生物化学第33章核酸的降解和核苷酸代谢

第33章 核酸的降解和核苷酸代谢（ Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism）一 、 核 酸 和 核 苷 酸 的 分 解 代 谢二 、 核 苷 酸 的 生 物 合 成三 、 辅 酶 核 苷 酸 的 生 物 合 成 一、核酸和核苷酸的分解代谢不 可 逆（ 磷 酸 解 ） 碱基的脱氨 嘌呤碱的分解代谢腺 嘌 呤鸟 嘌 呤 次 黄 嘌 呤黄 嘌 呤腺 嘌 呤 脱 氨 酶鸟 嘌 呤 脱 氨 酶 黄 嘌 呤 氧 化 酶黄 嘌 呤 氧 化 酶 尿 酸 嘌呤碱的分解代谢尿 酸尿 囊 素 尿 囊 酸 尿 酸 氧 化 酶尿 囊 酸 酶尿 囊 素 酶 脲 酶 黄 嘌 呤 乙 醛 酸 不同动物嘌呤代谢的最终产物 灵 长 类 、 鸟 类 ： 尿 酸其 他 哺 乳 动 物 、 软 体 动 物 ： 尿 囊 素 硬 骨 鱼 ： 尿 囊 酸 软 骨 鱼 和 两 栖 类 ： 尿 素 大 多 数 海 洋 无 脊 椎 动 物 ： 氨 和 CO2 （ 如 甲 壳 类 动 物 ） （ 随 尿 液 排 出 ） 胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢胞 嘧 啶尿 嘧 啶 二 氢 尿 嘧 啶 -脲 基 丙 酸 -丙 氨 酸胞 嘧 啶脱 氨 酶 二 氢 尿 嘧 啶脱 氢 酶 二 氢 尿嘧 啶 酶 脲 基 丙 酸 酶 胸腺嘧啶的分解代谢 -脲 基 异 丁 酸 -氨 基 异 丁 酸二 氢 胸 腺 嘧 啶胸 腺 嘧 啶 二、核苷酸的生物合成（ 一 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 生 物 合 成嘌 呤 环 各 元 素 的 来 源 次黄嘌呤核苷酸的合成 各 种 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 是 先 合 成 次 黄 嘌 呤 核苷 酸 ， 再 转 变 成 各 种 嘌 呤 核 苷 酸 。 此 途 径 叫 嘌 呤核 苷 酸 的 从 头 合 成 途 径 （ de novo synthesis pathway） 。 次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 是 在 磷 酸 核 糖 上 合 成次 黄 嘌 呤 的 ， 而 不 是 先 合 成 次 黄 嘌 呤 ， 再 与 磷 酸核 糖 结 合 的 。 焦 磷 酸 激 酶 PRPP 次黄嘌呤核苷酸的合成途径5-磷 酸 核 糖 - -焦 磷 酸 5-磷 酸 核 糖 - -胺 甲 酰 甘 氨 酰 胺 核 苷 酸 甘 氨 酰 胺 核 苷 酸转 酰 胺 酶 合 成 酶转 甲 酰 基 酶（ 注 意 转 酰 胺 后 核 糖 1位 构 型 的 变 化 ） 次黄嘌呤核苷酸的合成途径甲 酰 甘 氨 酰 胺 核 苷 酸甲 酰 甘 氨 脒核 苷 酸 5-氨 基 咪 唑 核 苷 酸 5-氨 基 咪 唑-4-羧 酸 核 苷 酸 5-氨 基 咪 唑 -4-（ N-琥 珀 基 ）氨 甲 酰 核 苷 酸合 成 酶合 成 酶 羧 化 酶 合 成 酶 接 前 页 次黄嘌呤核苷酸的合成途径 5-氨 基 咪 唑 -4-氨 甲 酰 核 苷 酸5-氨 基 咪 唑 -4-（ N-琥 珀 基 ）氨 甲 酰 核 苷 酸5-甲 酰 胺 氨 咪 唑-4-氨 甲 酰 核 苷 酸次 黄 嘌 呤核 苷 酸 裂 解 酶转 甲 酰 基 酶合 酶 接 前 页 腺嘌呤核苷酸的合成次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 天 冬 氨 酸 腺 苷 酸 琥 珀 酸 腺 苷 酸 合 成 酶裂 解 酶 延 胡 索 酸 鸟嘌呤核苷酸的合成 黄 嘌 呤 核 苷 酸 谷 氨 酰 胺 鸟 苷 酸 谷 氨 酸次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 黄 嘌 呤 核 苷 酸合 成 酶脱 氢 酶 核苷酸合成的补救途径 生 物 体 内 除 了 能 以 简 单 前 体 物 质 “ 从 头 合 成 ”（ de novo synthesis） 核 苷 酸 外 ， 还 能 利 用 游 离的 碱 基 和 核 糖 合 成 核 苷 酸 。 这 个 途 径 称 为 “ 补 救途 径 ” （ salvage pathway） 。 嘌呤核苷酸合成的补救途径核 苷 磷 酸 化 酶腺 苷 激 酶磷 酸 核 糖 转 移 酶磷 酸 核 糖 转 移 酶只 有 腺 苷 酸 能 以 上 述 方 式 产 生 ， 其 他 核 苷 酸 只 能 按 以 下 反 应 产 生 。 Lesch-Nyhan综合征 Lesch-Nyhan综 合 征 是 一 种 与 X染色 体 连 锁 的 遗 传 代 谢 病 ， 患 者 先 天 性 缺乏 次 黄 嘌 呤 （ 鸟 嘌 呤 ） 磷 酸 核 糖 转 移 酶（ H G PRT） 。 这 种 缺 陷 是 伴 性 的 隐 性 遗传 性 状 ， 主 要 见 之 于 男 性 。 由 于 鸟 嘌 呤和 次 黄 嘌 呤 补 救 途 径 障 碍 ， 产 生 过 量 的尿 酸 ， 导 致 肾 结 石 和 痛 风 。 这 些 症 状 可通 过 别 嘌 呤 醇 （ 次 黄 嘌 呤 的 类 似 物 ） 对黄 嘌 呤 氧 化 酶 的 抑 制 而 得 到 缓 解 。 Lesch-Nyhan综 合 征 更 严 重 的 后 果是 自 残 肢 体 。 英国医生Thomas Sydenham对痛风病的描述 患 者 上 床 入 睡 时 健 康 状 况 良 好 。 清 晨 二 时 左 右 ， 他 因 大 脚指 剧 痛 而 早 醒 ： 较 少 见 的 是 脚 后 跟 、 踝 或 脚 背 剧 痛 。 这 种 痛 苦简 直 好 像 关 节 脱 位 一 样 ， 但 是 患 部 的 感 觉 又 好 像 浇 了 冷 水 。 随之 而 来 的 是 寒 战 和 哆 嗦 ， 还 有 一 点 发 烧 。 开 始 本 来 不 算 太 厉 害的 疼 痛 这 时 变 得 更 为 严 重 。 随 着 这 种 痛 苦 程 度 的 增 加 ， 寒 战 和哆 嗦 也 加 重 。 过 了 一 段 时 间 之 后 ， 这 种 现 象 达 到 高 峰 ， 患 部 涉及 跗 骨 和 跖 骨 及 其 韧 带 。 忽 而 是 韧 带 剧 烈 拉 伸 和 撕 裂 ， 或 而 是一 阵 剧 痛 ， 现 在 又 是 一 种 重 压 和 绷 紧 感 。 这 时 患 部 的 感 觉 如 此敏 锐 和 强 烈 ， 它 甚 至 经 受 不 住 被 子 的 重 量 ， 也 受 不 住 一 个 人 在屋 里 走 动 时 所 引 起 的 刺 耳 声 。 整 个 夜 晚 都 在 痛 苦 、 失 眠 、 患 部转 动 和 在 不 断 地 改 变 姿 势 中 渡 过 ； 辗 转 翻 身 和 关 节 疼 痛 同 样 地 持 续 不 断 ， 而 到 恶 性 发 作 的 时 候 ， 更 加 的 严 重 。 天生HGPRT缺陷的代谢后果 嘌呤核苷酸生物合成的调节 （二）嘧啶核苷酸的生物合成氨 甲 酰 磷 酸 天 冬 氨 酸嘧 啶 环 各 元 素 的 来 源 尿嘧啶核苷酸的合成 与 嘌 呤 核 苷 酸 的 从 头 合 成 不 同 ， 在 从 头 合成 嘧 啶 核 苷 酸 时 ， 先 合 成 嘧 啶 化 合 物 乳 清 酸 ，再 与 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 （ PRPP） 结 合 成 为 乳 清 苷酸 ， 然 后 脱 羧 成 为 尿 嘧 啶 核 苷 酸 。 其 他 嘧 啶 核苷 酸 是 由 尿 苷 酸 转 变 而 来 。 尿嘧啶核苷酸的合成转 氨 甲 酰 酶 二 氢 乳 清 酸 酶 二 氢 乳 清 酸脱 氢 酶 乳 清 酸 二 氢 乳 清 酸 氨 甲 酰天 冬 氨 酸氨 甲 酰 磷 酸 天 冬 氨 酸嘧 啶 合 成 所需 的 氨 甲 酰磷 酸 由 细 胞溶 胶 中 的 氨甲 酰 磷 酸 合成 酶 催 化合 成 。 尿嘧啶核苷酸的合成 乳 清 苷 酸 尿 嘧 啶 核 苷 酸乳 清 酸 焦 磷 酸 化 酶脱 羧 酶 胞嘧啶核苷酸的合成UMP激 酶核 苷 二 磷 酸 激 酶CTP合 成 酶UTP CTP尿 嘧 啶 转变 成 胞 嘧啶 必 须 在核 苷 三 磷酸 的 水 平上 进 行 。 嘧啶核苷酸合成的补救途径UMP磷 酸 核 糖转 移 酶尿 苷 磷 酸 化 酶尿 苷 激 酶尿 苷 激 酶 嘧啶核苷酸合成的调节 （ 三 ） 脱 氧 核 糖 核 苷 酸 的 合 成 脱 氧 核 糖 核 苷 酸 是由 核 糖 核 苷 酸 还 原 产 生的 。 在 生 物 体 内 ， ADP、G DP、 CDP和 UDP四种 核 糖 核 苷 酸 都 可 以 被还 原 成 相 应 的 脱 氧 核 糖核 苷 酸 。 催 化 此 反 应 的酶 称 为 核 糖 核 苷 酸 还 原酶 。 大肠杆菌核糖核苷酸还原酶 核 糖 核 苷 酸 还 原 酶 由 R1和 R2两 个 亚 基 组 成 ， 在 有Mg2+存 在 时 该 酶 才 有 活 性 。 R1亚 基 含 有 两 条 相 同 的 多肽 链 ， 每 条 多 肽 链 上 有 两 个 别 构 调 节 位 点 。 一 个 调 节位 点 结 合 效 应 物 后 影 响 对 底 物 的 特 异 性 ， 另 一 个 调 节位 点 结 合 效 应 物 后 调 节 酶 的 活 性 。 每 条 肽 链 上 还 含 有一 对 参 与 催 化 氧 化 还 原 反 应 的 巯 基 。 R2亚 基 也 含 有 两条 相 同 的 肽 链 ， 每 一 条 肽 链 上 有 一 个 参 与 催 化 氧 化 还原 反 应 的 酪 氨 酸 残 基 和 一 个 双 核 铁 辅 因 子 。 大肠杆菌核糖核苷酸还原酶Tyr 122 ATP激 活dATP抑 制 核糖核苷酸还原酶的催化机制图 中 三 个 Cys都 属 于 R1， Cys439受 R2的 Tyr122作 用 产 生 自 由基 。 核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程 核苷酸合成的其他反应AMP激 酶核 苷 二 磷 酸 激 酶脱 氧 核 糖 基 转 移 酶有 4种 针 对 不 同 NMP的 激 酶此 酶 特 异 性 不 强此 酶 可 以 使 碱 基 与 脱 氧 核 苷 上 的 碱 基 交 换 胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成胸 腺 嘧 啶 核 苷 酸 合 酶二 氢 叶 酸 还 原 酶 丝 氨 酸羟 甲 基 转 移 酶 dTMPdUMP