吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理已审批版本.ppt

仅限内部销售沟通使用吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理 审 批 编 号 4 1 0 .1 4 7 ,0 2 2 ， 有 效 期 2 0 1 6 年 7 月 2 8 日 仅限内部销售沟通使用目 录 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 仅限内部销售沟通使用目 录 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 Afatinib is an investigational compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been fully established; Increased ALT. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol2 0 1 0 ;1 1 :1 2 1 8 ; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2 0 1 0 ;3 6 2 :2 3 8 0 8 ; Rosell R, et al. Lancet Oncol 2 0 1 2 ;1 3 :2 3 9 4 6 ; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2 0 1 1 ;1 2 :7 3 5 4 2 ; Horiike A, et al. ESMO 2 0 1 2 ,Abstract 1 2 6 0 P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6 . 1 0 th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology, 2 0 1 2 . EGFR-TKI一线用于EGFR+NSCLC患者的安全性数据皮 疹 （ ） 甲 沟 炎 （ ） 腹 泻 （ ） 肝 功 能 异 常 （ ） 间 质 性 肺 病 （ ） 仅限内部销售沟通使用目 录 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应（AE）消化系统：十分常见 腹泻，主要为轻度或中度(CTC1或2级)，少有重度(CTC3或4级) 恶心，主要为轻度(CTC1级) 呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级) 口炎，多为轻度(CTC1级)常见 继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水 口干*，主要为轻度（CTC1级） 偶见 胰腺炎肝胆系统: 十分常见 丙氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度常见 天冬氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度 总胆红素升高，主要是轻度至中度偶见 肝炎* 该事件可与本品的其它干燥反应（主要为皮肤干燥反应）伴随发生。*在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5% (36例患者)。36个患者中的 14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。 *包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例 这些数据来自III期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集（2462例吉非替尼治疗的患者）各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列（十分常见：10；常见：1%且0.1%且0.01%且0.1%；十分罕见：0.01%） 易 瑞 沙 说 明 书 . CN52-086A-3940. 修 改 日 期 2015.2.13. 皮肤及皮下组织异常：十分常见 皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC l或2级) 脓疱疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂常见 指甲异常 脱发偶见 过敏反应*，包括血管性水肿和荨麻疹罕见 大疱状况，包括中毒性表皮坏死松解症，Stevens- Johnson 综合征和多形性红斑。 皮肤血管炎代谢和营养紊乱:十分常见 厌食，轻度或中度(CTC 1或2级)全身性疾病及给药部位反应:十分常见 虚弱，多为轻度 (CTC1级) 常见 发热眼科： 常见 结膜炎，睑炎和眼干*，主要为轻度(CTC1级)偶见 可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常血管系统：常见 出血，如鼻出血和血尿呼吸：常见 间质性肺病（ILD），常较严重（CTC3-4级），已有致死性病例的报道肾脏和泌尿系统:常见 无症状的血肌酐实验室值升高。 蛋白尿 膀胱炎罕见 出血性膀胱炎* 易 瑞 沙 说 明 书 . CN52-086A-3940. 修 改 日 期 2015.2.13. 仅限内部销售沟通使用目 录 EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 仅限内部销售沟通使用吉非替尼在临床应用中的常见不良反应 皮疹，皮肤干燥及瘙痒 甲沟炎 腹泻 恶心呕吐 肝功能异常 间质性肺病 皮肤相关不良反应 仅限内部销售沟通使用痤疮样皮疹 是吉非替尼最常见的不良反应， 主要分布于头面、颈部、后背和前胸部。 发生率为41.4% 79.7%（样本量范围31-66例），多在用药后1 周内出现，程度比较轻，为-级，病人都能耐受，无须停药。 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。 吴 洪 斌 .药 物 不 良 反 应 杂 志 2006;8(1): 28-30. 吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定： 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 易 瑞 沙 说 明 书 . CN52-086A-3940. 修 改 日 期 2015.2.13.备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 EGFR-TKI临床研究中治疗相关皮疹的发生率 V. Hirsh. Current Oncology. 2 0 1 1 ; 1 8 (3 ):,1 2 6 -1 3 8 . 王 洁 等 ， EGFRI相 关 皮 肤 不 良 反 应 中 国 临 床 治 疗 指 导 原 则备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则皮肤不良反应的分级： EGFRI相关皮肤损害（丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑）：在NCI-CTCAE（3.0版）基础上进行简化 级：范围较局限，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象 级：范围较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微影响，无继发感染征象 级：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能 指甲/甲周改变： 按照NCI-CTCAE（3.0版）确定 级：指甲脱色、褶皱、点蚀 级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛 级：上述症状影响日常生活，有继发感染、甲沟炎王 洁 等 ， EGFRI相 关 皮 肤 不 良 反 应 中 国 临 床 治 疗 指 导 原 则备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 可能毋需任何干预，亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎平）、氢化可的松软膏（1%或2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏 对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂bid或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部 不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量 2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理轻 度毒 性 局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid）2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理中 毒毒 性 干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加 必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙（甲强龙），并可减少EGFRI剂量若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250mg Bid若24周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗重 度皮 疹 皮肤不良反应的处理（一） 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法 ： 王 洁 等 ， EGFRI相 关 皮 肤 不 良 反 应 中 国 临 床 治 疗 指 导 原 则备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 皮肤不良反应的处理（二） 甲沟炎的处理方法：l对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理；l一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足或手，莫匹罗星(百多邦)、环丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂；l若症状无缓解，给予米诺环素或头孢呋辛口服，严重者可外科拔甲治疗； 王 洁 等 ， EGFRI相 关 皮 肤 不 良 反 应 中 国 临 床 治 疗 指 导 原 则备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用关于EGFRI减量或停药的专家建议 减量或停药须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，厄洛替尼可减至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。 只有皮肤反应持续24周无法清除才中断治疗。 停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为皮疹可能持续很长时间。 部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药 。 王 洁 等 ， EGFRI相 关 皮 肤 不 良 反 应 中 国 临 床 治 疗 指 导 原 则备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用皮疹是EGFR-TKIs的疗效预测因子吗？ 仅限内部销售沟通使用BR.21研究治疗引起的皮疹是生存获益的信号 Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2 0 0 7 ;1 3 :3 9 1 3 2 1生 存率 1 .00 .7 50 .5 00 .2 50 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6生 存 期 (月 ) 级 别 HR 9 5 % CI p 值2 + vs 0 0 .2 9 0 .2 2 0 .3 8 0 .0 0 11 vs 0 0 .4 1 0 .3 1 0 .5 5 3x ULN 的患者应慎用。治疗前肝功能检查异常者，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/ 或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用；肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/ 或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前肝功能检查正常者，如果总胆红素3x ULN 和/ 或转氨酶 5x ULN，则应中断或停止使用。对氨基 埃克替尼：转氨酶轻度升高（ALT 及AST 低于100 IU/L）的患者可继续服用但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显（ALT 及AST 高于100 IU/L 以上）的患者，可暂停并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ALT 及AST 均低于100 IU/L，或正常）后可恢复治 疗。EGFR-TKI所致肝损伤的预防和治疗 田 宏 .EGFR-TKI致 肝 损 伤 的 研 究 进 展 2015;12(4): 152-156. 仅限内部销售沟通使用 对于大多数DILI，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是唯一可能有效的治疗。病情严重者，可使用糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。有合并症患者应根据患者临床情况处理，必要时应及时请专科医师协助诊治，一般治疗包括休息，高热量和高蛋白饮食等。 TKI的再暴露：有报道称厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能损害患者停药待肝功恢复后改吉非替尼或厄洛替尼治疗未再次出现肝损伤，目前EGFR-TKI 再暴露只是有个案报道，没有大样本的研究数据，因此在EGFR-TKI 导致肝损伤后换用TKI 治疗时需十分谨慎。EGFR-TKI所致肝损伤的预防和治疗 田 宏 .EGFR-TKI致 肝 损 伤 的 研 究 进 展 2015;12(4): 152-156. 备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用间质性肺病（ILD） 在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的III期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2%。 男性、高龄、有基础肺部病变及吸烟等为危险因素。如果患者存在急性恶化，或初发的呼吸系统症状，如呼吸困难，咳嗽和发热，EGFR-TKI应被中断和患者立即接受检查是否有间质性肺病。如果确 诊间质性肺病，EGFR-TKI将被立即停用，并给予静脉注射大剂量糖皮质激素、吸氧、抗感染等对症支持治疗,一般预后良好。 吴 洪 斌 .药 物 不 良 反 应 杂 志 2006;8(1): 28-30. 雷 招 宝 .药 物 不 良 反 应 杂 志 2 0 1 3 ;1 5 (4 ): 2 1 1 -2 1 4 . 备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用以下几项措施可能有助于预防EGFR-TKI(厄洛替尼)导致ILD的发生(1) 存在ILD危险因素的患者应尽量避免使用或慎用EGFR-TKI；(2) 尽量使用最低有效剂量。虽然现有研究数据较少，但老年患者使用较低剂量已是共识；(3) 避免与其他化疗药物同时应用，或避免与放射治疗同步进行；(4) 治疗期问加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，可每周行x线胸片检 查1次，以便早发现、早停药、早治疗。一般来讲，急性ILD如能早诊断、早治疗，其预后较好，否则预后较差。EGFR-TKI所致ILD的预防 吴 洪 斌 .药 物 不 良 反 应 杂 志 2006;8(1): 28-30. 雷 招 宝 .药 物 不 良 反 应 杂 志 2 0 1 3 ;1 5 (4 ): 2 1 1 -2 1 4 . 备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。 仅限内部销售沟通使用