 抗 体 或 阻 断 剂 ） 抗 TNF-单 克 隆 抗 体 ， 可 溶 性 TNF受 体-Fc融 合 蛋 白 ， IL-1Ra， 抗 IL-6R抗 体 ，抗 CD20单 克 隆 抗 体 ， CTLA4-IgG1融 合蛋 白5.重 建 抗 原 特 异 性 免 疫 耐 受口 服 抗 原 ， 骨 髓 移 植 ， 胸 腺 移 植人 类 临 床 试 验 ： 多 发 性 硬 化 症 、 类 风 关 、 葡萄 膜 炎 、 1型 糖 尿 病 6.对 症 治 疗1型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 甲 状 腺 素 替 代 疗 法