微粒分散药物制剂

第八章 微粒分散药物制剂 概 述v粉 体 学 基 础 粉 体 也 称 “ 微 粉 ” ， 是 粒 径 在 0.1m 数 mm的 固体 细 小 粒 子 的 集 合 体 。 由 于 单 位 体 积 （ 或 重 量 ） 的 粉 体 表 面 积 急 剧增 大 ， 表 现 出 了 一 些 不 同 于 单 个 固 体 粒 子 的特 性 粉 体 学 。 概 述v粉 体 学 的 特 性1.比 表 面 积 与 表 面 能 比 表 面 积 ： 质 量 比 表 面 积 和 体 积 比 表 面 积 。 粉 体 比 表 面 积 大 大 提 高 了 表 面 能 也提 高 了 。 粉 体 相 对 于 大 块 的 固 体 ： 由 于 表 面 能 的 急 剧增 加 粉 体 本 身 的 能 量 得 到 提 高 制剂 活 性 有 所 增 加 概 述v粉 体 学 的 特 性2.流 动 性 由 固 体 分 子 间 有 较 强 的 分 子 间 作 用 力 （ 范 德化 力 ） ， 因 此 分 子 间 相 对 位 置 固 定 ， 不 能 流动 非 流 体 ； 固 体 粉 碎 成 “ 粉 体 ” 后 ， 部 分 克 服 了 固 体 分子 间 的 作 用 力 ， 可 发 生 分 子 间 相 对 位 置 的 移动 ， 使 粉 体 具 有 类 似 液 体 或 气 体 的 “ 流 动性 ” 。 概 述v粉 体 学 的 特 性3.药 效 学 特 性 靶 向 性 微 粒 分 散 药 物 制 剂 作 为 给 药 系 统 在 体 内 分 布具 有 一 定 的 选 择 性 或 靶 向 性 ， 具 有 可 降 低 药物 剂 量 、 减 小 毒 副 作 用 、 减 小 刺 激 性 、 延 长药 效 、 提 高 生 物 利 用 度 等 特 点 。靶 向 制 剂 概 述v靶 向 制 剂Targeting drug delivery system， TDDS 系 指 治 疗 药 物 专 一 性 地 导 向 所 需 发 挥 作 用 的部 位 （ 靶 区 ） ， 而 对 非 靶 组 织 没 有 或 几 乎 没有 相 互 作 用 制 剂 的 统 称 。细 胞 群 级 靶 向 组 织 靶 向细 胞 级 靶 向 癌 细 胞 靶 向亚 细 胞 级 靶 向 癌 因 子 靶 向按 作 用 部 位 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v微 粒 分 散 药 物 制 剂 溶 胶 Sol 乳 剂 Emulsion 多 层 乳 、 亚 微 乳 及 微 乳 脂 质 体 Liposome 微 囊 剂 Microcapsule 微 球 剂 Microsphere 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v一 、 溶 胶 与 溶 胶 的 形 成 溶 胶 ： 系 指 分 散 相 以 1 100nm大 小 分 散 在 分 散 介质 中 形 成 的 一 种 具 有 多 相 性 、 高 度 分 散 性 和聚 结 不 稳 定 性 的 特 殊 分 散 体 系 。分散相粒子大 小 分 子 分 散 体 系胶 体 分 散 体 系粗 分 散 体 系 溶 液 剂溶 胶乳 剂 、混 悬 剂 100nm 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v一 、 溶 胶 与 溶 胶 的 形 成 溶 胶 剂 的 应 用 例 ： 胶 体 硫结 晶 型 硫 不 溶 于 水 ， 稍 溶 于 乙 醇 和 乙 醚 ，溶 与 四 氯 化 碳 、 苯 等 有 机 溶 剂 ；有 杀 虫 、 杀 螨 和 杀 菌 等 作 用 ， 常 作 为 无机 杀 菌 剂 ；但 其 水 溶 性 差 ， 且 接 触 角 大 ， 不 易 润 湿 ，因 此 限 制 了 其 的 应 用 ；胶 体 硫 能 均 匀 悬 浮 在 水 中 ， 克 服 了 结 晶硫 的 上 述 缺 点 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v二 、 缔 合 胶 体1.缔 合 胶 体 及 其 形 成 Organized assembles 分 子 有 序 组 合 体大 小 在 30 80nm之 间 的 胶 束 或 反 胶 束 。O/W型 W/O型胶 束 反 胶 束 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v二 、 缔 合 胶 束2.影 响 缔 合 胶 束 形 成 的 因 素 表 面 活 性 剂 碳 链 长 度 表 面 活 性 剂 支 链 结 构 亲 水 基 团 的 亲 水 性 温 度 混 合 表 面 活 性 剂 添 加 物 碳 链 ， CMC ， 容 易形 成 缔 合 胶 体 ；支 链 ， 空 间 位 阻 ， 妨碍 缔 合 ；亲 水 基 的 亲 水 性 ，CMC ， 不 利 缔 合 ；离 子 型 ： ， 不 利 缔 合 ；非 离 子 型 ： ， 有 利 缔 合 ；非 离 子 型 ：离 子 型 表 面 活 性 剂 ， 无 机 盐 能 使 CMC ， 有 利 于 缔 合 ； 短 链 的 有 机 物 ， 使 CMC， 不 利 于 缔 合 ； 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v二 、 缔 合 胶 体3.缔 合 胶 体 的 应 用 凡 是 以 表 面 活 性 剂 作 增 溶 剂 的 药 物 溶 液 ， 都属 于 缔 合 胶 体 分 散 系 ； 表 面 活 性 剂 除 了 增 溶 作 用 外 ， 还 具 有 乳 化 、润 湿 、 杀 菌 等 作 用 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v三 、 微 囊 是 微 型 胶 囊 的 简 称 系 指 利 用 天 然 或 合 成 高 分 子 材 料 将 固 体 或 液体 药 物 包 裹 而 成 的 直 径 1 5000m封 闭 的 微小 胶 囊 ； 原 理 ：调 节 体 系 pH 值 ， 使 囊 材 达 到 等 电 点 ， 由于 其 溶 解 度 下 降 而 包 裹 药 物 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v三 、 微 囊 单 凝 聚 法 制 备 微 囊调 节 pH 值 ， 导 致 囊 材 的 溶 解 度 降 低 ；将 囊 心 物 均 匀 分 散 至 囊 材 溶 液 中 ；囊 材 析 出 ， 包 裹 囊 心 物 ,并 交 联 固 化 。交 联 固 化 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v三 、 微 囊 复 凝 聚 法分 子 中 含 有-NH 3+和-COO-.明 胶 分 子 中 仅 含有 -COO-.阿 拉 伯 胶3.明 胶 中 的 -NH 3+与 阿 拉 伯 胶 的 -COO-结 合 ， 生 成 不 溶 性 复 合 物 。2.明 胶 -NH 3+含 量 ；1.体 系 pH 为 4 4.5； 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v三 、 微 囊 影 响 高 分 子 囊 材 胶 凝 的 主 要 因 素 1、 囊 材 浓 度 ： 浓 度 ， 有 利 于 胶 凝 。 但 浓 度 过高 ， 则 所 形 成 的 囊 厚 ， 不 利 于 药 物 的 释 放 ； 2、 温 度 ： ， 囊 材 溶 解 度 ， 有 利 于 低 浓 度 的囊 材 胶 凝 。 但 时 ， 同 样 影 响 囊 心 物 的 溶 解 度 ； 3、 电 解 质 ： 促 进 胶 凝 作 用 最 强 ， 次 之 ，而 则 可 阻 止 胶 凝 。 24SO ClSCN 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v三 、 微 囊 微 囊 的 应 用 如 ： 维 生 素 微 囊 抗 坏 血 酸 脱 氢 抗 坏 血 酸Vit.C微 囊 化 后可 隔 离 氧 气使 产 品 稳 定 性 提 高 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v四 、 脂 质 体1.脂 质 体 的 形 态 亲 水 基 团亲 油 基 团脂 溶 性 药 物水 溶 性 药 物形 成 磷 脂 双 分 子 层 ， 分 子 层 约 为 4 5nm. 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v四 、 脂 质 体1.脂 质 体 的 形 态脂质体 单 室 脂 质 体多 室 脂 质 体 SUV： 直 径 在 25nm左 右 ；IUV： 直 径 在 100 1000nm；LUV： 直 径 1000nm；MLV： 直 径 1001000nm ；单 室 多 室 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v四 、 脂 质 体2.脂 质 体 的 主 要 成 份 磷 脂 是 构 成 脂 质 体 的 主 要 成 份 ；磷 脂 属 于 混 合 物 ， 其 中 主 要 成 份 为 磷 脂 酰胆 碱 （ phosphatidyl choline， PC） ；豆 磷 脂 中 含 PC在 54 60%之 间 ；卵 磷 脂 中 含 PC在 70 80%之 间 . 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v四 、 脂 质 体3.影 响 脂 质 体 形 成 的 因 素 磷 脂 的 种 类 与 组 成 磷 脂 分 子 形 状 磷 脂 相 变 温 度 负 电 荷 磷 脂 其 它 添 加 剂 磷 脂 酰 胆 碱 易 氧 化 与 水 解 ，降 低 体 系 的 稳 定 性 ， 可 选用 氢 化 磷 脂 ；氢 化 磷 脂 虽 稳 定 性 好 ， 但延 缓 药 物 释 放 ， 可 适 当 加入 不 饱 和 的 豆 磷 脂 ；棒 状锥 形 、 反 锥 形 不 易 成 膜相 变 温 度 PIT：磷 脂 由 “ 胶 晶 ” “液 晶 ” 所 对 应的 温 度 ；其 可 反 映 磷 脂 的 组 成 和 比 例 。 PIT， 膜 流 动 性 好 ， 但 体 系 不 稳 定 ；PIT， 体 系 稳 定 ， 但 膜 流 动 性 差 .酸 性 磷 脂 成 膜 时 ， 荷 负 电 。 此 时 加 入阳 离 子 （ 特 别 是 Ca2 或 Mg 2 ） ， 使双 分 子 层 聚 集 ， 提 高 稳 定 性 ；常 加 入 胆 固 醇 ， 改 善 膜 的 通 透 性 与 流 动 性 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v四 、 脂 质 体4.脂 质 体 的 应 用 热 敏 脂 质 体通 过 选 择 不 同 长 度 碳 链 的 磷 脂 ， 并 按 一 定比 例 混 合 ， 得 到 相 变 温 度 稍 高 于 体 温（ 40 42 ） 的 脂 质 体 。通 过 体 外 加 热 的 方 法 ， 使 体 系 导 向 “ 热 部位 ” ， 膜 被 吸 收 并 释 放 出 药 物 ， 减 少 药 物的 毒 副 作 用 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v五 、 亚 微 乳 与 微 乳1.乳 剂 的 分 类液滴大小 普 通 乳亚 微 乳微 乳在 0.1-10m之 间 ， 不 透 明 乳 白 色 的 液 体 ；在 0.1-1.5m之 间 ， 可 供 静 脉 注 射 ；在 10-100nm之 间 ， 透 明 或 半 透 明 的 液 体 ； 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v五 、 亚 微 乳 与 微 乳 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂 纳 米 技 术 Nanotechnology能 操 作 细 小 到 0.1 100nm物 件 的 一 类 新发 展 的 高 技 术 ； 纳 米 技 术 不 仅 是 一 个 空 间 尺 度 概 念 ， 更是 一 种 新 的 思 维 方 式 ， 人 类 可 以 按 照 自 己的 意 志 直 接 操 纵 单 个 原 子 ， 制 造 具 有 特 定功 能 的 产 品 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂1.纳 米 制 剂 的 分 类 纳 米 脂 质 体也 称 隐 形 脂 质 体 ；粒 径 控 制 在 100nm左 右 ， 并 用 亲 水 材 料 如PEG 进 行 表 面 修 饰 。 此 类 产 品 静 脉 注 射后 既 “ 长 循 环 ” ， 又 “ 隐 形 ” 。减 少 肝 脏 巨 噬 细 胞 对 药 物 的 吞 噬 ， 提高 药 物 的 靶 向 性 ， 又 能 延 长 药 物 体 内循 环 时 间 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂1.纳 米 微 粒 制 剂 的 分 类 固 体 脂 质 纳 米 粒 SLN以 类 脂 材 料 （ 如 脂 肪 酸 、 脂 肪 醇 、 三 酰 甘油 及 磷 脂 等 ） ， 将 药 物 包 裹 于 类 脂 核 制 成粒 径 为 50 100nm的 固 体 胶 粒 给 药 体 系 ；适 合 包 裹 亲 脂 性 药 物 ；用 于 静 脉 注 射 时 ， 只 要 是 靶 向 或 控 释 作 用 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂1.纳 米 微 粒 制 剂 的 分 类 纳 米 囊 和 纳 米 球球 ： 骨 架 实 体 型 ； 囊 ： 膜 壳 药 库 型 .常 用 材 料 有 聚 乳 糖 、 聚 丙 交 酯 -乙 交 酯 、壳 多 糖 、 明 胶 等 ；即 包 裹 于 亲 水 性 药 物 ， 也 可 疏 水 药 物 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂1.纳 米 微 粒 制 剂 的 分 类 聚 合 物 胶 束 和 溶 胶主 要 以 聚 乳 酸 PLA与 聚 乙 二 醇 PEG 的 嵌段 共 聚 物 、 壳 多 糖 及 其 衍 生 物 为 材 料 ；形 成 亲 水 性 外 壳 及 疏 水 性 内 核 的 胶 束 ， 适合 于 携 带 不 同 性 质 的 药 物 ；亲 水 性 的 外 壳 还 具 备 “ 隐 形 ” 的 特 点 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂1.纳 米 微 粒 制 剂 的 分 类 纳 米 药 物纳 米 混 悬 剂 粉 碎 方 法 选 择 有 限 ： 气 流 粉 碎 70m左 右 ， 与 1 100nm存 在 较 大 距 离 ； 微 粒 由 于 具 有 加 大 的 表 面 能 ， 因 此需 要 加 入 大 量 表 面 活 性 剂 ， 注 射 ？ 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂2.纳 米 微 粒 制 剂 的 制 备 方 法 乳 化 -聚 合 法 目 前 最 主 要 方 法 之 一 分 散 ： 在 乳 化 剂 存 在 下 ， 药 物 与 材 料 被分 散 成 纳 米 大 小 ； 聚 合 ： 不 同 材 料 的 聚 合 方 式 不 同 ， 如 明胶 采 用 调 节 pH 值 与 甲 醛 交 联 等 方 式 聚 合 ； 药 物 被 材 料 包 裹 析 出 ， 获 得 产 品 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂3.纳 米 粒 的 表 面 修 饰 修 饰 的 原 因 毒 性 ： 合 成 高 分 子 材 料 降 解 产 生 的 毒 性 物 质 ，造 成 机 体 的 损 伤 ； 被 动 靶 向 ： 肝 、 脾 及 骨 髓 的 网 状 内 皮 系 统 识 别并 吞 噬 ， 妨 碍 对 其 他 器 官 靶 向 ； 抗 药 性 ： 异 源 粒 子 被 免 疫 系 统 识 别 ， 2周 左 右产 生 抗 药 抗 体 ， 药 物 失 效 或 被 清 除 ； 溶 解 性 ： 药 物 与 载 体 材 料 结 合 后 ， 体 系 的 溶 解度 有 时 并 得 不 到 改 善 ， 药 物 的 吸 收 与 转 运 困 难 。隐 形 、 长 循 环 、 水 溶 性 ， 并 能 增 加 载 药 量 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂3.纳 米 粒 的 表 面 修 饰 用 PEG 对 纳 米 粒 修 饰 PEG 修 饰 后 ， 巨 噬 细胞 难 易 识 别 ， 减 少 了非 靶 部 位 的 摄 取 ；PEG 的 链 越 长 ， 抗 细胞 摄 取 能 力 越 好 。 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂4.纳 米 微 粒 给 药 系 统 的 应 用 改 善 难 溶 性 药 物 的 吸 收 ； 靶 向 作 用 ； 增 强 药 效 活 呈 现 新 的 药 效 ； 使 药 物 达 到 缓 释 、 控 释 的 效 果 ； 增 加 药 物 对 血 脑 屏 障 或 生 物 膜 的 穿 透 性 。纳 米 钙紫 杉 醇 纳 米 制 剂灵 芝 破 壁 粉“长 循 环 ”跨 膜 时 通 过 细 胞 间 隙 第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成v六 、 纳 米 微 粒 分 散 药 物 制 剂4.纳 米 微 粒 给 药 系 统 的 应 用 面 临 的 瓶 颈 由 于 纳 米 粒 子 的 微 小 ， 有 可 能 进 入 人 体 中那 里 大 颗 粒 不 能 达 到 的 区 域 ， 如 健 康 细 胞 ； 对 比 普 通 粒 子 ， 纳 米 粒 子 性 质 可 能 发 生 改变 ， 如 C60具 有 抗 氧 化 的 能 力 。 第二节 微粒分散药物制剂的粒径v一 、 微 粒 的 粒 径 大 小 与 体 内 分 布被 动 靶 向主 动 靶 向物 理 靶 向细 胞 群 级 靶 向细 胞 级 靶 向亚 细 胞 级 靶 向按 药 物 转 运 方 式按 作 用 细 胞 部 位 目 前 应 用 多 为 第二节 微粒分散药物制剂的粒径v一 、 微 粒 的 粒 径 大 小 与 体 内 分 布 体 内 分 布 情 况 12m， 动 脉 栓 塞 ； 7 12m， 肺 机 械 滤 阻 ； 0.1 0.2m， 网 状 内 皮 系 统 的 巨 噬 细 胞 吞 噬 ； 50 100nm， 肝 实 质 细 胞 ； 1m的 粒 子 ；电 子 显 微 镜 ：1nm左 右 的 粒 子 ，但 需 处 理 ；激 光 粒 度 仪 ：测 定 粒 径 与 形 态 .筛 析 法 ： 45m的 粒 子 ； 第二节 微粒分散药物制剂的粒径v二 、 粒 径 大 小 与 分 布 测 定 方 法1005010 90跨 距 ：跨 距 越 大 ， 说 明 颗 粒分 布 越 广 。 第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放v一 、 包 裹 率 Encapsulation efficinency， EE 系 指 被 包 裹 药 物 量 占 微 粒 分 散 制 剂 中 药 物 总量 的 百 分 比 。 v一 、 包 裹 率 包 裹 率 的 测 定 方 法第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放凝 胶 过 滤 法 透 析 法 v二 、 产 率Yield 系 指 产 品 中 药 物 含 量 占 总 投 药 量 的 比 例 。第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放注 ： 产 品 药 量 是 包 裹 的 游 离 的 药 量 总 和 。 v三 、 载 药 量Load 系 指 被 包 裹 药 量 与 载 体 材 料 重 量 的 比 值 。第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放载 药 量 越 高 ， 反 映 出 载 体 材 料 用 量 少 ；但 载 药 量 高 了 ， 往 往 表 现 出 包 裹 率 低 下 ；载 药 量 与 包 裹 率 需 要 协 调 。 v四 、 渗 漏Leakage 系 指 原 包 裹 于 载 体 材 料 内 部 的 药 物 变 为 了 游离 型 ， 导 致 包 裹 率 下 降 。 原 因 ：载 体 材 料 老 化 或 药 物 渗 漏 。第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放 v五 、 释 放Release 系 指 药 物 在 生 理 条 件 下 ， 从 载 体 材 料 中 释 放而 发 挥 作 用 的 过 程 。 释 放 的 速 度 与 程 度 主 要 取 决 于 材 料 性 质 及 包裹 的 厚 度 。 突 释 效 应 ：在 体 外 实 验 中 ， 0.5h内 释 放 量 要 求 40%.第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放 第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论v微 粒 分 散 体 的 物 理 稳 定 性 相 对 于 普 通 颗 粒微粒稳定性 粒 径 变 化微 粒 絮 凝微 粒 聚 结微 粒 的 沉 降 、 乳 析 、 分 层表 面 能 急 剧 增 加 ， 属 不 稳 定 体 系 vDLVO理 论 微 粒 的 吸 引 与 排 斥 适 合 于 溶 液 由 于 Derjaguin， Landau， Verwey和 Overbeek提 出 ； 微 粒 间 的 范 德 华 力 EA 双 电 层 的 排 斥 力 ER第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论 v空 间 稳 定 理 论 大 分 子 的 空 间 阻 隔 适 合 于 固 体 微 粒第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论双 电 层 高 分 子 材 料