临床试验的伦理审查课件.ppt

临 床 试 验 的 伦 理 审 查 提 纲 GCP框 架 下 的 伦 理 要 求 伦 理 审 查 要 素 和 伦 理 委 员 会 的 监 管 多 中 心 研 究 伦 理 审 查 问 题 临 床 试 验质 量 伦理性 科学性 受 试 者 的 权 益 、 安 全 和 健 康 必 须 高 于 对 科 学 和 社 会 利益 的 考 虑 。 伦 理 委 员 会 与 知 情 同 意 书 是 保 障 受 试 者 权益 的 主 要 措 施 。 受 试 者 研 究 者（ 实 施 主 体 ） 伦 理 委 员 会（ 监 管 ） 监 督 管 理 部 门申 办 者 临 床 试 验质 量监 督 指 导培 训 协 作服 务 伦 理 委 员 会 的 职 责第 二 条 伦 理 委 员 会 对 药 物 临 床 试 验 项 目 的 科 学 性 、 伦 理 合 理 性 进 行 审 查 ， 旨 在保 证 受 试 者 尊 严 、 安 全 和 权 益 ， 促 进 药 物 临 床 试 验 科 学 、 健 康 地 发 展 ， 增 强 公 众 对 药 物 临 床 试 验 的 信 任 和 支 持 。第 三 条 伦 理 委 员 会 须 在 遵 守 国 家 宪 法 、 法 律 、 法 规 和 有 关 规 定 的 前 提 下 ， 独 立开 展 药 物 临 床 试 验 的 伦 理 审 查 工 作 ， 并 接 受 药 品 监 督 管 理 部 门 的 指 导 和 监 督 。风 险 受 益 受 试 者 l尊 重 自 主 决 定 权 ， 获 得 知 情 同 意 ， 保 密 和隐 私 ； 尊 重 不 同 文 化 价 值 观 ； 对 弱 势 群 体 的 特殊 保 护l不 伤 害 /有 利 风 险 最 小 化 ， 利 益 最 大 化 ；研 究 中 决 不 能 伤 害 一 个 人 ， 即 便 这 可 能 会 对 他人 有 益l公 平 研 究 资 源 的 公 平 分 配 社 会 群 体 应 该 分摊 试 验 带 来 的 负 担 ， 公 平 选 择 受 试 者 (Belmont Report, 1979)遵 循 伦 理 的 三 项 基 本 原 则 审 查 要 素科 学 和 伦 理 两 方 面 研 究 的 依 据 与 设 计 研 究 者 的 资 质 与 研 究 条 件 风 险 与 受 益 受 试 者 的 选 择 知 情 同 意 隐 私 与 保 密 研 究 涉 及 弱 势 群 体 时 的 特 殊 保 护 AE、 SAE处 理 修 改 /违 背 /终 止 方 案 。 。 。 科 学 性 方 面CIOMS 欠 缺 科 学 性 的 研 究 之 所 以 不 伦 理 ， 是因 为 它 可 能 毫 无 意 义 地 给 受 试 者 带 来风 险 或 是 不 便 。 在 伦 理 审 查 中 ， 对 研 究 科 学 性 的 基 本判 断 是 不 可 回 避 的 重 要 内 容 。 不 科 学 就 是 不 伦 理 研 究 价 值有 助 于 增 强 对 健 康 和 医 学 知 识 的 认 识 直 接 /非 直 接 有 益 于 科 学l 以 个 人 /社 会 为 目 标l 通 过 医 学 研 究 结 果 分 享 （ 阳 性 或 阴 性 结 果 ）l 获 得 知 识 ， 促 进 科 学 进 步 研 究 者 应 该 描 述 研 究 的 相 关 性 研 究 依 据 充 分 涉 及 人 体 受 试 者 的 研 究 必 须 符 合 公 认 的 科学 原 则 ， 并 以 对 科 学 文 献 、 其 他 相 关 资 料 、充 分 的 实 验 室 研 究 、 适 当 的 动 物 实 验 的 充分 了 解 为 基 础 赫 尔 辛 基 宣 言 （ 2008 第 12条 ） 方 案 科 学 设 计 和 实 施 临 床 均 势 性 （ clinical equipoise ） 金 标 准 （ RCT) 对 照 组 （ 安 慰 剂 ) 样 本 量 纳 入 和 排 除 标 准 预 期 的 受 益 /风 险 受 试 者 提 前 退 出 的 标 准 ； 暂 停 或 终 止 整 个 研 究 的 标 准 数 据 分 析 和 数 据 安 全 监 管 计 划 合 适 的 场 地 ， 包 括 辅 助 人 员 、 可 用 的 设 施 和 应 急措 施 ； 报 告 和 出 版 研 究 结 果 的 方 式 。 研 究 方 法 合 理 临 床 均 势 性 -对 受 试 者 的 尊 重n 在 研 究 进 行 前 ， 必 须 声 明 要 研 究 的 治 疗 方 法 其价 值 的 均 势 性 （ clinical equipoise ） ， 而 研 究的 设 计 必 须 使 均 势 性 成 为 合 理 的 预 期 。 如 果 研究 是 成 功 完 成 的 ， 那 么 均 势 性 将 会 被 打 破n 临 床 均 势 性 意 味 着 部 分 医 学 专 家 对 不 同 治 疗 方法 的 疗 效 孰 优 孰 劣 不 确 定n 临 床 均 势 性 原 则 提 供 了 明 确 的 道 德 基 础 ， 即 要求 参 加 研 究 的 受 试 者 的 医 疗 不 受 到 影 响 研 究 方 法 合 理 金 标 准n 随 机 对 照 双 盲 试 验 （ Double Blind Randomization Control Trial ， RCT）n 基 本 原 则 ： 除 了 接 受 的 干 预 措 施 不 同 ，组 间 其 他 重 要 方 面 应 该 相 同 ； “ 具 有 可比 性 的 治 疗 组 ” ； 随 机 和 双 盲 ； 安 慰 剂或 治 疗 对 照 。 关 于 安 慰 剂 一 种 新 的 干 预 措 施 的 益 处 、 风 险 、 负 担 和 有 效 性 ，必 须 与 当 前 被 证 明 的 最 佳 干 预 措 施 进 行 对 照 试 验 ， 但 下 述 情 况 除 外 ： 在 当 前 不 存 在 被 证 明 有 效 的 干 预 措 施 的 情 况 下 ，使 用 安 慰 剂 或 不 予 治 疗 是 可 以 被 接 受 的 ； 或 出 于 令 人 信 服 的 以 及 科 学 合 理 的 方 法 学 上 的 理 由 ，使 用 安 慰 剂 是 确 定 一 种 干 预 措 施 的 有 效 性 或 安 全性 所 必 须 的 而 且 使 用 安 慰 剂 或 不 予 治 疗 不 会 使 患 者 遭 受 任 何严 重 的 风 险 或 不 可 逆 的 伤 害 。 为 避 免 此 种 选 择 被滥 用 ， 须 极 其 谨 慎 。 Declaration of Helsinki, 2008 关 于 安 慰 剂 可 以 使 用 针 对 研 究 涉 及 的 疾 病 ， 目 前 没 有 有 效 的 治 疗 方 法 存 在 有 效 治 疗 方 法 ， 但 是 标 准 疗 法 存 在 严 重 的 毒 副 作 用 ，以 至 许 多 患 者 拒 绝 接 受 治 疗 不 会 造 成 严 重 伤 害 ， 不 存 在 强 迫 ， 充 分 告 知 患 者 目 前 采用 的 治 疗 方 法 以 及 延 迟 治 疗 的 后 果不 可 以 使 用 针 对 研 究 所 涉 及 的 疾 病 ， 目 前 已 存 在 有 效 的 治 疗 方 法 。 在 研 究 人 群 中 ， 已 存 在 预 防 严 重 损 害 的 治 疗 方 法 。 伦 理 要 素 招 募 受 试 者 弱 势 人 群 知 情 同 意 隐 私 保 密 利 益 冲 突 风 险 /受 益 评 估 AE、 SAE处 理 修 改 /违 背 /终 止 方 案 补 偿 和 赔 偿 保 险 招 募 公 平 选 择 受 试 者 无 民 族 、 文 化 、 地 域 、 性 别 、 年 龄 、 贫 富等 偏 见 承 担 的 风 险 与 其 可 能 的 获 益 相 平 衡 充 分 告 知 自 愿 自 主 避 免 过 度 劝 诱 /胁 迫 和 不 正 当 影 响 保 证 和 尊 重 隐 私 弱 势 人 群 相 对 （ 或 绝 对 ） 缺 乏 能 力 维 护 自 身 利 益 的 人 群(CIOMS) 可 能 受 到 强 制 或 不 正 当 影 响 ， 如 儿 童 、 囚 犯 、 孕妇 、 精 神 障 碍 者 、 经 济 或 教 育 处 于 不 利 地 位 的 人(OHRP 45CFR46) 涉 及 弱 势 人 群 的 医 学 研 究 ， 唯 有 这 项 研 究 是 针 对该 人 群 的 健 康 需 要 且 是 此 人 群 或 社 区 优 先 关 注 的问 题 ， 并 且 有 理 由 认 为 该 人 群 可 能 从 研 究 结 果 中获 益 时 ， 方 能 认 为 这 项 研 究 是 正 当 的 (Declaration of Helsinki, 2008) 如 果 研 究 涉 及 弱 势 群 体 ， 必 须 确 保 提 供 特 殊 的 保护 措 施 (CIOMS) 隐 私 与 保 密 数 据 安 全 措 施 研 究 结 果 的 发 表 可 识 别 信 息 使 用 和 公 开 保 密 协 议特 别 关 注 遗 传 学 研 究 -结 果 信 息 涉 及 个 人 ， 家 庭 及 社 会 谨 慎 平 衡 隐 私 权 与 透 露 遗 传 信 息 两 者 的 关 系 标 本 的 二 次 使 用 -可 识 别 标 本 的 使 用 和 储 存 敏 感 性 主 题 的 研 究 知 情 同 意 原 则 完 全 告 知 充 分 理 解 自 主 决 定信 息 /理 解 /自 愿 应 有 资 质 的 研 究 人 员 进 行 弱 势 人 群 的 知 情 同 意法 定 代 理 人 /见 证 人（ 儿 童 /文 盲 /无 行 为 能 力 .) 知 情 同 意 要 素 与 研 究 相 关 信 息 和研 究 过 程 :目 的 /参 加 人 数 /随 机分组 /需 要 做 什 么 . 自 愿 参 加 风 险 /不 适 受 益 备 选 /替 代 治 疗 补 偿 或 赔 偿 保 密 非 预 期 的 风 险受 试 者 可 能 被 终 止研 究额 外 支 付 费 用退 出 研 究新 发 现 或 进 展联 系 人 特 殊 情 况 下 的 知 情 同 意紧 急 情 况 下l 危 及 生 命 ， 没 有 其 他 可 利 用 的 被 认 为 是 同样 有 效 或 更 有 效 的 疗 法 l 患 者 自 己 无 法 作 出 知 情 同 意 ； 且 暂 时 无 法联 系 到 法 定 代 理 人前 提 是 研 究 方 案 中 已 有 陈 述 须 事 先 获 得 伦 理 委 员 会 审 查 同 意 事 后 应 尽 早 签 署 Initial review Continuing review Final report伦 理 委 员 会 的 监 管初 审 跟 踪 审 查 总 结 报 告AE、 SAE任 何 影 响 受 益 /风 险 比 的 报 告 和 发 现持 续 审 查 （ 至 少 1次 /年 ）对 试 验 方 案 /法 规 指 南 的 依 从 情 况 （ site visit)数 据 安 全 监 测方 案 和 知 情 同 意 书 修 订提 前 终 止 （ 原 因 /发 现 /受 试 者 处 理 ）总 结 报 告 严 重 不 良 事 件 审 查 重 点l 本 院 发 生 的 SAEl 关 注 SUSARl 其 它 中 心 的 信 息 汇 总 （ 如 适 用 ) 审 查 要 素l 发 生 SAE的 原 因 ， 评 估 ， 处 理 ， 转 归l 研 究 是 否 超 出 了 先 前 预 估 的 风 险 程 度 l 确 保 足 够 的 安 全 监 测 手 段 /措 施 持 续 审 查研 究 进 展 情 况 :至 少 每 年 一 次 受 试 者 情 况 ： 招 募 /入 选 数 ， 退 出 数 ,etc SAE情 况 安 全 事 件 年 度 报 告 DSMB报 告 方 案 执 行 /依 从 情 况 对 研 究 的 风 险 /受 益 再 次 评 估 实 地 访 查 成 立 访 查 小 组 ： 资 深 PI,伦 理 委 员 会 成 员 ,秘 书 或 工 作 人 员 常 规 实 地 访 查 （ 一 般 在 项 目 结 题 前 ） 抽 查 ：新 担 任 主 要 研 究 者 的 研 究 项 目 新 的 研 究 专 业发 生 非 预 期 的 SAE的 研 究 专 业研 究 专 业 承 担 的 研 究 数 目 较 多研 究 者 依 从 性 差专 业 组 质 量 保 证 员 工 作 情 况 受 益 /风 险 评 估 对 受 试 者 的 潜 在 风 险 l 明 确 （ 身 体 /心 理 /社 会 /经 济 ）l 最 小 化 受 试 者 和 社 会 的 潜 在 获 益 应 超 出 风 险 或 与 其成 比 例 在 涉 及 人 体 受 试 者 的 研 究 中 ， 个 体 研 究 受 试者 的 福 祉 必 须 高 于 所 有 其 他 利 益 Declaration of Helsinki, 2008 风 险 最 小 化严 格 的 科 学 和 伦 理 审 查保 护 受 试 者 措 施 不 良 事 件 处 理 预 案 ， 隐 私 保 密 措 施 ， 弱 势 群 体 保 护 ， DSMB ？ l 优 点 ： 保 证 质 量 ， 保 护 受 试 者l 缺 点 ： 各 IRB水 平 参 差 不 齐 一 致 性 ? 一 个 中 心 同 意 的 方 案 和 知 情 同 意 书 ， 在 另 外 的 IRB遭 到 否 决 及 时 性 ？ 对 各 分 中 心 情 况 不 了 解 ， 可 行 性 审 查 困 难 SAE审 查 缺 位 持 续 审 查 困 难 备 案 审 查 -流 于 形 式 ？ 参 加 单 位快 速 审 查 在 接 受 组 长 单 位 伦 理 委 员 会 的 审 查 意 见 的 前 提 下 审 查 本 单 位 可 行 性 ， 包 括 机 构 研 究 者 的 资 格 、 经验 与 是 否 有 充 分 的 时 间 参 加 临 床 试 验 ， 人 员 配 备与 设 备 条 件 SAE、 跟 踪 审 查 （ 持 续 审 查 ） 有 权 终 止 在 本 中 心 试 验 审 查 意 见 必 须 做 出 的 修 改 方 案 的 建 议 ， 应 形 成 书面 文 件 并 通 报 给 申 办 者 或 负 责 整 个 研 究 计 划 的 研 究机 构 ， 供 其 考 虑 和 形 成 一 致 意 见 ， 以 确 保 各 中 心 遵循 同 一 研 究 方 案 。 参 加 单 位 伦 理 委 员 会 有 权 批 准 或 不 批 准 在 其 机 构进 行 的 研 究 。 实 例 评 价 西 洛 他 唑 ， 普 罗 布 考 ， 以 及 两 药 联 合 应 用 对 动脉 粥 样 硬 化 相 关 生 物 标 记 物 的 影 响 及 安 全 性 的 随机 ， 对 照 ， 开 放 ， 多 中 心 临 床 研 究 以 动 脉 粥 样硬 化 性 脑 梗 死 患 者 为 研 究 对 象 要 求 脑 梗 且 无 高 胆 固 醇 血 症 患 者 服 用 普 罗 布 考 ，没 有 适 应 症 ； 西 洛 他 唑 联 合 阿 司 匹 林 ， 会 增 加 出 血 风 险 观 察 动 脉 硬 化 因 子 等 都 是 间 接 指 标 ， 研 究 过 程 需多 次 抽 取 血 液 审 查 意 见 ： 不 同 意 国 际 多 中 心 研 究 : 研 究 方 案 因 为 地 区 、 人 种 不 同 ， 存 在 某 些 不 合 理 性 双 重 标 准 问 题国 内 多 中 心 研 究 : 方 案 设 计 不 同 分 中 心 知 情 同 意 书 可 以 不 同国 际 多 中 心 ： 因 为 法 律 法 规 不 同 ， 有 些 条 文 不 适 合 中 国 ， 或者 是 一 纸 空 文 （ 如 保 险 /赔 偿 ） 翻 译 过 来 的 语 言 拗 口 与 申 办 者 沟 通 ， 修 改 知 情 同 意 书 ， 以 符 合 中 国国 情 或 本 中 心 实 际 情 况国 内 多 中 心 ： 缺 要 素 实 例 国 际 多 中 心 双 盲 随 机 安 慰 剂 对 照 平 行 分 组 的 前 瞻性 试 验 ， 评 价 Clazosentan对 降 低 经 夹 闭 手 术 治疗 后 的 动 脉 瘤 性 蛛 网 膜 下 腔 出 血 成 年 人 的 血 管 痉挛 相 关 发 病 率 和 所 有 原 因 死 亡 率 的 有 效 性 和 安 全性 对 照 组 使 用 安 慰 剂 （ 生 理 盐 水 ） ， 而 目 前 临 床 上 常 规 采 用 尼 莫通 等 药 物 治 疗 ， 国 内 教 科 书 里 也 提 到 蛛 网 膜 下 腔 出 血 脑 血 管 痉挛 用 尼 莫 通 ， 安 慰 剂 组 受 试 者 风 险 太 大 该 病 症 美 国 和 日 本 不 用 尼 莫 地 平 ， 欧 洲 是 用 该 药 物 ， 在 中 国 是可 以 用 ， 但 目 前 无 资 料 证 明 蛛 网 膜 下 腔 出 血 以 后 一 定 要 用 药 物 ，所 以 考 虑 这 样 设 计 。 知 情 同 意 书 中 关 于 受 试 者 伤 害 赔 偿 问 题 ， 描 述为 受 试 者 投 保 ， 但 实 际 上 这 在 中 国 是 不 可 行 的 ，保 险 只 是 保 企 业 ， 而 不 是 保 护 受 试 者 。 需 要 与 申 办 者 对 于 此 事 进 一 步 协 商 审 查 意 见 ： 不 同 意 再 次 递 交 审 查 对 方 案 和 知 情 同 意 书 进 行 了 补 充 ， 对 照 组 由 原 来的 “ 生 理 盐 水 ” 改 为 “ 口 服 尼 莫 地 平 ” ， 建 议 方案 入 选 标 准 中 最 好 写 明 对 照 组 受 试 者 一 旦 入 选 ，即 用 口 服 尼 莫 地 平 。 关 于 受 试 者 损 害 赔 偿 问 题 ， 补 充 国 内 保 险 证 明 ，在 协 议 中 已 具 体 落 实 。 科 学 和 伦 理 的 平 衡 为 科 学 研 究 保 驾 护 航 ， 而 非 设 置 障 碍风 险 与 利 益 的 不 断 评 估 受 试 者 的 利 益 高 于 一 切伦 理 委 员 会 审 查 能 力 建 设 Thanks!