精准医学和中医药创新发展

精准医学和中医药创新发展陈凯先【摘要】Precision medicine was recognized as a research focus nowadays as it shows the promise of overcoming the challenge of health and medicine that we are currently facing.Combining novel techniques in genetics,molecular imaging and bioinformatics with clinical and personal information,precision medicine can make sound health risk prediction and accurate classification,diagnosis and therapy to establish personalized disease prevention and treatment programs and to achieve accurate assessment of individual therapy and prognosis.This paper briefly summarized the background information,scientific content,current development and potential effect of precision medicine on modern medical science.The essence of traditional Chinese medicine (TCM),which is body-oriented entirety diagnosis and treatment based on syndrome differentiation,highly matched the core notion of precision medicine,emphasizing different treatments for different people with the same disease at different stages.Therefore,further investigation of TCM with the idea of precision medicine will definitely promote its innovative development.Thus,it is important that we profoundly mine and enlarge the recognized vantages of TCM,explore new strategies,technologies and methodologies to inherit and promote precision medicine and personalized therapy in TCM;and enrich the ways of the approaches of TCM precision therapy.Taking precision diagnosis and precisiontherapy as our focuses,we will afford to promote TCM by emphasizing its philosophy of personalized,dynamic and entirety diagnoses and treatment.% 精准医学应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者临床和个体 信息,实行精准的风险预测和精准的疾病分类、诊断及治疗,制定具有个性化的疾病 预防和治疗方案,以实现疗效精准评估、预后的精准判断为目标,现已成为当代医学 发展的一个热点方向.本文对精准医学发展的背景、内涵、发展状况及其影响作了 简要介绍.中医学的整体观、以人为本、辨证论治等基本理念和诊疗模式,彰显了同 病异治、因人而异、因病程而异的个性化治疗的追求,与精准医学的要求高度契合. 加强中医药的精准医学研究,是推动中医药创新发展的重要动力.为此要努力挖掘和 弘扬中医药自身固有的精准医学特色和优势;探索在当代条件下传承和发展中医药 精准医学和个性化治疗的思路、技术和方法;丰富中医药精准治疗的实践模式.在中 医药精准医学的研究中,需要以“精准诊断”、“精准治疗”两大问题为切入点,坚 持突出中医药个性化、动态化、整体性诊疗理念,推动中医药的创新发展.期刊名称】世界科学技术-中医药现代化年(卷),期】2017(019)001【总页数】12页(P7-18) 【关键词】 精准医学;中医药;创新发展【作 者】 陈凯先【作者单位】 上海中医药大学上海201203;中国科学院上海药物研究所 上海201203【正文语种】 中 文【中图分类】R2-03当代医学发展面临着新的历史环境。一方面，人类健康面临着新的严峻挑战，对医学发展提出了新的科学问题和新的需求。另一方面，科学技术发展日新月异，不断 为当代医学发展开拓新的前沿、提供新的机遇。精准医学就是在这样的大背景下成 为当代医学发展的一个备受关注的热点方向。目前，心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢障碍性疾病、肿瘤、免疫性疾病等非传染性慢病是对人类健康威胁最为严重的疾病，这些疾病大多是多因素导致的复杂疾病。临床医疗实践和基础研究表明，许多这类疾病都呈现高度异质性的特点。针对这种状况，现代医学以人类基因组研究的大数据为基础，提出了“精准医学”新 的发展方向，旨在发展精准诊断、精准治疗的新方法、新技术。这个新的研究方向， 在全球和中国都呈现出蓬勃发展的态势，为应对当代健康挑战展现出新的希望。1.1 从个性化治疗之路到精准医学药物治疗是临床医疗的重要手段。药物在人体内产生的疗效和毒副作用与人体的遗 传背景(基因)及其在环境作用下的变化密切相关。然而，迄今为止我们对这种关 系还了解甚少，往往对同一种疾病的患者不加区分地使用同一种药物治疗，于是产 生了多种问题。据国外近年来的统计数据，全球销售排行榜排名前30位的“重磅 炸弹”级药物通常有效性也不过40%-60%，绝大多数药物对约1/3的使用者不能 取得满意疗效，约1/6的使用者发生不同程度的不良反应，总的安全有效率仅约50%，药物不良反应成为人类第5大死亡原因。美国FDA统计了 9类临床疗效不佳药物的平均有效率：抗肿瘤药25% ，抗阿尔茨海默症药物30% ，抗骨质疏松药物48%，抗关节炎药物50%，治疗偏头痛药物52%，抗糖尿病药物57%，抗哮 喘和心律失常药物60%，抗抑郁药62%。针对这种情况，美国国立健康研究院(US National Institutes of Health，NIH )主席弗朗西斯柯林思(Francis Collins )于2010年7月在新英格兰医学杂志 发表个性化治疗之路，该文重点强调了个性化治疗路径的核心体系是基于敏感 标志物的药物个性化。基于分子分型的“量体裁衣”式个性化药物成为治疗复杂性 疾病的有效途径。这是一种根据个体携带的遗传信息制订针对病人需要、为个体 “量身定做”的个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式，是药物基因组学发展带 来的一场革命。许多慢性复杂疾病是高度异质性的疾病，单一化的传统用药方法难以有效根治。例 如，肺癌靶向治疗药物易瑞沙（Iressa ），对EGFR基因突变型患者有效，而对EGFR基因野生型患者疗效甚微；肠癌治疗药物爱必妥（Erbitux，通用名：西妥 昔单抗）则呈现相反的情况，对K-ras基因野生型患者疗效好，而对K-ras基因突 变型患者疗效较差，甚至会加重病情。2009年，美国临床肿瘤学会（ American Society of Clinical Oncology，ASCO）报告显示，通过先对患者进行 K-ras 基因筛查，再确定是否应用EGFR单抗治疗”的方法，仅2008年就使美国节约了 601亿美元，并把晚期患者的平均生存期延长了11.5个月。遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和 毒性）个体和种族差异的主要原因。基于分子分型的个性化给药，可望有效解决单 一靶标单一尺度的传统用药方法无法根治异质性很大的复杂慢性疾病的困难，指导 合理选择药物以达到有效、经济和最小毒副作用的目的。这必将促进临床药理学的 发展，指导新药设计和机理研究，拓展疾病分子诊断学。1.2 生物标志物与精准医学生物标志物（Biomarker）是指判断药物疗效、评估疾病治疗反应及预后的分子标 志物，在预测疾病风险（个体疾病敏感性预测）、早期诊断疾病、判断药物疗效和 评估患者预后等方面，均可发挥重要作用（图1 ） 。目前，生物标志物通常分为以 下3类：疗效监控标记物用于药物靶向确证、指导临床有效治疗方案制定 的标志物；预测疗效标志物指导选择敏感或排除不敏感病人的分子标志物； 临床反应标志物一一反映临床症状改善的生物标志物（肿瘤组织大小和生物学 功能变化）。肿瘤标志物在治疗中的应用和美国FDA批准上市的部分生物标志物 见表1、表2。靶向药物易瑞沙是个性化治疗非小细胞肺癌的一个成功范例。 20世纪60年代基 于疾病表型的药物治疗（细胞毒药物），其有效率低于5%；2002年发展为基于 靶标（EGFR ）的药物治疗，采用靶向给药方式后易瑞沙的有效率提升到20-30% ； 2005-2012年，进一步开展基于分子分型的个性化药物治疗，以EGFR突变作为 敏感标志物，发现亚洲人、不抽烟人群、女性是敏感优势人群（14%）。对于敏 感人群，易瑞沙有效率达70-80%，延长生命30个月（图2）。2015年1月，美国前总统奥巴马提出了“精准医学”的倡议。美国“精准医学” 计划的要点包括：构建癌症知识网络、开展国家级人口队列研究、致力于保护隐私、 医药监管现代化、更有效的公私合作。 美国国家创新战略 （ 2015 ）提出3大 创新要素和若干战略举措，在主打领域中也提出了精准医学。实际上在此之前的 2011 年 11 月，美国国家研究理事会（The National Research Council，NRC） 就发布了迈向精准医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系（Toward Precision Medicine： Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease）的研究计划，开展基 于生物大数据的精准医学研究。1.3 精准医学的技术基础绝大多数的人类疾病都是多基因相关的，涉及整个基因组的问题。正是由于这个原 因，世界各国科学家攻克肿瘤的道路并不顺畅，遭遇到瓶颈。因此，获取整个人类 基因组的信息，进行基因信息的挖掘研究，从而找出致病或疾病相关基因成为解决 问题的重要手段，也成为推进精准医学的重要手段。基因组学迅猛发展，从技术上带来了实现精准医学的契机。 20世纪90年代开始 实施的人类基因组计划，测定1个人基因组序列花费30亿美元，历时10年。而 现在，随着基因测序技术的飞速进步，千元基因组时代已经来临。2014年，单台 测序仪3天即能完成18个人的全基因组测序，测定1个人基因组仅需1 000美元 随着技术的进步，测序效率还将显著提升，费用还将大幅下降。医学的历史就是不断走向精准的历史，而技术手段的进步则是医学不断走向精准的 推动力和可靠支撑。100年前，医学仅能依靠听诊器、三大常规检查、手术刀、 止血钳等有限的手段；80年前，通过X光可看到肺部和关节的改变；40年前，CT技术开始崭露头角；今天，核磁彩超、机器人、PET-CT、微创、手术导航、远 程医疗等新技术、新手段层出不穷，为精准医学的发展提供了新的机遇和可能引 自2016年7月9日，詹启敏在“联想之星WILL大会”上的报告：中国人口与医 疗的挑战及精准医疗的发展。1.4精准医学的内涵和发展精准医学根据临床的信息，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结 合患者的生活环境和生活方式，实行精准的疾病分类和诊断治疗，制定具有个性化 的疾病预防和治疗方案。精准医学的内涵可以概括为：风险的精准预测、疾病的精 准诊断和分类、药物的精准应用、疗效的精准评估、预后的精准判断。20世纪末到21世纪初，转化医学兴起，旨在完善、延伸科研链条，实现从基础 到临床的融会贯通和双向转化，引起全世界关注。转化医学所关注的是医学发展的 模式和它的机制；而精准医学则是医学发展的目标和医学发展的要求。两者并不矛 盾，而是相辅相成、互相促进，转化医学的机制和模式必将推动精准医学目标的实 现。精准医学的发展将改变现有的医疗模式，促进个体化的健康预警和个性化的疾病治 疗。它将带来爆炸式增长的大数据存储、临床基因组解析仪等应用终端、新的就业 机会（如遗传咨询师）等，催生新的经济生长点。按照普惠健康的需求，13亿人 口的基因组数据采集和分析、特殊人群的高危预警、各种疾病的检测、治疗等，在 未来将产生以万亿计的经济产值。利用生物大数据进行研究，成为精准医学发展的重要一翼。2015年6月5日，在 美国国家科学技术委员会(National Science and Technology Council , NSTC) 的支持下，美国健康和人类服务部、国防部、商务部、国土安全部等政府部门联合 启动“预测下一次疾病大流行”项目，内容包括：预测疾病出现、确定疾病出现的 早期征象、确定疾病大流行的可能性、并预测疾病暴发带来的影响、疾病进展减缓 带来的影响等。1.5 个性化药物是精准医学重要支柱 精确、准时、共享、个体化，可以说是精准医疗的4个要素。“精准医学”需要 “精准诊断”-“精准药物”-“精准治疗方案”才能实现精准的个体化治疗目的。 精准药物是精准医学的重要支柱。一方面，这要求药物的精准研发，从靶点验证与 治疗适应证关联、新药来源优化确认、临床前与临床试验关联、产品设计与产业化 等全过程精准监管。在这个过程中精准医学可发挥重要作用，在基因组学的指导下， 有针对性地对具有特定基因表达的细胞进行药物研发，可提高药物的有效率。另一 方面，它又要求药物的精准应用，实现临床精准用药，对特定患者、特定疾病进行 正确的诊断，以正确的方式给予正确的药物，达到个体化精准治疗的目的。这两方 面的要求，可以概括为6个“正确(6R)” ：正确的靶点(Right Target)、正 确的分子(Right Molecule)、正确的患者(Right Patients )、正确的组织暴露(Right Tissues )、正确的药物释放(Right DDS )、正确的用药策略(Right Strategy)。精准医学的兴起，有力地推动了药物研发模式的转变。历史上，药物研发最初采用 的是基于疾病表型的研发模式，后来逐渐发展到基于药物作用靶标的新药研发模式， 在精准医学的引导和推动下，药物研发的第三种模式基于疾病分子分型的个性化药物研发模式已经出现并发展起来，将对新药研发带来深刻的影响。事实上，生物标志物的研究和应用强化了探索新的药物和治疗方法的针对性，已经对全球新药研究发挥了巨大的推动作用，表现在有助于更好地确定药物靶标、更好地阐明药 物作用机制、提高药物筛选的成功率、缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间， 从而显著提高研发效率。虽然，“个性化药物”概念出现的时间并不长，但其发展引人注目。截止2014 年2 月，上市的个性化药物已达 38 个。美国 FDA 批准药物的标签中涉及药物基因 组学生物标志物信息的条目共计159 条，涉及药物138 个；至2015年5月， FDA 批准带有基因标签药物在各疾病领域分布，以肿瘤领域数量最多（41 个）， 其次是精神疾病（24个）、感染性疾病（15 个）和心血管疾病（10个）。向FDA申报注册的药物当中已有25%带有靶向敏感人群的特征；Tufts药物开发研 究中心分析当前的药物研发管线发现，处于研发后期的（口期临床试验之后）的个 性化药物数量达到66 个，未来几年平均每年将上市个性化药物 5-6 个；从涉及的 疾病领域来看，肿瘤完全主宰了个性化药物的后期研发管线（约占 82%），而在 肿瘤领域，非小细胞肺癌是最热门的适应症，乳腺癌和白血病紧随其后。近年来，个性化药物研发呈不断上升趋势（图3）。2015年美国FDA批准的新药 中，28%是个性化药物；而在FDA批准的肿瘤领域新药中，35%是个性化药物。 特别引人瞩目的是，具有生物标志物的药物研发成功率（从I期临床到批准上市） 为 25.9%，显著高于一般药物（8.4%）。以“精确制导”为目标的抗体偶联药物（ADCs），是实现药物精准治疗的一个研究方向。抗体偶联药物这一概念最早于1967年提出。2013 年，罗氏全球首个ADC药物Kadcyla （T-DM1）在美国上市，已上市的ADC药物还有Adcetris ;有45个药物处于临床开发，其中多数处于口/皿期临床阶段，而临床前 管线正在迅速扩张。这一领域的研究现主要集中在血液系统肿瘤和实体瘤，并出现逐渐扩大到其他疾病领域的趋势。预计未来2-3年内ADC药物有望集中获批，2016-2020年将集中爆发。中国首个ADC抗癌新药RC48进入临床试验，且临 床效果明显，优于国外临床上正在使用的各种抗乳腺癌药物。1.6 中国的精准医学研发计划 2015年国家重点研发计划启动6个试点专项，2016年分5批启动国家重点研发计划共36个，精准医学研究被列入第4批项目正式启动，其关键问题如下：1.6.1 中国精准医学研究的目标精准医学研究的目标是要建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系，自主掌握 核心关键技术；研发一批国产的医疗药物、医疗装备和医疗器械；形成一批中国定 制、国际认可的疾病预防和临床诊疗的指南标准和规范；带动生物医药、医疗器械 和健康服务产业，推动“健康中国”建设。1.6.2 精准医学研究项目关注的重大科学问题精准医学研究项目关注的重大科学问题包括：阐释疾病的发生发展机理揭 示疾病本质；发现疾病的标志物一实施早期诊断；创制靶向治疗药物一治疗 更加精准，特异性强，减少副作用。1.6.3 精准医学研究项目的重点研究任务 精准医学研究项目的重点研究任务主要包括：精准的防控技术及防控模式研究、分 子标志物发现和应用、影像学和分子诊断、临床的免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗 等。随着项目的实施，中国精准医学的研究和应用将不断结出丰硕成果。中医药学迄今已有数千年的发展历史，形成了独特的指导思想和理论体系，实际上 蕴涵和体现了“精准医学”的基本理念。整体观念、以人为本、辨证论治等基本理 念和诊疗模式，彰显了同病异治、因人而异、因病程而异的个性化治疗的追求。中 医的个性化治疗理念非常超前，具有深邃的哲学思想。可以说，中医药学的基本思 想在许多方面和精准医学的理念高度契合（表 3）。从表 3 的比较可以看出，整体观和个体化、动态化的辨证论治是中医药学的核心， 这也是中医药学精准医学内涵的集中体现。2.1 中医药面向“精准医学”目标创新发展的思路 中医药学是在经验医学的基础上总结发展起来的，比较强调整体证候，而在客观证 据和精细化、量化上有所欠缺，这就影响了中医药个性化治疗优势的进一步弘扬， 也在一定程度上制约了中医精准医学水平的提升。要推动中医“精准医学”的发展，宏观方面要做好如下3件事：挖掘和弘扬自 身固有的精准医学特色和优势；探索在当代条件下传承和创新发展中医药精准医 学和个性化治疗的思路、技术和方法；丰富中医药精准治疗的实践模式。具体来 说，要以“精准诊断”、“精准治疗”两大问题为切入点，坚持突出中医药个性化 动态化、整体性诊疗理念。在“精准诊断”方面，要探索具有中医特点的高度个性化的疾病分型、疾病分期技 术途径，发展疾病的证候分型（西医是分子分型）和证候分期（西医是分子分期） 的方法和技术；要探索和建立具备中医特色和优势的生物标志物，使得传统中医依 靠主观经验判断的整体宏观辩证转变为宏观与微观相结合的辩证方式，实现中医辩 证的客观化、精细化和适度量化。在“精准治疗”方面，要坚持因人而异、因病程而异的同病异治和异病同治原则， 注重探索和研究病-证结合的理论基础和实践模式；要注重探索和完善包含体质类 型、气候环境、生活方式的个性化综合治疗方案；要注重探索中药（尤其复方）的 精准研究与精准应用。2.2 中医证候疗效的生物标志物研究中医“精准诊断”的探索 西方现代医学对临床疗效的判断，往往采用单一的主要疗效指标，这种模式具有指 标灵敏、测量客观、易于定量的特点，易于得到国际公认。例如，糖尿病的诊断和 治疗常以糖化血红蛋白为重要指标，生物学依据比较明确。中医以辨证为治疗的出发点，以证候的变化和改善作为疗效评价的依据。中药通常 以多组分作用于多靶点的方式发挥作用，表现为整体状态的综合改变。中医证候疗 效评价的依据多为非特异性的主观症状群，生物学基础不清楚，也不够灵敏，结果 往往难获公认，也难以指导精准用药。这种状况使得研究和应用中医证候疗效的生 物标志物、实现中医药证候疗效评价的客观化，成为紧迫问题。人体尿液（代谢物 组）、血液（神经-内分泌-免疫NEI网络）涉及大量内源性物质的变化，可能比 较充分地反映患者的整体状态，反映机体综合健康或疾病状态，在一些复杂疾病中 有望作为证候疗效的指标或生物标志物。儿童性早熟的尿代谢组学研究和代谢综合 征的血液NEI网络研究是在这方面进行探索的两个有意义的例子。随着现代生活方式的变化，儿童性早熟发生率显著上升，引起社会和医学界关注。 但其诊断和疗效指标的测定，还存在很多问题。张永煜教授团队通过定量和半定量 方法，检测163人的尿液800多种内源性物质，发现70多个差异成分与疾病状 态呈现高度相关，主要表现为：疾病时，这些代谢组学综合指标偏离于正常健康状 态；药物干预后，趋向于健康状态。其中， 5个关键性成分变化更为明显，有望作 为疗效指标的生物标志物2。郑青山教授在代谢综合征患者血液NEI网络研究中，发现17个血液神经-内分泌- 免疫（NEI）指标可反映代谢综合征的疾病状态。患者的该项NEI综合指标明显偏 离健康者的水平，经有效的药物干预后该综合指标回归健康水平。其中，1个关键 性指标变化更为明显，有望作为疗效指标的生物标志物3。这两个例子和其它一些研究初步表明，利用尿液、血液的组学研究寻找中医整体证 候判别和疗效评价的生物标志物是具备可行性的。与此同时，国际上也出现了一些 有意义的研究工作，给我们以有益的启发。例如，以色列魏兹曼研究所的Zeevi 等试图通过血糖应答的预测来实现个性化的营养，对糖尿病前期人群给予不同饮食， 观察这些人群的人口学指标、肠微生物基因组指标、血液生化指标，在这些指标的 基础上建立数学模型，成功地精准预测了受试人群的餐后血糖水平，相关数学模型 还制作成APP预测软件提供公众使用4。该项研究成果发表在Cell杂志上，可以 看成是个性化医疗应答预测的一个成功范例。可以设想，如果将此方法引入中药临 床研究，把该项研究中的饮食改成中药，理论上就有可能实现中医药疗效的预测和 精确定量，提升中药精准用药水平，当然其难度和复杂性要高得多。近年来，中医药领域的科技工作者在中医证候疗效的生物标志物研究和应用方面开 展了许多研究，取得了令人鼓舞的初步成果和进展，展现出进一步提升中医“精准 诊断”和“精准治疗”水平的可喜前景。2.2.1 肾本质和肾阳虚证研究20 世纪 50 年代，沈自尹院士率先对中医称为“命门之火”的肾阳进行研究，发 现肾阳虚症病人其尿 17-羟皮质类固醇值明显低下，经补肾中药治疗可以恢复正常 这项研究结果得到国内及日本多个研究单位的重复与认可，首次用现代科学方法在 国际上揭示肾阳虚证的特定物质基础尿 17-羟皮质类固醇，证实它可能作为中医 肾阳虚证候的一个生物标志物。2.2.2 中医同病异证的代谢组学研究 中医在长期临床实践中形成了同病异证、同病异治的个性化诊疗理论和治疗模式。 现代医学诊断为同一疾病的病人，中医往往会区分为不同证型，采用不同的治疗方 式。例如，西医诊断为慢性心衰的病人，中医可根据临床辨证将其进一步区分为肾 阳虚和非肾阳虚两种证型；膝骨关节炎病人，中医也可通过辨证将其区分为肝肾不 足、筋脉瘀滞和脾肾两虚、湿注骨节的不同证型。贾伟教授和上海中医药大学及上海曙光医院合作，对不同证型的慢性心衰、膝骨关 节炎病人和正常对照组人群进行了尿液代谢组学研究，通过对不同证型患者和正常 人尿液代谢组差异成分的分析，找到了与疾病和证型高度相关的代谢组指标。以这 些指标建立综合的数学模型，可以相当准确地区分正常人和患者，也可以把肾阳虚 和非肾阳虚两种证型的慢性心衰患者5、筋脉瘀滞和湿注骨节等不同证型的膝骨 关节炎患者6，清晰地区分开来（图4）。这一研究表明，通过尿液代谢组学研 究，有可能找到一组指标成分作为中医辨证的客观指标，实现宏观辨证与微观辨证 的结合，从而提升中医精准诊断和精准治疗的水平（图5、图6）。2.2.3 慢性乙型肝炎证候分型的标志物研究 在中国，慢性乙型肝炎是一种重大疾病。中医药在治疗慢性肝病中具有特色和优势， 根据患者在临床的不同情况进行证候分型，制定个性化的治疗方案，收到提高疗效 的效果。胡义扬教授带领团队，在国家重大科技专项的支持下，采用系统生物学等 现代科学技术，开展了慢乙肝患者的转录组、基因组（血液样品）和代谢组（尿液 样品）等组学研究，目的是寻找慢性乙型肝炎证候分型和疗效评价的标志指标（图 7、图8）。通过采用上述多种组学的技术，对慢性乙型肝炎的肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚 典型证候患者及隐证型和健康者的样品进行研究和分析，发现各组的不同特征信息， 找到可用作证候诊断和评价的标志性物质和差异表达谱。在此基础上建立了多种可 基本准确判别和预测慢乙肝中医证候的数学模型。上述研究不仅可以实现慢乙肝病人的证候分型，促进了在此基础上的诊断和治疗的 个性化和精准化，而且还初步揭示了慢乙肝主要证候分类的生物学物质基础，初步 阐明了慢性乙肝主要证候的部分关联机制，发现肝胆湿热证型以糖代谢异常为主要 特征，肝肾阴虚证型以氨基酸代谢异常为主，而肝郁脾虚证型则是糖和氨基酸两者 代谢异常兼有，该结果提示慢乙肝证候虚实演变的病理机制胡义扬，刘平，赵立 平，等.国家重大科技专项 “病毒性肝炎证候生物学基础研究平台的建立” 课题 工作报告（未发表）， 2011.。2.3 病-证结合中医“精准治疗”的探索 中医“精准治疗”的探索，是中医药“精准医学”研究的另一个重要的切入点。中 医药固有的个性化辨证论治、同病异治、体质类型辨别等临床实践在这方面具有突 出的优势，具有广阔的探索创新空间，病-证结合是其中的一个重要方面。从学科知识的基本特征来说，“病证结合”是对中西医学各自优势的互补和集成， 汲取了中医药学宏观整体和西医药学微观局部的各自优势，有利于疾病的精准分型， 是实现个性化精准治疗的有效模式。刘平教授和季光教授等对病证结合临床实践的 模式进行了探索并做了初步归纳7，概括为以下 5 种类型：2.3.1 以病统证围绕临床疾病，基于中医思维方法，凝练、提取疾病的中医基本病机或关键病机，针对该病机开展中医治法方药的研究。例如，陈可冀院士开展的冠心病血瘀证与活 血化瘀法的研究，取得了优异成果。2.3.2 以证带病沈自尹院士等从肾本质研究出发探索哮喘治疗新途径，是以证带病模式的一个良好范例。在建立统一辩证标准的基础上，从“同证异病”角度探索肾虚证的功能及代谢变化，发现哮喘患者肾上腺皮质也有类似肾阳虚的隐潜性变化，即具有隐性肾阳 虚证，从而建立了用温补肾阳药成功预防哮喘季节性发作的新疗法。2.3.3 据病分证在明确疾病诊断纳入标准的基础上，进行疾病的中医证候分型和证候分期研究。例如，对慢性胃炎病人进行证候研究，发现肝胃不和证以消化功能失调为主，多发于慢性胃炎早中期；脾胃虚证以消化道吸收功能低下为主，多见于慢性胃炎中后期。2.3.4 以病论证在疾病临床治疗的过程中，从病人状况的变化中不断探索和深化对病人中医证候和病机的认识，指导治疗策略和组方用药。例如，中医对肝硬化病机的认识始于“肝络阻塞、血瘀气滞”，因此以活血化瘀为主进行辨证论治，在临床中发现用桃仁提取物治疗肝纤维化具有一定“针对性”，取得一定疗效，但临床患者常见的与机体的正气虚损有关的“疲乏”等主要临床表现并未获得显著改善。由此在活血化瘀基础上再加以扶正补虚，在组方中加入虫草菌丝益精补虚，丰富和深化了对慢乙肝纤 维化病机的认识，也提高了疗效。2.3.5 病证互补病症互补用于指导肿瘤治疗，已形成比较成熟的模式和明确的共识。初次就诊，由 于邪盛首要任务是应用中西医各种方法包括手术、放射线、化学药物尽可能地打击 和消灭肿瘤，但要注意保护机体的正气。肿瘤负荷大减之后，治疗重点转为最大限 度地促进骨髓和免疫功能的恢复，即重建正气的阶段。经过一阶段重建正气，必要 时可再转入以打击肿瘤为主的巩固治疗，尽可能扫除残存的肿瘤细胞，再转入长期 的扶正治疗。这样的结合辨证在不同阶段采取不同策略的治疗模式已用于很多常见 的肿瘤如胃癌、肺癌、淋巴瘤、子宫颈癌、乳腺癌的治疗，不但能改善病人的免疫 功能和一般状况，而且在一定程度上提高治愈率。中医药面向“精准医学”目标的创新研究还处在初始阶段。如何理解中医药“精准 医学”的科学内涵，如何推动中医药“精准医学”研究的继承、创新和发展，我们 的认识还非常粗浅，甚至可能有许多不当和错误之处，需要不断学习、思考和研讨。 当前，中医药正面临着创新发展的良好政策环境，也面临着科技进步带来的良好机 遇。只要我们在坚持弘扬中医药传统优势和特色的前提下，与时俱进，不断创新发 展，就一定能够在“精准医学”研究方面不断前进，推动中医药事业走向新的辉煌。 致谢：本文作为综述性、观点研讨性文章，学习、参考和部分采用了詹启敏、郑青 山、刘平、季光、胡义扬、贾伟教授等的有关材料和研究工作，谨此表示衷心感谢！【相关文献】1 Chin L, Andersen J N, Futreal P A. Cancer genomics: from discovery science to personalized medicine.Nat Med, 2011, 17(3) ：297-303.2 Qi Y, Li P, Zhang Y,et al. Urinary metabolite markers of precocious puberty.Mol Cell Proteomics, 2012, 11(1)：M111.3 Li L, Huang X, Jia Z,et al. Evaluation of the impacts of homocysteine and hypoxia on vascular endothelial function based on the profiling of neuro-endocrine-immunity network in rats.Pharmacol Res, 2009, 60(4) ：277-283.4 Zeevi D, Korem T, Zmora N,et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses,Cell, 2015, 163(5)：1079-1094.5 郑海生,蒋健,贾伟,等. 慢性心力衰竭肾阳虚证患者代谢组学研究. 中华中医药杂志,2010,25(2)： 198-201.6 杨松滨,李昕,苏明明,等. 膝骨关节炎患者尿液代谢谱与中医证候的相关性研究. 上海中医药大学学 报,2009,23(1)：33-37.7 刘平,季光,陈凯先.病证结合与中西医结合医学学科知识理论体系的构建. 中国中西医结合杂志, 2010,30(6)：565-570.