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自身免疫性疾病第十八章Autoimmune disease 第 一 节 概 述一 、 基 本 概 念意 义 ： 人 体 内 存 在 的 限 量 自 身 抗 体 和 /或 自 身 反 应 性 T细 胞 ， 有 助 于 清 除 体 内 衰 老 损 伤 的 自 身 组 织 细 胞 和 成 分 ， 具 有 维 持 机 体 生 理 平 衡 和 自 身 稳 定 的 作 用 。 1、 自 身 免 疫 autoimmunity是 机 体 免 疫 系 统 对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 ，产 生 自 身 抗 体 和 /或 自 身 反 应 性 T细 胞 的 正 常 生 理 现 象 。 2、 自 身 免 疫 病 autoimmune disease 在 一 定 条 件 下 ， 当 自 身 免 疫 超 越 了 生 理 限 度 ， 导 致 自 身 组 织或 器 官 发 生 病 理 损 伤 、 出 现 功 能 障 碍 等 临 床 症 状 的 状 态 。 类 风 湿 性 关 节 炎系 统 性 红 斑 狼 疮 （ SLE）二 、 自 身 免 疫 病 的 分 类器 官 特 异 性 ： 自 身 抗 原 是 某 一 器 官 的 特 定 成 分 ， 病 变 只 限 该 器 官 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿 （ Graves病 ）原 发 性 肾 上 腺 皮 质 萎 缩 （ Addison病 ）慢 性 溃 疡 性 结 肠 炎I 型 糖 尿 病非 器 官 特 异 性 ： （ 系 统 性 ） 自 身 抗 原 多 为 细 胞 核 或 线 粒 体 成 分 ，病 变 几 乎 累 及 全 身 所 有 组 织 器 官 重 症 肌 无 力多 发 性 硬 化 症介 于 二 者 之 间 ： 病 变 以 某 个 器 官 为 主 ， 同 时 不 同 程 度 的 累 及其 他 几 个 器 官 。 多 数 属 之 。 常 见 的 几 种 人 类 自 身 免 疫 性 疾 病 自 身 免 疫 病 自 身 抗 原 免 疫 应 答桥 本 甲 状 腺 炎 甲 状 腺 素 及 细 胞 自 身 抗 体Addison病 肾 上 腺 细 胞 自 身 抗 体I型 糖 尿 病 (IDDM) 胰 岛 细 胞 Thl、 自 身 抗 体多 发 性 硬 化 征 (MS) 神 经 髓 鞘 蛋 白 Thl、 CTL细 胞 及 自 身 抗 体自 身 免 疫 性 贫 血 红 细 胞 膜 表 面 蛋 白 自 身 抗 体Goodpasture综 合 征 肺 及 肾 部 基 底 膜 自 身 抗 体重 症 肌 无 力 （ MG） 乙 酰 胆 碱 受 体 自 身 抗 体 （ 阻 断 ）Graves 病 甲 状 腺 刺 激 受 体 自 身 抗 体 （ 刺 激 ） 原 发 性 不 育 症 精 子 自 身 抗 体强 直 性 脊 椎 炎 （ AS） 脊 椎 关 节 抗 原 ？ CTL细 胞 ？类 风 湿 性 关 节 炎 （ RA） 关 节 滑 膜 、 结 缔 组 织 、 IgG 自 身 抗 体 、 免 疫 复 合 物系 统 性 红 白 狼 疮 （ SLE） DNA、 核 蛋 白 、 红 细 胞 等 自 身 抗 体 、 免 疫 复 合 物 三 、 自 身 免 疫 病 的 共 同 特 征 自 身 免 疫 病 诱 因 各 不 相 同 ， 种 类 很 多 ，其 临 床 表 现 也 不 尽 相 同 ， 但 有 如 下 共 同 特 征 ： 女 性 发 病 率 高 于 男 性 ， 初 发 多 在 育 龄 阶 段 ， 老 年 人 发 病 较 高 ； 有 明 显 的 遗 传 倾 向 ； 多 为 慢 性 进 行 性 疾 病 ， 难 以 治 愈 ； 患 者 体 内 可 检 出 高 效 价 的 自 身 抗 体 和 /或 自 身 反 应 性 T细 胞 。 病 理 损 伤 以 免 疫 应 答 所 介 导 的 炎 症 为 主 ； 反 应 强 度 与 病 情 有 关 。 免 疫 抑 制 剂 /手 术 切 除 淋 巴 组 织 治 疗 有 效 。 证 实 自 身 抗 体 /或 自 身 反 应 性 T细 胞 ； 找 到 自 身 抗 原 ； 用 该 种 自 身 抗 原 免 疫 动 物 能 够 诱 发 同 样 的 自 身 免 疫 病 ； 通 过 被 动 转 移 实 验 证 实 抗 体 或 T细 胞 的 致 病 能 力 。 临 床 将 一 种 不 明 原 因 的 疾 病 定 义为 自 身 免 疫 病 至 少 应 满 足 如 下 几 项 条 件 ： 第 二 节 自 身 免 疫 病 的 发 生 机 制 自 身 免 疫 病 是 由 于 机 体 自 身 免 疫 耐 受 机 制 破 坏 ，使 体 内 自 身 反 应 性 T和 /或 B淋 巴 细 胞 活 化 或 过 度 活 化 所 致 。 肺 出 血 肾 炎 综 合 症 (Goodpastures disease) 1.临 床 特 点 以 肺 出 血 和 进 行 性 肾 功 能 衰 竭 为 特 征 严 重 者 死 于 肺 出 血 和 尿 毒 症 。 2.发 生 机 制 肺 泡 基 底 膜 抗 原 改 变呼 吸 道 病 毒 或 细 菌 感 染产 生 IgG类 抗 体 肺 泡 基 底 膜 和 肾小 球 基 底 膜 存 在 共 同 抗 原肾 、 肺 组 织 损 伤补 体 MAC吞 噬 细 胞 调 理 吞 噬NK细 胞 ADCC 系 统 性 红 斑 狼 疮 (systemic lupus erthematosus,SLE)：发 病 机 制 是 由 自 身 抗 体 介 导 的 自 身 免 疫 病主 要 特 点 多 克 隆 自 身 反 应 性 淋 巴 细 胞 活 化 。 患 者 多 为 育 龄 妇 女 ，主 要 临 床 表 现 发 热 、 关 节 疼 痛 、 面 部 红 斑 /血 尿 、 蛋 白 尿 、 血 沉 加 快 、 高 丙 种 球 蛋 白 血 症 等 。 患 者 血 液 中 含 有 大 量 针 对 DNA、 核 蛋 白 、 红 细 胞 、 白 细 胞 、 血 小 板 的 自 身 抗 体 和 抗 原 -抗 体 复 合 物 。免 疫 病 理 以 自 身 抗 体 和 抗 原 -抗 体 复 合 物 在 皮 下 、 关 节 和 肾 小 球 基 底 膜 等 处 沉 积 造 成 炎 症 反 应 为 主 。 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 又 称 型 糖 尿 病（ insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM） ：发 病 机 制 ： 是 体 内 抗 胰 岛 细 胞 膜 蛋 白 和 胰 岛 素 自 身 抗 体 ， 作 用 于 胰 岛 细 胞 使 之 损 伤 引 发 的 自 身 免 疫 性 疾 病 。 患 者 因 缺 乏 胰 岛 素 而 导 致 糖 代 谢 紊 乱 和 血 糖 浓 度 增 高 。临 床 表 现 发 病 年 龄 多 为 11-12岁 ，主 要 症 状 多 尿 、 烦 渴 、 尿 酮 过 多 、 体 重 下 降 、 乏 力 、 视 力 下 降 等 。 MHC分 子 和 共 刺 激 分 子 表 达 异 常 体 内 某 些 组 织 细 胞 表 面 具 有 器 官 特 异 性 自 身 抗 原 ，但 这 些 组 织 细 胞 正 常 情 况 下 不 表 达 MHC- 类 分 子 和 共 刺 激 分 子 ，不 能 将 上 述 自 身 抗 原 以 抗 原 肽 -MHC 分 子 复 合 物 的 形 式 表 达 在 细 胞 表 面 。因 此 无 法 诱 导 体 内 相 应 自 身 反 应 性 T淋 巴 细 胞 产 生 免 疫 应 答 。 在 感 染 发 生 时 ， 某 些 病 原 微 生 物 及 其 产 物 可 刺 激 机 体 组 织 细 胞 产 生IFN-等 细 胞 因 子 。 这 些 细 胞 因 子 可 诱 导 上 述 组 织 细 胞 表 达 MHC- 类 分 子和 共 刺 激 分 子 （ 如 B7、 CD40L等 ） ， 并 且 有 可 能 是 器 官 特 异 性 自 身 抗 原 以抗 原 肽 分 子 复 合 物 的 形 式 表 达 在 细 胞 表 面 ， 从 而 刺 激 自 身 反 应 性 T淋 巴 细 胞活 化 ， 因 其 自 身 免 疫 性 疾 病 。 例 如 携 带 HLA-DR3的 人 群 易 患 重 症 肌 无 力 、 系 统 性 红 白 狼 疮 、 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 、 多 发 性 硬 化 症 等 ； 携 带 HLA-DR4的 人 群 易 患 类 风 湿 性 关 节 炎 和 寻 常 型 天 疱 疮 ； 携 带 HLA-B27的 人 群 易 患 强 直 性 脊 椎 炎 等 。四 、 遗 传 因 素机 体 针 对 自 身 抗 原 能 否 产 生 应 答 及 应 答 的 强 度 受 遗 传 控 制 。1、 MHC分 子 与 疾 病 的 相 关 性 2、 Fas/FasL表 达 异 常 Fas/FasL基 因 缺 陷 患 者 ， 可 因 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 机 制 出 现 障碍 ， 可 使 自 身 反 应 T、 B淋 巴 细 胞 异 常 活 化 ， 而 易 患 自 身 反 应 性 淋 巴细 胞 增 殖 综 合 征 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 等 自 身 免 疫 性 疾 病 Fas和 FasL介 导 的 细 胞 凋 亡 在 特 异 性 免 疫 应 答 负 反 馈 调 节 中 起 重 要 作 用 。 三 、 自 身 免 疫 病 的 治 疗 原 则 治 疗 自 身 免 疫 病 的 最 理 想 的 方 法 是 重 新 恢 复 免 疫 系 统 对 自 身抗 原 的 耐 受 性 ， 但 自 身 免 疫 病 常 涉 及 多 种 自 身 抗 原 ， 而 且 目 前 诱导 免 疫 耐 受 性 的 方 法 尚 不 成 熟 ， 这 一 目 标 目 前 还 难 以 实 现 。 现 行 治 疗 方 案 主 要 着 眼 于 缓 解 或 减 轻 患 者 的 临 床 症 状 。 近 年 来 ， 通 过 对 自 身 免 疫 病 动 物 模 型 的 研 究 ， 在 特 异 性 免 疫治 疗 中 也 取 得 了 初 步 的 进 展 。 治 疗 方 案 作 用 机 制 补 充 缺 失 的 激 素 注 射 甲 状 腺 素 （ 桥 本 甲 状 腺 素 ）现 注 射 胰 岛 素 （ IDDM）行 非 特 异 性 阿 司 匹 林 类 药 物 （ ibuprofen） 抑 制 前 列 腺 素治 糖 皮 质 激 素 （ prednisone） 消 炎疗 azathioprine 抑 制 T细 胞 分 裂 及 其 活 性方 cyclophamide 抑 制 细 胞 分 裂 及 其 抗 体 产 生案 环 孢 素 A（ cyclosporin A） 抑 制 T细 胞 产 生 IL-2 可 溶 性 TNF-受 体 （ etanercept） 抑 制 由 TNF受 体 介 导 的 异 常 免 疫 反 应 及 炎 症试 过 程 ， 试 验 治 疗 RA 抗 TNF-单 克 隆 抗 体 （ infliximab） 特 异 性 结 合 可 溶 性 及 膜 结 合 型 TNF- ，验 抑 制 TNF-引 起 的 免 疫 炎 症 ， 试 验 治 疗 RA IL-1抑 制 剂 （ 安 必 丁 ） 抑 制 IL-1， 治 疗 骨 关 节 炎 ， 试 验 治 疗 RA治 TCR多 肽 试 验 治 疗 RA HLA-DR4/1多 肽 试 验 治 疗 RA疗 口 服 髓 鞘 碱 性 蛋 白 （ MBP） 试 验 治 疗 MS 口 服 胶 原 蛋 白 （ Collagen） 试 验 治 疗 RA自 身 免 疫 病 的 治 疗 思 考 题1、 名 词 解 释 自 身 免 疫 antoimmunity 自 身 免 疫 病 antoimmune disease 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 organ specific antoimmune disease 非 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 non - organ specific antoimmune disease Th细 胞 旁 路 活 化2、 自 身 免 疫 病 的 共 同 特 征 有 哪 些 ？3、 自 身 免 疫 病 发 生 的 相 关 因 素 有 哪 些 ？4、 自 身 免 疫 病 的 免 疫 损 伤 机 制 及 典 型 疾 病 有 哪 些 ？5、 自 身 免 疫 病 的 治 疗 方 法 有 哪 些 ？ 下 次 课 预 习 内 容第 十 五 章 免 疫 缺 陷 病第 一 节 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 第 二 节 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 症第 三 节 免 疫 缺 陷 病 的 临 床 治 疗 原 则