生物药剂学与药物动力学

一、概念生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效三者之间相互关系的一门科学。 药物的的理化性质药物的剂型及给药方法制剂处方所用辅料的性质及用量制备工艺处方中药物的配伍及相互作用 种族差异性别差异年龄差异遗传差异生理与病理条件差异 吸收分布代谢生物转化排泄消除处置转运 一、生物膜的构造与性质组成：类脂质、蛋白质、少量低聚糖基本骨架：脂质双分子层结构模型：液态镶嵌模型性质：半透膜、双电层、高选择性不对称性、流动性 被动扩散绝大多数顺浓度梯度不消耗能量单纯扩散（类脂途径）膜孔转运（膜孔途径） 主动转运逆浓度梯度消耗能量需要载体服从米氏方程有结构特异性、部位特异性竞争性抑制作用 易化扩散（促进扩散）顺浓度梯度不消耗能量需要载体胞饮、吞噬 10 n生理因素 n药物因素 n剂型因素 机体生物因素药物理化性质 n生理因素1.胃肠液pH值2.胃排空3.胃肠蠕动 4.食物5.循环系统6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢 1.胃肠液pH值胃 13；十二指肠 45；空肠和回肠 67；大肠 78水、电解质缓控释制剂口服结肠定位给药系统弱酸性、弱碱性物质pka3pka7.8弱酸性药物、脂溶性药物 2. 胃排空胃排空速率影响胃排空速率的因素胃排空速率对药物吸收的影响空腹饱腹食物组成性质药物因素体位 3.胃肠蠕动胃蠕动，将药物与食物充分混合，与胃黏膜接触肠蠕动，药物与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜的接触，有利于药物的吸收滞留时间长短 4.食物食物可减慢胃排空，延迟固体制剂的崩解与溶出，妨碍药物向胃肠壁扩散食物中的脂肪可促进胆汁分泌 5.循环系统血流量可影响胃的吸收速度，对小肠影响不明显淋巴循环 6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢酶的作用胃黏膜表面的多糖-蛋白复合体 18 n药物因素 1.解离度与脂溶性 2.溶出速度3.粒径 4.多晶型 19 脂溶性较大的非解离型药物，易透过生物膜 脂溶性的大小：油/水分配系数解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的pH pH分配假说 20 n根据Henderson-Hasselbalch缓冲方程粗略估计口服药物的吸收： n弱酸： 弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在，吸收良好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收 小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好 fifupHpKa log fufipHpKa log酸酸碱碱促吸收 21 -固体制剂 崩解(分散) 溶出 吸收-溶出是难溶性药物的限速过程 22 溶出方程（Noyes Whitney方程） 影响因素：减小粒径 升高温度 振摇或搅拌 改变pH 成盐 sCKSdtdc 23 3.粒径 粒径，比表面积，溶出速度，吸收使难溶性药物吸收增加 24 4.多晶型 熔点溶解度溶出速度吸收稳定性稳定型高小小差好亚稳定型无定型低大大好差选择亚稳定型 制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化引起晶型转变的因素：干热、熔融、粉碎和研磨、结晶、混悬等 26 n剂型因素 1.剂型2.辅料 3.工艺 27 剂型剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效 不同给药途径中药物吸收的一般顺序是：静脉吸入肌内皮下直肠或舌下口服皮肤 常用口服剂型吸收的一般顺序是：溶液剂混悬剂、乳剂散剂胶囊剂片剂丸剂包衣片剂 28 辅料 亲水性辅料：增大疏水性药物的溶出度 疏水性辅料：影响制剂的崩解和溶出 表面活性剂：双向作用 29 辅料 稀释剂分散、吸附粘合剂延缓崩解崩解剂溶出润滑剂疏水性崩解、溶出表面活性剂促进、延缓吸收 30 工艺 提取精制：有效成分的质量、数量 制备工艺：有效成分的分散状态 成型工艺：有效成分的释放、溶出 影响胃肠道吸收的因素生理因素药物因素剂型因素1.胃肠液pH值2.胃排空3.胃肠蠕动 4.食物5.循环系统6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢1.解离度与脂溶性 2.溶出速度3.粒径 4.多晶型1.剂型2.辅料 3.工艺 一、药物动力学的概念二、血药浓度与药理作用的关系三、几个重要的基本概念 应用动力学原理研究药物体内过程的速度规律的一门科学。应用动力学原理和数学处理方法 定量描述药物在体内的变化规律推测体内药量（或浓度）与时间的关系 求算相应的药动学参数 （一）消除速度常数（K）单位：时间-1min-1,h-1具加和性K=Ke+Kb+kbi+Klu+ （二）生物半衰期指体内药量或血药浓度下降一半所需时间单位：时间t1/2=0.693/K （三）隔室模型把机体看成一个系统，由一个或几个隔室组成。隔室药物体内分布与消除速率相似的部分隔室的划分具有抽象性，不具解剖学意义具速度论的观点单室模型二室模型多室模型 单室模型药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡。把整个机体看作一个隔室。 二室模型药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位需在一段时间才能完成分布。把整个机体划分为两个隔室第一隔室中央室（中室）第二隔室周边室（外室） 多室模型在二室模型的第二隔室中又有一部分组织器官细胞分布更慢，则从第二隔室中划分出第三隔室中央室浅外室深外室