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Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用现状靶向治疗的应用现状基本理念：靶点、靶标、耐药基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的定义靶向治疗的定义肿瘤十大生物学特征及本质肿瘤十大生物学特征及本质人类基因组计划人类基因组计划靶向治疗的应用及研发现状靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤的本质是什么？肿瘤的本质是什么？它区别与其他疾病的最核心的地方？它区别与其他疾病的最核心的地方？一类多种致病因素诱导、多阶段、多步一类多种致病因素诱导、多阶段、多步骤发展的骤发展的多个基因异常的多个基因异常的疾病疾病死亡死亡临床临床可见肿瘤可见肿瘤多次驱动基因事件多次驱动基因事件结直肠癌发展模式图结直肠癌发展模式图Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤十大生物学特征肿瘤十大生物学特征基因突变和基因突变和基因组不稳定性基因组不稳定性增殖信号途径增殖信号途径持续活化持续活化能量代谢异常能量代谢异常凋亡抑制凋亡抑制逃避生长抑制逃避生长抑制免疫逃逸免疫逃逸无限复制潜能无限复制潜能肿瘤诱导肿瘤诱导炎症反应炎症反应肿瘤侵袭和转移肿瘤侵袭和转移肿瘤血管形成肿瘤血管形成Cell,2011,144(5):646-674.Hanahan D,Weinberg RA逃避生长抑制逃避生长抑制逃避生长抑制逃避生长抑制Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤研究的转折点：人类基因组测序肿瘤研究的转折点：人类基因组测序从从P53到全基因组到全基因组Science，1986（1914-2012）杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的推动作用。推动作用。意大利出生的美国病毒学家意大利出生的美国病毒学家Tankertanker DesignTankertanker Design人类基因组计划（人类基因组计划（HGP）1990年启动年启动Tankertanker DesignTankertanker Design人类基因组计划（人类基因组计划（HGP）所有区域基因组缺失和扩增所有区域基因组缺失和扩增所有染色体重组所有染色体重组所有基因外显子突变所有基因外显子突变所有区域异常甲基化所有区域异常甲基化全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础TCGAICGCTankertanker DesignTankertanker Design恶性生物学行为的本质原因恶性生物学行为的本质原因特异性分子特异性分子/基因异常基因异常Cell.2012;150(6):1107-20.增殖信号途径增殖信号途径持续活化持续活化逃避生长抑制逃避生长抑制Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗定义肿瘤分子靶向治疗定义肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞特异性的基因特异性的基因/分子改分子改变变（突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等）所导致（突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等）所导致的。的。肿瘤靶向治疗：通过药物肿瘤靶向治疗：通过药物对其特异性基因对其特异性基因/分子改变进行干预分子改变进行干预，从而，从而阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤靶向治疗与化疗的区别肿瘤靶向治疗与化疗的区别化疗化疗靶向治疗靶向治疗作用靶点作用靶点DNA或或RNA特异性分子特异性分子/基因改变基因改变靶向性靶向性低低较高较高量效关系量效关系一定量效关系一定量效关系一般无一般无毒副反应毒副反应骨髓抑制骨髓抑制胃肠道反应胃肠道反应不同靶向药物之间有较不同靶向药物之间有较大差异大差异Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗：针对肿瘤特异性分子靶向治疗：针对肿瘤特异性分子/基因改变基因改变Cell,2011,144(5):646-674.Tankertanker DesignTankertanker Design上市靶向治疗药物一览表上市靶向治疗药物一览表Tankertanker DesignTankertanker Design上市靶向治疗药物一览表上市靶向治疗药物一览表Tankertanker DesignTankertanker Design上市靶向治疗药物一览表上市靶向治疗药物一览表Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗药物疗效举例靶向治疗药物疗效举例表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKITankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIEGFR-TKI作用模式图作用模式图EGFR-TKITankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗举例：靶向治疗举例：OPTIMAL临床试验临床试验特罗凯与化疗一线比较特罗凯与化疗一线比较Lancet Oncol.2011;12(8):735-42.EGFR突变突变NSCLCTankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗举例：靶向治疗举例：OPTIMAL近期肿瘤有效率：厄洛替尼近期肿瘤有效率：厄洛替尼 83%vs.化疗化疗36%Lancet Oncol.2011;12(8):735-42.Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs对肺腺癌总生存影响对肺腺癌总生存影响J Clin Oncol.2013;31(8):1070-80.Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗突破性进展靶向治疗突破性进展格列卫：格列卫：慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤美罗华：美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌贝伐单抗：贝伐单抗：非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、肾癌等西妥昔单抗：西妥昔单抗：头颈部肿瘤、结直肠癌等索坦、索拉菲尼：索坦、索拉菲尼：肾癌CTLA-4抗体、抗体、PD-1抗体、抗体、PD-L-1抗体抗体Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗的研发进入井喷时代靶向治疗的研发进入井喷时代Cell,2011,144(5):646-674.Tankertanker DesignTankertanker Design药物研发步伐明显加快X射线晶体衍射结构模拟图射线晶体衍射结构模拟图Tankertanker DesignTankertanker Design临床前研究临床前研究细胞株：向肿瘤进攻的桥头兵细胞株：向肿瘤进攻的桥头兵数百种细胞株不同组织类型不同基因型130种药物进行药物敏感性筛查继续证实以往成功的经验几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关Nature,2012,483(7391):570-575.Nature,2012,483(7391):544-545.Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状靶向治疗的应用及研发现状基本理念：基本理念：靶点与靶标（预测疗效的分子标志物）靶点与靶标（预测疗效的分子标志物）耐药耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design1.什么才是真正的靶向治疗什么才是真正的靶向治疗什么样的靶点才是好的靶点什么样的靶点才是好的靶点Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIEGFR-TKI：为什么有的人有效，有的人无效？为什么有的人有效，有的人无效？Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR突变的发现突变的发现个别神奇的疗效个别神奇的疗效亚洲与欧洲的区别亚洲与欧洲的区别偶然发现偶然发现Tankertanker DesignTankertanker Design(I(Iressaressa P Panan A Asiasia S Studytudy,IPASS),IPASS)Tankertanker DesignTankertanker DesignIPASSIPASS研究设计研究设计 *不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目100100支支;轻度的曽吸烟者：轻度的曽吸烟者：戒烟戒烟 15 15 年年 且吸烟量且吸烟量 10 10 年包年包;#最多最多 6 6 个周期个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗入组条件入组条件未经过化疗未经过化疗年龄年龄 18 18 岁岁 腺癌腺癌腺癌腺癌 非吸烟或已戒烟的非吸烟或已戒烟的非吸烟或已戒烟的非吸烟或已戒烟的轻度吸烟轻度吸烟轻度吸烟轻度吸烟 *生存预期生存预期12 12 周周PS 0-2PS 0-2可测量的可测量的 IIIB/IV IIIB/IV主要研究终点主要研究终点 无进展生存期无进展生存期 (非劣效性非劣效性)次要研究终点次要研究终点 客观缓解率客观缓解率 总生存总生存 生活质量生活质量 疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性探索性研究探索性研究 生物标记生物标记 EGFR EGFR 基因突变基因突变 EGFREGFR基因拷贝数目基因拷贝数目 EGFR EGFR蛋白表达蛋白表达研究终点研究终点吉非替尼吉非替尼紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂N Engl J Med.2009;361(10):947-57.Tankertanker DesignTankertanker DesignIPASS：揭开揭开EGFR-TKI起效的面纱起效的面纱EGFR野生型野生型EGFR突变型突变型N Engl J Med.2009;361(10):947-57.Tankertanker DesignTankertanker DesignMut+ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.000104812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)9.56.35.51.5IPASSIPASS研究研究EGFREGFR突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的PFSPFSN Engl J Med.2009;361(10):947-57.Tankertanker DesignTankertanker Design个体化靶向治疗取得突破性进展个体化靶向治疗取得突破性进展一线一线EGFR-TKIsvs.化疗的临床试验化疗的临床试验studyNTreatmentORR（%）PFS（m）OS（m）IPASS261Gvs.PC71.2vs.47.39.8vs.6.421.6vs.21.9FIRST-SIGNAL42Gvs.GC84.6vs.37.58.4vs.6.730.6vs.26.5WJTOG3405172Gvs.DC62.1vs.32.29.2vs.6.330.9vs.未达到未达到NEJSG022114Gvs.PC73.7vs.30.710.8vs.5.427.7vs.26.6OPTIMAL154Evs.GC83.0vs.36.013.1vs.4.6-EURTAC175Evs.化疗化疗54.5vs.10.59.4vs.5.222.9vs.20.8FASTACT-II97联合联合vs.序贯序贯16.8vs.6.931.4vs.20.6LUXLUNG3345Avs.GC66.9vs.23.011.1vs.6.928.1vs.28.2LUXLUNG6364Avs.11.0vs.5.6-1.N.Engl.J.Med,2009,361:947957.JClinOncol,2011,29(21):2866-74.2.13thWorldConferenceonLungCancerPRS.4(2009).3.LancetOncol,2010,11:121128.4.N.Engl.J.Med,2010,362:23802388.5.LancetOncol,2011,12(8):735-42.6.J.Clin.Oncol.29(Suppl.),a7503(2011).Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR野生型无法从野生型无法从EGFR-TKI获益获益二线二线EGFR-TKI治疗治疗EGFR野生型患者主要临床试验野生型患者主要临床试验1.LancetOncol.2013;14(10):981-8.2.2013ASCOAbstract8006.3.2013WCLCAbstractTrialRegimenPFS(months)HR(95%CI)pvalueOS(months)HR(95%CI)pvalueTAILOR1Erlotinib1072.41.45(1.08-1.92)0.0145.40.730.05Docetaxel1043.48.2(0.53-1.00)DELTA2Erlotinib1091.31.45(1.09-1.94)0.0109.00.98(0.69-1.39)0.907Docetaxel902.910.1CTONG08063Gefitinib811.60.51(0.36-0.73)0.0019.60.720.077Pemetrexed764.812.4(0.49-1.04)Tankertanker DesignTankertanker Design核心理念核心理念EGFR-TKI治疗获益人群：治疗获益人群：EGFR突变患者突变患者Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFREGFR突变：癌基因依赖突变：癌基因依赖肿瘤细胞生长生存高度依赖肿瘤细胞生长生存高度依赖EGFR-TKITankertanker DesignTankertanker DesignALK抑制剂克唑替尼用于抑制剂克唑替尼用于ALK阳性阳性NSCLCEGFR-TKI的成功复制的成功复制5例例Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗核心理念靶向治疗核心理念格列卫：格列卫：慢性粒细胞白血病（ph染色体）胃肠道间质瘤（c-Kit80%以上突变）美罗华：美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤赫赛汀：赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌克唑替尼：克唑替尼：ALK阳性非小细胞肺癌维罗非尼：维罗非尼：BRAF突变黑色素瘤、甲状腺癌.Tankertanker DesignTankertanker Design异病同治的概念正在逐渐成熟异病同治的概念正在逐渐成熟基因表型基因表型肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型治疗治疗HER2扩增胃癌乳腺癌赫塞汀+化疗BRAF V600E恶性黑色素瘤甲状腺癌vemurafenibPDGFR突变胃肠道间质瘤胸腺癌舒尼替尼Tankertanker DesignTankertanker Design2.靶向治疗的耐药不可避免靶向治疗的耐药不可避免Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗继发性耐药仍是拦路虎靶向治疗继发性耐药仍是拦路虎IGF-1R2%EGFR二次突变或且扩增二次突变或且扩增EGFR下游下游信号分子突变信号分子突变旁路途径旁路途径CancerCell.2011;19(4):437-40.EGFR-TKI继发性耐药机制模式图继发性耐药机制模式图Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKI耐药治疗策略一览表耐药治疗策略一览表Nat Rev Cancer 2010,10(11):760-774Tankertanker DesignTankertanker Design即使是耐药治疗即使是耐药治疗也要有针对性，也要个体化也要有针对性，也要个体化Tankertanker DesignTankertanker DesignCO-1686的的I期临床试验期临床试验显示出良好抗显示出良好抗T790M活性活性入组患者：入组患者：1.均接受过均接受过EGFR-TKI2.70%EGFRT790M3.N=66有效率：有效率：T790MORR67%未知未知ORR50%主要不良反应：主要不良反应：恶心恶心(21%)疲乏感疲乏感(20%)ELCC2014Abstract93OTankertanker DesignTankertanker DesignCO-1686的的I期临床试验期临床试验显示出良好抗显示出良好抗T790M活性活性ELCC2014Abstract93OT790MT790M阴性阴性Tankertanker DesignTankertanker Design50mgQD第第2部分部分:扩展研究扩展研究(n=71)第第1部分部分:剂量递增剂量递增(n=59)750mgQD入组患者：入组患者：ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC大部分患者克唑替尼耐药大部分患者克唑替尼耐药NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.剂量限制性毒性：剂量限制性毒性：腹泻腹泻呕吐呕吐脱水脱水转氨酶升高转氨酶升高低磷血症低磷血症二代二代ALK抑制剂抑制剂ceritinibI期临床试验期临床试验Tankertanker DesignTankertanker Design二代二代ALK抑制剂抑制剂ceritinibI期临床试验期临床试验NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者纳入疗效分析其中克唑替尼耐药其中克唑替尼耐药80例例总体ORR58%克唑替尼耐药：克唑替尼耐药：ORR56%Tankertanker DesignTankertanker Design二代二代ALK抑制剂抑制剂ceritinibI期临床试验期临床试验NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者纳入疗效分析其中克唑替尼耐药其中克唑替尼耐药80例例总体mPFS7.0mTankertanker DesignTankertanker Design其实故事比你想象的还要复杂其实故事比你想象的还要复杂耐药动态变化、异质性、全基因组背景耐药动态变化、异质性、全基因组背景Tankertanker DesignTankertanker Design动态检测要求：动态检测要求：反复活检很可能是制定治疗决策的前提反复活检很可能是制定治疗决策的前提Sci Transl Med,2011,3(75):26r-75r.细胞表型转化：细胞表型转化：EMT8%SCLC14%Tankertanker DesignTankertanker Design治疗耐药的药物上市治疗耐药的药物上市治疗策略将会重新调整治疗策略将会重新调整耐药分子机制耐药分子机制耐药动态变化耐药动态变化肿瘤异质性肿瘤异质性耐药治疗策略耐药治疗策略T790M：CO-1686有药可用时有药可用时Tankertanker DesignTankertanker Design肿瘤分子靶向治疗概论肿瘤分子靶向治疗概论靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的基本概念及研究背景靶向治疗的应用及研发现状靶向治疗的应用及研发现状基本理念：靶点、靶标、耐药基本理念：靶点、靶标、耐药存在问题与展望存在问题与展望Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗的研发存在问题靶向治疗的研发存在问题Cell,2011,144(5):646-674.1.目前主要集中目前主要集中于增殖信号途径于增殖信号途径2.有靶无药，如有靶无药，如P53、PTEN等等3.药物靶标不清，药物靶标不清，如贝伐单抗如贝伐单抗Tankertanker DesignTankertanker Design靶向治疗的精确治疗靶向治疗的精确治疗建立在精确诊断的基础上建立在精确诊断的基础上Tankertanker DesignTankertanker Design新时期下对检测技术的新要求新时期下对检测技术的新要求分子机制分子机制动态变化动态变化肿瘤异质性肿瘤异质性靶向治疗策略靶向治疗策略定量：基因异常的量；定量：基因异常的量；空间：空间分布差异空间：空间分布差异动态：不同时间点区别；动态：不同时间点区别；综合：全基因组学背景综合：全基因组学背景Tankertanker DesignTankertanker Design生物显像的初步尝试：生物显像的初步尝试：ProcNatlAcadSciUSA.2011;108(4):1603-8.H441、PC14：EGFR野生型H3255：L858RH1975：L858R+T790M示踪剂：示踪剂：18-FF-PEG6-IPQA（EGFRL858R）定量、空间定位、实时检测；关键是示踪剂的开发定量、空间定位、实时检测；关键是示踪剂的开发Tankertanker DesignTankertanker Design外周血游离外周血游离DNA、外周血、外周血CTC检测检测仍是一大研究热点仍是一大研究热点最大优势：实时检测最大优势：实时检测Tankertanker DesignTankertanker Design第二代测序技术第二代测序技术多种驱动基因打包检测第三代测序技术：第三代测序技术：序列读长、测序通量、检测费用均有着显著的优势全基因组背景、定量检测全基因组背景、定量检测（转录组测序）（转录组测序）Tankertanker DesignTankertanker Design技术变革技术变革将掀起临床诊疗模式革命浪潮将掀起临床诊疗模式革命浪潮Tankertanker DesignTankertanker Design合理的应用各种治疗手段、靶向合理的应用各种治疗手段、靶向治疗药物，科学全程管理，真正治疗药物，科学全程管理，真正实现肿瘤慢性病管理模式实现肿瘤慢性病管理模式晚期晚期NSCLC治疗模式展望图治疗模式展望图化疗化疗mOS8-10mEGFR-TKImOS24m082436？耐药处理耐药处理mOS36m其他靶点其他靶点mOS？Tankertanker DesignTankertanker Design真正大幅度提高癌症治愈率的关键真正大幅度提高癌症治愈率的关键基因组学成果如何应用到预防基因组学成果如何应用到预防大幅度降低肿瘤的死亡率最根本的方法是早诊早治大幅度降低肿瘤的死亡率最根本的方法是早诊早治临床可见肿瘤仅仅占肿瘤发生发展过程中的极小的一部分临床可见肿瘤仅仅占肿瘤发生发展过程中的极小的一部分将癌基因组学的进展向早诊早治延伸，是未来一个重要的研究方向将癌基因组学的进展向早诊早治延伸，是未来一个重要的研究方向死亡死亡临床临床可见肿瘤可见肿瘤多次驱动基因事件多次驱动基因事件结直肠癌发展模式图结直肠癌发展模式图Tankertanker DesignTankertanker Design总结总结靶向治疗是通过对肿瘤细胞发生的特异性分子改变进行干靶向治疗是通过对肿瘤细胞发生的特异性分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为靶向治疗与化疗相比较，两者在治疗靶点、作用模式、不靶向治疗与化疗相比较，两者在治疗靶点、作用模式、不良反应上均有明显不同。良反应上均有明显不同。靶向治疗是肿瘤个体化治疗的典范：靶向治疗是肿瘤个体化治疗的典范：靶向治疗所针对的靶点，其编码基因在肿瘤细胞中是靶向治疗所针对的靶点，其编码基因在肿瘤细胞中是否存在基因异常表型，是靶向治疗取得疗效的关键否存在基因异常表型，是靶向治疗取得疗效的关键靶向治疗的耐药不可避免，干预也同样需要个体化靶向治疗的耐药不可避免，干预也同样需要个体化靶向治疗是今后主要研究方向，目前药物研发呈井喷式发靶向治疗是今后主要研究方向，目前药物研发呈井喷式发展，诊断技术的革命性变革将对临床产生巨大影响。展，诊断技术的革命性变革将对临床产生巨大影响。Tankertanker DesignTankertanker Design谢谢！谢谢！
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