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一、肾脏纤维化的形成过程 肾 脏 纤 维 化 是 一 个 发 展 过 程 ， 是 所 有 慢 性肾 脏 病 （ CKD） 病 情 进 展 至 终 末 期 肾 病 （ ESRD）的 一 种 病 理 损 伤 过 程 。 各 种 治 病 病 因 引 起 的 CKD， 病 情 进 展 到 终 末期 肾 衰 竭 （ ESRF） ， 其 实 质 是 肾 脏 纤 维 化 、 硬化 形 成 造 成 的 ， 从 而 导 致 有 效 肾 单 位 的 丧 失 和肾 功 能 进 行 性 下 降 。 在 肾 脏 纤 维 化 形 成 过 程 中 ， 炎 性 细 胞 浸 润 ，肾 脏 固 有 细 胞 在 致 纤 维 化 因 子 （ GF） 、 细 胞 因子 、 生 长 因 子 作 用 下 ， 细 胞 表 型 发 生 转 化 是 肾脏 纤 维 化 形 成 的 主 要 机 制 。 此 外 细 胞 外 基 质（ ECM） 成 分 的 产 生 与 降 解 过 程 失 调 ， 导 致 ECM过 度 积 聚 ， 进 一 步 促 进 肾 脏 纤 维 化 、 硬 化 和 肾功 能 进 行 性 恶 化 及 肾 单 位 丧 失 。 肾 脏 纤 维 化 的 病 理 特 征 ： 肾 脏 纤 维 化 是 以 肾 小 球 硬 化 、 肾 小 管 间质 纤 维 化 、 肾 血 管 纤 维 化 、 硬 化 以 及 细 胞 外 基质 ECM过 度 积 聚 与 沉 积 并 取 代 健 康 肾 单 位 造 成肾 单 位 逐 渐 丧 失 为 特 征 。 肾 脏 纤 维 化 损 伤 后 的 病 理 变 化 ： 肾 脏 纤 维 化 形 成 中 涉 及 到 以 下 几 个 环 节 ： （ 1） 炎 性 细 胞 浸 润 ； （ 2） 肾 脏 固 有 细 胞 损 伤 、 活 化 、 分 泌 ， 细胞 增 殖 与 凋 亡 ； 以 及 细 胞 表 型 转 化 ； （ 3） 促 炎 症 因 子 的 异 常 分 泌 ； （ 4） 细 胞 外 基 质 异 常 积 聚 ； （ 5） ECM产 生 与 降 解 功 能 失 调 等 多 个 重 要环 节 造 成 大 量 的 ECM在 肾 脏 内 聚 集 与 沉 积 并 导致 肾 小 球 硬 化 、 足 细 胞 丢 失 ； 肾 小 管 及 间 质 毛细 血 管 减 少 、 荒 废 ， 肾 小 管 萎 缩 ； 完 整 的 肾 单位 逐 渐 减 少 直 至 消 失 ； 肾 小 球 滤 过 率 （ GFR）进 行 性 下 降 ； 最 终 导 致 肾 功 能 丧 失 的 病 理 、 生理 变 化 。 间 质 纤 维 化 是 肾 脏 纤 维 形 成 并 导 致 肾 功 能 衰竭 的 关 键 在 肾 脏 纤 维 化 病 理 损 害 中 ， 病 情 进 展 到 ESRF，肾 小 管 间 质 纤 维 化 起 决 定 性 作 用 。 只 有 单 纯 的肾 小 球 硬 化 ， 而 没 有 同 时 伴 有 肾 小 管 间 质 的 炎性 细 胞 浸 润 和 纤 维 化 ， 一 般 不 会 发 生 肾 功 能 不 全 。 而 在 肾 小 管 间 质 纤 维 化 形 成 中 ， 单 核 巨 噬 细 胞 、 T淋 巴 细 胞 浸 润 引 起 的 间 质 炎症 性 反 应 ， 促 进 了 间 质 成 纤 维 细 胞 活 化 、 增殖 以 及 肾 小 管 上 皮 细 胞 、 间 质 成 纤 维 细 胞 转分 化 （ EMT） 后 共 同 形 成 的 肌 成 纤 维 细 胞（ MyoF） 产 生 细 胞 外 基 质 （ ECM） 的 主 要 来源 。 而 MyoF合 成 与 分 泌 的 胶 原 不 易 被 降 解 ，故 而 破 坏 了 对 ECM合 成 与 降 解 的 动 态 平 衡 调 节机 制 ， 导 致 大 量 ECM的 异 常 积 聚 ， 破 坏 了 肾 脏组 织 结 构 ， 导 致 功 能 肾 单 位 逐 渐 丧 失 。 肾 功能 进 行 性 恶 化 到 消 失 是 肾 脏 纤 维 化 形 成 的 最终 结 局 。 故 肾 小 管 间 质 纤 维 化 是 各 类 肾 脏 病 发展 到 终 末 期 的 共 同 途 径 ， 再 次 证 实 ： 肾 小 管 间 质 纤 维 化 程 度 与 患 者 的 肾 功 能 以 及 预 后密 切 相 关 。 因 此 即 早 有 效 地 减 轻 与 控 制 间 质中 的 炎 性 细 胞 浸 润 ， 控 制 炎 症 性 反 应 ， 来 防止 间 质 纤 维 化 的 发 生 与 发 展 是 可 以 延 缓 肾 功能 恶 化 进 展 ， 患 者 预 后 是 可 以 改 善 与 逆 转 的 。 （ 一 ） 肾 小 球 硬 化 形 成 过 程 ： 1、 各 种 原 发 、 继 发 致 损 伤 病 因 ， 长 期持 续 作 用 于 肾 小 球 ， 破 坏 了 肾 小 球 内 自 我 调节 功 能 ， 促 使 肾 小 球 局 部 微 循 环 障 碍 ， 造 成肾 小 球 缺 血 、 缺 氧 。 2、 由 于 持 续 性 的 缺 血 、 缺 氧 ， 导 致 肾 小 球毛 细 血 管 内 皮 功 能 受 损 ， 内 皮 细 胞 被 激 活 ， 在单 核 细 胞 趋 化 因 子 （ MCP-1） 导 引 下 吸 引 血 循 环中 的 炎 症 性 细 胞 （ 白 细 胞 、 淋 巴 细 胞 、 血 小 板 、单 核 -巨 噬 细 胞 ） 向 受 损 区 与 系 膜 区 浸 润 ， 炎 症细 胞 被 激 活 并 释 放 系 列 炎 性 介 质 如 ： IL-1、 IL-8、 TNF- 等 ， 引 起 肾 小 球 内 炎 症 反 应 ， 从 而 启动 了 肾 小 球 硬 化 ， 肾 脏 纤 维 化 形 成 过 程 。 3、 在 炎 性 介 质 、 导 致 的 炎 症 反 应 不 断 刺 激 下 ，进 而 促 使 系 膜 细 胞 、 肾 小 球 上 皮 细 胞 被 激 活 ， 促使 MC增 殖 、 收 缩 ， 并 表 达 分 泌 系 列 炎 性 介 质 、 细胞 因 子 （ PDGF） 、 生 长 因 子 （ TGF- ） 、 血 管 活性 因 子 （ ET-1、 Ang- ） ； 促 使 肾 小 球 上 皮 细 胞足 突 融 合 释 放 促 炎 症 因 子 ， 上 皮 细 胞 增 生 等 导 致肾 小 球 “ 三 高 ” 状 态 ， 促 使 GBM损 伤 ， 通 透 性 增 加 ，在 临 床 上 会 出 现 蛋 白 尿 、 血 尿 。 4、 在 致 纤 维 化 因 子 PDGF、 TGF- 反复 刺 激 下 ， 促 使 MC表 型 转 化 成 MyoF， 并分 泌 和 合 成 胶 原 、 ， 细 胞 外 基 质（ ECM） 积 聚 ， 并 取 代 肾 小 球 其 他 固 有 细胞 ， 破 坏 其 组 织 结 构 ， 肾 小 球 硬 化 形 成 。 （ 二 ） 肾 小 管 间 质 纤 维 化 形 成 过 程 5、 来 源 于 肾 小 球 的 炎 症 性 细 胞 （ 单 核 细胞 与 T淋 巴 细 胞 ） 在 MCP 1的 趋 化 因 子 的 导 向下 ， 向 肾 间 质 浸 润 ， 并 释 放 系 列 促 炎 症 因 子 ，如 IL-1、 IL-2、 PDGF引 起 间 质 炎 症 性 反 应 。 6、 在 炎 症 性 刺 激 与 来 源 肾 小 球 的 蛋 白 尿 共 同作 用 下 ， 肾 小 管 上 皮 细 胞 （ TEC） 被 激 活 ， TEC通 过（ 1） 分 泌 促 炎 症 因 子 IL-1、 CTGF、 bFGF、 TGF- 、PDGF进 一 步 加 重 间 质 炎 症 性 反 应 ， 促 使 TEC增 生 与肥 大 。 （ 2） 通 过 分 泌 内 皮 素 -1（ ET-1） 与 Ang 促使 小 管 周 围 血 管 收 缩 ， 间 质 缺 血 ， 引 起 TEC凋 亡 ， 肾小 管 萎 缩 。 （ 3） 炎 症 刺 激 以 及 促 纤 维 化 因 子 EGF、IGF、 TGF - 的 过 度 反 复 刺 激 ， 促 使 TEC表 形 转 化成 成 纤 维 化 细 胞 （ EMT） 。 7、 间 质 的 炎 症 反 应 以 及 TEC活 化 后 表 达 分泌 的 促 纤 维 化 因 子 TGF 、 PDGF反 复 持 续 刺激 下 ， 间 质 中 的 固 有 细 胞 成 纤 维 细 胞 被 激 活 ，并 分 泌 胶 原 ， 促 使 成 纤 维 细 胞 增 殖 ， 并 通 过 来源 于 肾 小 管 上 皮 细 胞 转 分 化 后 的 成 纤 维 细 胞 一起 发 生 细 胞 表 型 转 分 化 ， 转 化 成 肌 成 纤 维 细 胞（ MyoF） 。 8、 MyoF形 成 后 ， 继 续 在 PDGF、 TGF- 的 刺 激下 ， 分 泌 、 胶 原 ， MyoF同 时 还 促 进 抑 制 降 解 的T1MPs与 PAI合 成 增 加 ， 从 而 破 坏 了 ECM合 成 与 降 解动 态 平 衡 调 节 功 能 ， ECM生 成 增 加 。 9、 终 末 期 的 MyoF、 不 再 受 PDGF与 TGF- 刺 激 ，而 自 主 合 成 大 量 不 易 被 降 解 的 ECM， 促 使 其 沉 积 与聚 集 ， 并 取 代 肾 单 位 组 织 ， 破 坏 了 肾 功 能 ， 最 终 间质 纤 维 化 形 成 。 （ 三 ） 肾 内 血 管 纤 维 化 、 硬 化 加 速 肾 脏 纤维 化 的 形 成 1、 肾 血 管 纤 维 化 在 肾 脏 纤 维 化 形 成 过 程中 ， 也 起 到 决 定 性 的 作 用 ， 由 于 高 血 压 的 持续 存 在 ， 引 起 肾 小 球 入 球 小 动 脉 扩 张 ， 球 内高 压 导 致 肾 小 球 缺 氧 ， 肾 小 球 代 偿 性 肥 大 。 2、 持 续 性 高 血 压 引 起 出 球 小 动 脉 扩 张 ，促 使 肾 小 管 周 围 毛 细 血 管 压 力 增 高 ， 内 皮 细胞 受 损 ， 同 样 启 动 和 加 速 肾 脏 纤 维 化 。 3、 由 于 肾 小 球 内 压 刺 激 ， PDGF、 Ang- 、ET-1释 放 ， 进 一 步 刺 激 血 管 平 滑 肌 细 胞 、 间质 成 纤 维 细 胞 增 殖 ， 导 致 管 腔 狭 窄 ， 血 管 硬化 。 4、 小 血 管 硬 化 造 成 局 部 缺 血 、 缺 氧 ，启 动 纤 维 化 并 促 使 TEC凋 亡 、 肾 小 管 萎 缩 ，肾 单 位 消 失 。 从 而 促 使 肾 小 球 、 肾 小 管 间 质 纤 维 化 快 速 形 成 。 二、肾脏纤维化的分期 肾脏纤维化形成过程可分为三期 第 一 期 、 诱 导 期 ： （ 炎 症 反 应 期 ） 该 期 的 特 点 ： 从 原 发 致 病 病 因 导 致 肾 小 球 损 伤开 始 ， 肾 小 球 内 皮 功 能 损 伤 ， 吸 引 炎 症 性 细 胞 浸 润 ，释 放 炎 性 介 质 ， 造 成 肾 小 球 内 炎 症 性 反 应 ， 促 使 肾小 球 内 固 有 细 胞 被 激 活 ， 进 一 步 释 放 促 炎 性 因 子 和促 纤 维 化 细 胞 因 子 与 生 长 因 子 ， 致 使 固 有 细 胞 表 形转 化 ， 转 化 后 的 固 有 细 胞 继 续 释 放 PDGF、 TGF- ，该 因 子 的 致 纤 维 化 作 用 ， 一 方 面 促 使 受 损 肾 小 球 硬化 ； 另 一 方 面 ， 渗 入 肾 间 质 ， 并 吸 引 炎 症 细胞 向 间 质 浸 润 ， 炎 症 细 胞 中 的 单 核 细 胞 释 放系 列 促 炎 症 因 子 与 促 纤 维 化 因 子 ， 并 激 活 了间 质 中 的 成 纤 维 细 胞 和 肾 小 管 上 皮 细 胞 ， 导致 成 纤 维 细 胞 与 小 管 上 皮 细 胞 增 殖 为 特 点 。 第 二 期 、 炎 症 基 质 合 成 期 （ 纤 维 化 形 成 期 ） 该 期 特 点 ： 继 续 依 赖 炎 症 性 刺 激 ， 浸 润 的 单 核细 胞 持 续 释 放 促 炎 症 因 子 与 促 纤 维 化 生 长 因 子 ， 成纤 维 细 胞 呈 持 续 性 活 化 增 殖 状 态 ； 并 出 现 小 管 上 皮细 胞 （ EMT） 转 分 化 ,此 期 增 殖 的 间 质 成 纤 维 细 胞 与来 源 于 EMT转 分 化 形 成 的 成 纤 维 细 胞 其 细 胞 表 型 发生 转 化 ， 转 化 成 肌 成 纤 维 细 胞 （ MyoF） 。 MyoF形 成 后 ， 首 先 合 成 并 分 泌 纤 粘 连胶 原 蛋 白 （ FN） ， 组 成 ECM支 架 结 构 ， 继 而合 成 、 、 、 型 胶 原 成 分 ， ECM形 成 。该 期 的 成 纤 维 细 胞 依 赖 炎 性 刺 激 和 致 纤 维化 生 长 因 子 的 持 续 刺 激 下 合 成 ECM为 特 点 从而 形 成 肾 脏 固 有 细 胞 、 浸 润 的 炎 性 细 胞 、促 炎 症 因 子 与 抗 炎 症 因 子 以 及 其 他 各 种 生物 活 性 物 质 在 肾 内 相 互 作 用 ， 构 成 了 错 综复 杂 的 关 系 ， 最 终 纤 维 化 形 成 。 第 三 期 、 炎 症 后 基 质 合 成 期 （ 瘢 痕 形 成 期 ） 该 期 的 特 点 是 ： 终 末 期 转 分 化 形 成 的 MyoF，不 会 再 依 赖 原 发 病 因 和 炎 性 刺 激 。 致 纤 维 化 因 子的 共 同 刺 激 ， 表 现 为 持 续 性 的 自 主 增 殖 ， 持 续 表达 与 分 泌 ECM合 成 与 降 解 作 用 失 调 ， 造 成 不 易 被降 解 的 ECM大 量 积 聚 ， 并 取 代 健 康 的 肾 单 位 ， 肾单 位 消 失 ， 肾 内 瘢 痕 持 久 形 成 。 三、肾脏纤维化各期的病理与临床表现 第 一 期 、 诱 导 期 （ 炎 症 反 应 期 ） 的 病 理 与 临 床表 现 炎 症 反 应 诱 导 肾 脏 纤 维 化 的 病 理 、 生 理 和 临 床表 现 ： （ 1） 肾 小 球 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 受 损 后 肾 小 球 功能 变 化 ： 毛 细 血 管 通 透 性 增 加 ， 蛋 白 漏 出 ； 内 皮 抗凝 功 能 下 降 导 致 微 血 栓 形 成 、 微 动 脉 瘤 出 现 ； 肾 小球 “ 三 高 ” 状 态 最 终 导 致 内 皮 细 胞 凋 亡 和 丢 失 。 （ 2） 肾 小 球 系 膜 细 胞 增 生 、 基 质 增 多 ， 细胞 凋 亡 、 数 量 减 少 ； MC收 缩 ， 肾 小 球 血 流 量 减少 ， 肾 小 球 滤 过 面 积 减 少 ， GFR下 降 ； 炎 性 细胞 浸 润 ， MC表 型 转 化 后 分 泌 合 成 不 易 被 降 解 的ECM数 量 增 加 ， 促 使 肾 小 球 硬 化 。 （ 3） 肾 小 球 上 皮 细 胞 退 行 性 变 ， 出 现 局灶 节 段 性 和 /或 上 皮 细 胞 塌 陷 型 局 灶 节 段 性肾 小 球 硬 化 ； 新 月 体 形 成 ， （ 早 期 细 胞 新 月体 、 晚 期 纤 维 新 月 体 形 成 ） ； 细 胞 肥 大 、 足突 融 合 或 消 失 ， 细 胞 体 变 薄 ， 上 皮 细 胞 凋 亡丢 失 。 （ 4） 该 炎 症 反 应 期 中 ， 由 于 肾 小 球 有 较 强 的代 偿 功 能 ， 尽 管 有 部 分 肾 小 球 硬 化 ， 如 果 不 同 时伴 随 肾 小 管 、 肾 间 质 的 病 变 ， 一 般 血 肌 酐 不 会 升高 ， GFR除 略 有 降 低 外 ， 肾 功 能 一 般 不 会 进 入 失代 偿 期 。 临 床 上 除 表 现 为 蛋 白 尿 、 血 尿 、 浮 肿 的表 现 外 并 无 不 适 的 临 床 表 现 ， 故 该 期 亦 可 称 作“ 无 症 状 ” 期 。 该 期 只 要 及 时 有 效 地 控 制 好 炎 症反 应 的 损 伤 ， 一 般 不 会 进 入 纤 维 化 形 成 期 。 （ 5） 正 常 肾 脏 病 理 切 片 中 ， 肌 成 纤 维 细胞 占 正 常 肾 组 织 细 胞 数 的 6 ， ECM容 量 占 肾实 质 总 量 的 5 10 。 而 此 炎 症 反 应 期 ， 肌 成纤 维 细 胞 增 生 与 固 有 细 胞 表 型 转 分 化 后 的 肌成 纤 维 细 胞 增 加 ， 故 肌 成 纤 维 细 胞 数 与 ECM容量 数 均 可 增 加 。 由 于 肾 小 球 的 代 偿 功 能 强 ，临 床 上 不 会 出 现 血 肌 酐 升 高 。 第 二 期 、 炎 症 基 质 合 成 期 （ 纤 维 化 形 成 期 ） 的病 理 与 临 床 表 现 （ 1） 进 入 肾 脏 纤 维 化 形 成 初 级 阶 段 病 理 组 织 中 ，肌 成 纤 维 细 胞 增 多 ， 而 增 生 活 跃 部 分 肾 小 管 上 皮 细胞 变 性 、 凋 亡 ， 部 分 肾 小 管 肥 大 或 萎 缩 ， （ 其 萎 缩程 度 与 病 种 不 同 而 异 ） ECM生 成 ， 炎 症 细 胞 浸 润 。 该期 临 床 表 现 ： 肾 小 管 功 能 受 损 ， 临 床 上 首 先 是 夜 尿增 多 ， 低 比 重 尿 ， 尿 钾 排 出 减 少 ， 血 钾 开 始 增 多 ，血 压 开 始 升 高 ， 当 GFR 35ml/min时 、 糖 尿 病 肾 病GFR下 降 到 45ml/min开 始 出 现 不 同 程 度 贫 血 ， 临 床 上出 现 乏 力 。 （ 2） 随 着 纤 维 化 不 断 进 展 ， 即 ： 肾 组 织 中 肌 成 纤 维 细 胞 数增 殖 多 达 50 ECM容 量 达 40 时 临 床 上 出 现 肾 衰 竭 症 状 ， 常 见 皮肤 搔 痒 、 口 中 氨 味 、 胃 纳 差 、 恶 心 、 呕 吐 、 腰 膝 酸 软 乏 力 。 化验 检 查 ： 不 同 程 度 正 细 胞 性 贫 血 ； 电 解 质 紊 乱 ； 出 现 不 同 程 度的 酸 碱 调 节 紊 乱 ， 常 伴 有 低 钠 或 高 钠 血 症 、 低 钾 或 高 钾 血 症 、低 钙 、 高 磷 高 尿 酸 血 症 等 ， 该 期 的 金 指 标 ： GFR比 正 常 下 降 30以 上 。 该 期 病 理 特 点 ： 肾 小 球 硬 化 ， 肾 小 管 萎缩 ， 数 量 减 少 ， 肾 单 位 开 始 丢 失 ， 间 质 炎 症细 胞 浸 润 ， ECM增 多 ， 容 量 超 出 40 以 上 ，肾 脏 不 同 程 度 萎 缩 。 第 三 期 、 炎 症 后 基 质 合 成 期 （ 瘢 痕 期 ） 的 病理 与 临 床 表 现 该 期 的 病 理 特 点 ， ECM容 量 占 肾 实 质 总 量 由 40 上 升 至 50 70 ， 大 量 的 肌 成 纤 维 细 胞 被 ECM所 取 代 ， 肾 皮 质 变 薄 ， 肾 脏 组 织 结 构 被 破 坏 ， 肾脏 萎 缩 严 重 ， 结 构 不 清 ， 瘢 痕 形 成 。 临 床 上 常 见 ，多 脏 器 功 能 损 伤 与 衰 竭 表 现 ； 应 及 时 有 效 地 行 透析 来 缓 解 中 毒 症 状 和 严 重 尿 毒 症 并 发 症 的 处 理 ，以 提 高 生 活 与 生 存 质 量 ， 延 长 生 命 。 谢 谢 ！