菌群和糖尿病.pptx

一 个 不 断 进 展 的 关 系菌群和糖尿病 简介 1.菌 群 ： 人 体 肠 道 内 一 群 独 特 的 微 生 物 群 落 ， 包 括 众 多 的 细 菌 、古 生 菌 、 病 毒 ， 总 量 超 过 1.5Kg， 其 基 因 组 合 种 类 是 人 类 基 因组 的 100多 倍 。 最 近 的 研 究 表 明 ： 菌 群 在 健 康 者 与 患 者 体 内 调 节 代 谢 途 径 中 起到 了 至 关 重 要 的 作 用 。 2.肥 胖 和 胰 岛 素 抵 抗 是 2型 糖 尿 病 的 显 著 病 理 生 理 因 素 ， 其 中炎 症 途 径 极 其 重 要 的 参 与 了 胰 岛 素 抵 抗 的 演 变 。 而 改 变 了 的 肠道 菌 群 是 炎 症 发 生 的 主 要 启 动 因 素 ， 继 而 改 变 脂 肪 的 代 谢 引 起肝 脏 脂 肪 变 性 ， 最 终 造 成 全 身 性 炎 症 。 3.代 谢 性 感 染 ： 局 部 的 肠 道 菌 群 可 能 影 响 全 身 脂 肪 组 织 的 炎 症 。 已 证 实 代 谢 综 合 征 患 者 和 2型 糖 尿 病 患 者 可 发 生 严 重 的 内 毒 素血 症 。 肠道菌群在肥胖中的作用 既 往 的 动 物 模 型 研 究 证 明 ： 菌 群 在 肥 胖 发 生 发 展 中 可 能 是一 个 重 要 的 参 与 者 。 Ridaura等 人 的 研 究 ： 源 自 不 同 肥 胖 程 度 的 双 胞 胎 体 内 菌群 会 影 响 小 鼠 的 代 谢 ， 其 中 饮 食 是 实 验 中 有 决 定 性 作 用 的因 素 ， 实 验 结 果 表 明 饮 食 最 终 决 定 了 表 型 。 另 一 项 大 型 临 床 研 究 发 现 ： 低 细 菌 量 （ 低 基 因 量（ LGC） ） 、 肥 胖 、 胰 岛 素 抵 抗 、 脂 肪 肝 的 受 试 者 ， 初 级的 炎 症 较 之 高 基 因 量 （ HGC） 的 受 试 者 更 普 遍 。 即 在 肥 胖中 ， 潜 在 的 促 炎 细 菌 如 活 泼 瘤 胃 球 菌 属 或 拟 杆 菌 属 占 主 导地 位 ， 而 抗 炎 细 菌 如 普 拉 氏 梭 杆 菌 则 较 为 少 见 。 以 上 两 项 研 究 均 表 明 ： 肠 道 菌 群 的 组 成 和 潜 在 的 基 因 多 样性 将 有 助 于 明 确 伴 有 代 谢 和 炎 症 并 发 症 的 肥 胖 患 者 。 肠道菌群在2型糖尿病中的作用 2型 糖 尿 病 患 者 宏 观 基 因 组 关 联 分 析 （ MGWAS） 研 究 的 主 要 发 现 ： .产 丁 酸 盐 的 肠 道 罗 氏 菌 和 柔 嫩 梭 菌 浓 度 在 2型 糖 尿 病 中 降 低 .加 氏 乳 酸 杆 菌 、 变 异 型 链 球 菌 和 一 些 梭 菌 的 浓 度 在 2型 糖 尿 病中 升 高 .变 形 菌 门 浓 度 在 2型 糖 尿 病 中 升 高 .肠 道 菌 群 基 因 在 氧 化 应 激 中 过 度 表 达 ， 也 就 是 说 ， 肠 道 菌 群基 因 的 过 度 表 达 是 一 种 促 炎 信 号 .菌 群 基 因 参 与 了 维 生 素 的 合 成 ， 例 如 ， 它 使 2型 糖 尿 病 患 者 体内 的 维 生 素 B2合 成 减 少 .这 项 研 究 存 在 的 缺 陷 有 ： 人 群 的 异 质 性 ， 关 于 糖 尿 病 药 物 治疗 的 数 据 不 够 完 整 ， 作 用 机 制 也 不 明 确 ， 存 在 性 别 不 平 衡 ， 未研 究 粘 膜 相 关 的 肠 道 菌 群 菌 群 Akkermansia muciniphila 有 益 于 代 谢 功 能 的 证 据 研 究 ： 作 为 一 种 粘 蛋 白 -降 解 革 兰 氏 阴 性 菌 ， 它 占 到 肠 道 菌 群 总量 的 3-5% .在 大 量 的 基 础 和 临 床 试 验 中 ， 它 的 浓 度 与 肥 胖 和 糖 尿 病呈 负 相 关 .益 生 元 物 质 例 如 低 聚 果 糖 有 利 于 代 谢 ， 并 且 可 以 增 加 A muciniphila的 浓 度 .服 用 了 A muciniphila的 老 鼠 体 重 会 进 一 步 下 降 ， 代 谢 进程 和 脂 肪 组 织 的 炎 症 也 得 到 了 有 效 的 控 制 .二 甲 双 胍 可 以 提 高 该 细 菌 的 浓 度 .该 菌 可 以 改 善 葡 聚 糖 硫 酸 盐 性 结 肠 炎 .争 论 ： 有 一 些 动 物 /临 床 研 究 显 示 了 不 同 的 结 论 ； 在 一 些实 验 研 究 中 发 现 它 反 而 起 到 了 促 进 炎 症 发 生 的 作 用 上 述 两 项 研 究 清 楚 的 展 示 了 肠 道 细 菌 特 异 性 ， 更 多 的 功 能研 究 揭 示 了 促 炎 过 程 的 发 生 可 能 起 于 肠 道 。 反 映 了 2型 糖尿 病 中 初 级 全 身 性 炎 症 的 起 点 来 自 肠 道 。 菌群调控的免疫系统代谢 短 链 脂 肪 酸 和 G蛋 白 偶 联 受 体 短 链 脂 肪 酸 ： 可 溶 性 的 纤 维 被 肠 道 菌 群 消 化 而 成 ， 如 醋 酸 、丁 酸 和 丙 酸 ， 提 供 健 康 人 群 5-10%的 人 体 能 量 。 高 纤 维 饮食 已 证 实 可 提 高 偏 瘦 或 肥 胖 的 糖 尿 病 患 者 的 胰 岛 素 敏 感 性 。 G蛋 白 偶 联 受 体 ： 可 表 达 于 肠 道 上 皮 细 胞 、 脂 肪 细 胞 、 免疫 细 胞 等 。 多 项 研 究 表 明 ： 瘦 小 老 鼠 体 内 的 肠 道 菌 群 产 生 较 多 的 短 链脂 肪 酸 ， 特 别 是 丁 酸 和 丙 酸 ， 通 过 抑 制 脂 肪 组 织 堆 积 和 增加 能 量 消 耗 使 小 鼠 变 得 消 瘦 。 肠 道 菌 群 调 控 的 代 谢 途 径 ： （ 1） 细 菌 糖 苷 水 解 酶 将 膳 食 纤 维 中 的 碳 水 化 合 物 水 解 成短 链 脂 肪 酸 例 如 乙 酸 ， 丙 酸 和 丁 酸 。 这 些 短 链 脂 肪 酸 可 以通 过 不 同 的 途 径 影 响 机 体 的 代 谢 。 （ 2） 短 链 脂 肪 酸 激 活Gpr41从 而 表 达 酪 酪 肽 ， 一 种 抑 制 胃 肠 蠕 动 的 肠 道 激 素 ，它 可 以 增 加 肠 道 转 运 率 ， 降 低 食 物 中 的 能 量 吸 收 。 （ 3）这 些 由 短 链 脂 肪 酸 激 活 的 Gpr43和 Gpr41已 被 证 明 可 以 促 进肠 道 肠 促 胰 岛 素 （ Incretin） 如 胰 高 糖 素 样 肽 （ GLP-1）的 生 成 从 而 增 加 了 胰 岛 素 的 敏 感 性 。 （ 4） 被 短 链 脂 肪 酸激 活 的 Gpr43可 以 抑 制 脂 肪 细 胞 中 的 胰 岛 素 信 号 ， 从 而 抑制 了 脂 肪 组 织 中 脂 质 的 堆 积 。 （ 5） 丁 酸 和 丙 酸 可 以 促 进肠 道 的 糖 异 生 ； 其 中 丁 酸 是 通 过 环 磷 酸 腺 苷 通 路 实 现 的 ，而 丙 酸 则 是 通 过 脑 肠 神 经 环 路 达 到 的 ， 这 其 中 涉 及 到Gpr41的 参 与 。 （ 6） 肠 道 菌 群 抑 制 了 饥 饿 诱 导 脂 肪 因 子 表达 ， 该 因 子 是 一 种 肠 道 上 皮 细 胞 来 源 的 脂 蛋 白 酶 循 环 抑 制 剂 。 天 然 免 疫 系 统 代 谢 综 合 征 ： 通 过 各 种 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 之 间 的 相 互 作用 而 产 生 的 ， 包 括 了 肠 道 菌 群 和 天 然 免 疫 系 统 之 间 复 杂 的相 互 作 用 。 模 式 识 别 受 体 如 toll样 受 体 （ TLR） 5已 被 证 实 在 代 谢 综 合征 中 具 有 重 要 地 位 。 TLR5缺 陷 小 鼠 表 现 出 多 食 、 严 重 的 高脂 血 症 、 高 血 压 、 胰 岛 素 抵 抗 、 肥 胖 和 肠 道 菌 群 的 改 变 。 炎 症 复 合 体 ： 包 括 上 游 传 感 器 nod样 受 体 蛋 白 ， 衔 接 蛋 白Asc和 效 应 器 蛋 白 半 胱 天 冬 酶 -1。 有 研 究 表 明 炎 性 复 合 体可 能 会 影 响 肠 道 菌 群 、 代 谢 综 合 征 和 脂 肪 肝 。 肠 道 菌 群 与 宿 主 通 过 相 互 影 响 调 节 粘 膜 免 疫 和 全 身 性 炎 症 ： （ 1） 短 链 脂 肪 酸 ， 特 别 是 丁 酸 ， 可 以 促 进 外 周 调 节 性 T细 胞（ Treg） 的 形 成 。 丁 酸 是 天 然 的 组 蛋 白 去 乙 酰 酶 抑 制 剂 6和 9的组 成 成 分 。 丁 酸 可 以 通 过 这 种 方 式 使 组 蛋 白 H3的 去 乙 酰 化 进而 促 进 了 特 异 性 调 节 性 T细 胞 叉 头 转 录 因 子 FoxP3的 表 达 。 （ 2）Toll样 受 体 5是 一 种 鞭 毛 蛋 白 的 模 式 识 别 受 体 ， 鞭 毛 蛋 白 是 细菌 鞭 毛 上 的 蛋 白 单 体 。 来 自 于 TLR5的 信 号 在 肠 道 稳 态 的 维 持 中起 到 了 重 要 的 作 用 。 （ 3） 相 应 的 ， 来 源 于 Nod样 受 体 （ NLR）家 族 热 蛋 白 结 构 域 3和 结 构 域 6的 细 胞 内 传 导 信 号 以 这 种 方 式 发挥 着 作 用 。 这 些 信 号 分 子 的 缺 失 会 导 致 肠 道 菌 群 向 有 害 的 方 向变 化 从 而 促 进 了 胰 岛 素 抵 抗 和 代 谢 综 合 征 的 发 生 。 这 些 特 征 性变 化 可 以 在 肠 道 菌 群 失 调 的 野 生 型 动 物 模 型 中 得 到 重 现 。 （ 4）肠 道 微 生 态 平 衡 的 缺 失 和 失 调 会 造 成 肠 道 功 能 的 受 损 从 而 导 致了 肠 道 细 菌 移 位 ， 例 如 ， 可 以 导 致 细 菌 上 的 脂 多 糖 甚 至 细 菌 本身 进 入 到 体 循 环 和 门 脉 循 环 中 去 。 上 述 的 变 化 可 以 促 进 器 官 例如 脂 肪 组 织 和 肝 脏 局 部 炎 症 的 发 生 。 AMP， 抗 菌 肽 ； ASC， 一 种含 有 胱 天 蛋 白 寡 集 域 的 凋 亡 相 关 斑 点 样 蛋 白 ； HDAC， 组 蛋 白 脱 乙 酰 酶 。 代谢性感染的概念 在 肥 胖 和 脂 肪 肝 相 关 的 疾 病 中 ， 脂 肪 组 织 是 促 炎 细 胞 因 子最 重 要 的 来 源 ， 其 促 炎 细 胞 因 子 表 达 水 平 更 高 。 最 新 研 究 表 明 代 谢 性 感 染 可 能 是 存 在 的 ， 提 示 肠 道 菌 群 可能 是 初 级 全 身 性 炎 症 和 胰 岛 素 抵 抗 发 展 过 程 的 一 个 相 关 因素 。 细 菌 DNA在 不 同 组 织 如 血 液 、 肝 脏 和 脂 肪 组 织 中 的 发现 ， 提 供 了 代 谢 性 炎 症 包 括 脂 肪 组 织 炎 症 演 化 的 一 个 新 视角 。 内毒素代谢性炎症中一种重要的肠源性因素 最 新 研 究 表 明 肠 源 性 内 毒 素 （ 脂 多 糖 ， LPS） 可 能 在 2型 糖尿 病 已 知 的 慢 性 炎 症 反 应 中 起 了 至 关 重 要 的 作 用 。 Cani等 人 的 研 究 发 现 ： 高 脂 饮 食 会 增 加 肠 道 菌 群 脂 多 糖 的合 成 从 而 导 致 了 代 谢 性 内 毒 素 血 症 。 而 小 鼠 皮 下 注 射 脂 多糖 导 致 胰 岛 素 抵 抗 和 肥 胖 ， 这 与 高 脂 饮 食 导 致 的 结 果 相 似 。 携 带 C57B1/6的 小 鼠 在 高 脂 饮 食 下 发 展 为 糖 尿 病 ， 糖 尿 病的 表 现 型 与 肠 道 通 透 性 增 加 、 内 毒 素 血 症 和 特 定 的 肠 道 菌群 有 关 。 临 床 研 究 发 现 代 谢 综 合 征 和 2型 糖 尿 病 会 发 展 成 内 毒 素 血症 。 因 此 ， 内 毒 素 是 肠 道 菌 群 影 响 验 证 相 关 的 代 谢 功 能 的 一 个相 关 参 与 因 素 。 一些特定细菌的作用 Akkermansia muciniphila 一 种 寄 居 在 粘 液 层 的 具 有 粘 蛋 白 降 解 功 能 的 革 兰 阴 性 菌 ， 约 占肠 道 细 菌 总 数 的 3-5%。 相 关 小 鼠 和 临 床 研 究 发 现 ： 它 的 浓 度 分 别 与 超 重 和 糖 尿 病 发 病成 负 相 关 性 。 它 可 能 在 维 持 粘 液 层 完 整 性 、 修 复 受 损 粘 液 层 、改 善 肠 道 通 透 性 方 面 起 到 了 关 键 性 作 用 ， 并 具 有 减 轻 炎 症 、 抑制 肥 胖 和 2型 糖 尿 病 进 展 的 潜 能 。 二 甲 双 胍 可 以 导 致 A muciniphila浓 度 的 增 加 进 一 步 表 明 它 可以 改 善 各 种 代 谢 功 能 ， 包 括 糖 耐 量 和 脂 肪 组 织 炎 症 。 而 来 自 中 国 的 宏 基 因 组 关 联 研 究 中 该 种 细 菌 的 保 护 性 作 用 无 法被 证 实 ， 在 其 他 一 些 研 究 中 甚 至 得 出 A muciniphila能 促 进 肠道 炎 症 反 应 的 结 果 。 有 关 A muciniphila不 一 致 的 结 论 仍 需 进 一 步 的 研 究 和 阐 明 。 柔 嫩 梭 菌 群 普 拉 氏 梭 杆 菌 是 典 型 的 抗 炎 菌 群 成 员 。 一 些 研 究 证 实 了 普 拉 氏 梭 杆 菌 在 代 谢 综 合 征 和 糖 尿 病 患 者体 内 的 浓 度 较 低 。 与 纤 瘦 个 体 相 比 ， 肥 胖 患 者 和 2型 糖 尿 病 患 者 的 菌 群 多 样性 以 及 普 拉 氏 梭 杆 菌 的 含 量 均 明 显 的 降 低 。 至 今 尚 未 对 代 谢 性 炎 症 的 不 同 疾 病 模 型 中 普 拉 氏 梭 杆 菌 的功 能 进 行 研 究 ， 也 未 对 有 益 功 能 进 行 测 试 。 肠道菌群的治疗方向：饮食，药物和粪便移植 饮 食 饮 食 调 整 已 被 证 实 可 快 速 影 响 肠 道 菌 群 。 Wu等 人 研 究 发 现 ： 拟 杆 菌 群 与 动 物 蛋 白 、 多 种 氨 基 酸 和 饱 和 脂肪 酸 高 度 相 关 ， 普 氏 菌 群 在 碳 水 化 合 物 饮 食 中 数 量 更 多 。 与 纤维 相 关 的 菌 属 是 拟 杆 菌 门 和 放 线 菌 门 ， 而 厚 壁 菌 门 和 变 形 菌 门则 与 之 相 反 。 David等 人 研 究 发 现 ： 短 期 的 饮 食 干 预 也 可 以 大 幅 度 地 改 变 肠道 菌 群 。 其 中 动 物 性 饮 食 比 植 物 性 饮 食 对 肠 道 菌 群 有 更 大 的 影响 ， 其 中 沃 式 嗜 胆 菌 属 、 Alistipes putredinis和 拟 杆 菌 群 增加 明 显 ， 它 们 均 有 抗 胆 汁 功 能 ， 进 而 导 致 短 链 脂 肪 酸 减 少 。 目 前 对 是 否 可 以 通 过 选 择 饮 食 来 改 变 2型 糖 尿 病 患 者 微 生 态 失调 从 而 调 节 和 增 强 对 代 谢 的 控 制 尚 不 清 楚 。 药 物 证 据 表 明 某 些 药 物 可 能 影 响 肠 道 菌 群 。 其 中 二 甲 双 胍 可 减缓 秀 丽 隐 杆 线 虫 衰 老 ， 其 常 见 的 副 作 用 包 括 胃 肠 道 不 适 。且 二 甲 双 胍 的 摄 入 改 变 了 小 鼠 菌 群 的 组 成 ， 如 它 能 升 高 A muciniphila 的 浓 度 ， 还 增 加 了 分 泌 粘 蛋 白 的 杯 状 细 胞 数量 。 该 研 究 表 明 二 甲 双 胍 之 类 的 药 物 之 所 以 能 发 挥 它 们 的功 效 ， 至 少 部 分 是 通 过 调 整 肠 道 菌 群 来 达 到 的 。 粪 便 移 植 最 新 的 一 项 报 道 显 示 ： 将 纤 瘦 供 者 的 粪 便 通 过 胃 十 二 指 肠移 植 到 有 代 谢 综 合 征 的 肥 胖 受 试 者 ， 结 果 受 试 者 胰 岛 素 敏感 性 得 到 了 改 善 ， 粪 便 移 植 6周 后 受 试 者 肠 道 菌 群 多 样 性增 加 。 关 于 粪 便 移 植 方 面 ， 仍 需 更 多 的 信 息 来 设 计 更 大 更 好 的 研究 。 肠道菌群与怀孕 怀 孕 时 激 素 、 免 疫 和 代 谢 均 发 生 了 显 著 的 变 化 ， 大 约 20%或 更多 的 孕 妇 会 发 展 成 前 期 糖 尿 病 期 或 明 显 的 2型 糖 尿 病 。 已 有 研 究 表 明 肠 道 菌 群 的 组 成 在 整 个 怀 孕 期 间 都 在 发 生 着 变 化 。 一 项 重 大 研 究 发 现 ： 孕 妇 在 怀 孕 期 间 许 多 代 谢 参 数 都 发 生 了 显著 改 变 ， 如 血 清 中 瘦 素 ， 胆 固 醇 ， 胰 岛 素 ， 稳 态 模 型 评 估 指 数和 糖 化 血 红 蛋 白 的 水 平 增 高 。 其 中 ， 妊 娠 早 期 粪 便 中 厚 壁 细 菌 门 的 梭 菌 目 较 多 ， 妊 娠 晚 期 出现 更 多 的 是 肠 杆 菌 科 和 链 球 菌 。 妊 娠 晚 期 粪 便 中 细 胞 因 子 水 平升 高 ， 提 示 黏 膜 炎 症 一 定 程 度 上 是 由 于 菌 群 组 成 成 分 改 变 而 引起 的 。 妊 娠 小 鼠 粪 便 移 植 实 验 清 楚 的 表 明 怀 孕 伴 随 着 肠 道 菌 群 的 变 化 ，这 种 变 化 的 方 向 是 朝 着 促 炎 反 应 进 行 的 ， 最 终 导 致 粘 膜 和 全 身性 的 炎 症 ， 并 可 能 促 进 妊 娠 期 糖 尿 病 的 发 生 。 结论 肠 道 菌 群 被 认 为 是 一 个 “ 新 器 官 ” 而 影 响 着 全 身 的 许 多 系统 及 功 能 ， 包 括 免 疫 系 统 ， 代 谢 功 能 和 神 经 系 统 。 最 新 的 研 究 已 明 确 肠 道 菌 群 及 内 毒 素 在 代 谢 性 疾 病 如 肥 胖和 2型 糖 尿 病 中 的 角 色 。 研 究 证 明 越 来 越 多 的 肠 道 菌 群 特 征 性 标 志 存 在 于 人 类 的 肥胖 和 2型 糖 尿 病 中 。 关 于 肠 道 菌 群 与 代 谢 性 疾 病 的 关 系 ， 目 前 的 研 究 尚 处 于 起步 阶 段 ， 已 有 的 研 究 数 据 大 多 来 自 于 啮 齿 动 物 模 型 。 未 来需 要 更 多 的 、 大 量 的 、 设 计 完 善 的 来 自 于 临 床 的 实 验 研 究来 探 索 它 们 之 间 的 关 系 。 谢 谢 ！