药物性肝损伤课件.ppt

药 物 性 肝 损 伤Drug-Induced Liver Injury临 床 诊 治 指 南 四 川 大 学 华 西 医 院 感 染 性 疾 病 中 心马 元 吉2014.10.22 ACG Clinical Guideline: AASLD Clinical Guideline： Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30. Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9. 主 要 参 考 资 料 2 定 义 ： 指 人 体 暴 露 于 常 规 剂 量 或 高 剂 量 药 物 后 ， 因 药 物 本 身或 其 代 谢 产 物 对 肝 脏 的 直 接 毒 性 ， 或 人 体 对 药 物 或 其 代 谢 产物 产 生 过 敏 或 代 谢 特 异 质 反 应 ， 而 导 致 的 肝 脏 损 伤 。药 物 性 肝 损 伤 （ DILI ） 3药 物 治 病致 病 本 质 ： 药 物 不 良 反 应 之 一 涉 及 药 物 ： 1000余 种 年 发 病 率 ： 19/10万 占 药 物 不 良 反 应 比 例 ： 10%-15% 急 性 肝 炎 病 因 ： 10%以 上 急 性 肝 衰 竭 病 因 ： 10%-25%（ 美 国 ： 50%以 上 ） 不 明 原 因 肝 损 伤 病 因 ： 50岁 以 上 患 者 多 见有 关 DILI的 一 些 数 字 432%12%33%9%2% 12% 肝 毒 性心 血 管 事 件室 性 心 动 过 速血 液 系 统 风 险神 经 毒 性其 他肝 毒 性 是 上 市 药 品 撤 市 的 主 要 原 因 之 一ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167 “ 黑 框 警 告 ” 5 有 临 床 证 据 证 实 某 种 药 物 可 能 对 人 体 造 成 严 重 损 害 ，尤 其 可 能 致 死 时 不 需 要 有 明 确 的 因 果 关 系 阿 莫 西 林 克 拉 维 酸异 烟 肼复 方 磺 胺 甲 噁 唑氟 喹 诺 酮 类大 环 类 酯 类呋 喃 妥 因米 诺 环 素抗 癫 痫 药苯 妥 英 钠 卡 马 西 平拉 莫 三 嗪丙 戊 酸 钠镇 痛 药 DILI涉 及 药 物 -1 660%以 上 ACG Clinical Guideline 2014 免 疫 调 节 剂草 药 和 膳 食 补 充 剂促 蛋 白 合 成 类 固 醇吡 啶 生 物 碱甲 氨 蝶 呤 别 嘌 呤 醇胺 碘 酮吸 入 麻 醉 药柳 氮 磺 胺 吡 啶质 子 泵 抑 制 剂硫 唑 嘌 呤 DILI涉 及 药 物 -2 7ACG Clinical Guideline 2014 DILI涉 及 药 物 -我 国 情 况 8 我 国 16家 大 型 医 院 1204例 成 人 急 性 DILI住 院 病 例 (2000-2005)：21.50% 21.20% 8.70% 8.60% 7.20% 6.60% 26.30% 0%5%10%15%20%25%30% 中 成 药 或 草 药 抗 结 核 药 其 它 抗 菌 药 物 抗 甲 状 腺 药 抗 肿 瘤 药 免 疫 抑 制 药 其 他中 华 消 化 杂 志 .2007.(07):439-442. 特 异 质 型 代 谢 性 （ 代 谢 特 异 质 ） 过 敏 性 （ 免 疫 特 异 质 ）发 生 机 制 个 体 药 物 代 谢 酶 遗 传 多 态 性 ， 药 物代 谢 能 力 下 降 ， 药 物 或 代 谢 产 物 蓄积 ， 肝 毒 性 增 加 药 物 或 代 谢 产 物 作 为 半 抗 原 ，诱 导 免 疫 反 应发 病 时 间 多 变 （ 1周 -1年 ） 1-5周过 敏 反 应（ 发 热 、 皮 疹 等 ） 无 有刺 激 实 验 缓 （ 数 天 -数 周 ） 迅 速 （ 1-2天 ） 固 有 型 （ intrinsic） ： 直 接 毒 性 反 应 可 预 测 、 剂 量 依 赖 发 生 于 所 有 患 者 ， 临 床 表 现 相 似 在 动 物 模 型 上 可 复 制 典 型 代 表 ： 对 乙 酰 氨 基 酚 （ APAP）DILI分 类 发 病 机 制 角 度 9 特 异 质 型 （ idiosyncratic） ： 难 以 预 测 ， 通 常 无 明 确 的 药 物 剂 量 依 赖 性 发 生 于 对 特 定 药 物 易 感 的 患 者 ， 临 床 表 现 差 异 大 在 动 物 模 型 上 常 无 法 复 制Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. DILI分 类 细 胞 损 伤 角 度 临 床 分 型 ：大 致 判 断 方 法 ： R （ ALT / ALT ULN） /（ ALP / ALP ULN） ULN： 正 常 上 限 值 肝 细 胞 损 伤 型 ： R 5 胆 汁 淤 积 型 ： R 2 混 合 型 ： 2 R 5 特 殊 类 型 ： 肝 窦 阻 塞 综 合 征 10eg： 男 ， 45岁 ， 服 某 药 1月 ， 乏 力 1周 ， 肝 功 ： ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L 临 床 类 型 ： ？R = （ 600/40） /(150/100) = 10 肝 细 胞 损 伤 型R 600/150 = 4 混 合 型ACG Clinical Guideline 2014.77.5% 17.3% 5.2% 肝 细 胞 损 伤 型胆 汁 淤 积 型混 合 型 急 性 ： 病 程 6月 DILI分 类 病 程 角 度慢 性 ： 病 程 6月 肝 酶 、 胆 红 素 水 平 和 /或 进 展 性 肝 病的 相 关 症 状 和 体 征 （ 腹 水 、 肝 性 脑病 、 门 脉 高 压 、 凝 血 异 常 ） 未 恢 复至 发 病 前 水 平演 变 ： 15% 20%急 性 DILI可 发 展 为 慢 性 DILI 胆 汁 淤 积 型 较 细 胞 损 伤 型 更 易 慢 性 化 11ACG Clinical Guideline 201486.4%13.6% 急 性慢 性DILI 慢 性 DILI临 床 表 现 慢 性 肝 炎 ， 伴 或 不 伴 肝 硬 化 药 物 诱 导 的 自 身 免 疫 性 肝 病 ,包 括 AIH、 PBC和 PSC 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 肝 血 管 病 变 ， 如 肝 紫 斑 病 和 肝 窦 阻 塞 综 合 征 肝 脏 良 性 或 恶 性 肿 瘤 12ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊 断十 分 困 难 ！ 13排 除 法 诊 断 ：病 因 初 筛 ： 病 史 、 体 征 、 实 验 室 检 查 、 影 像 学 检 查 、 病 理 学 检 查因 果 判 定 ： 结 构 性 专 家 诊 断 意 见 与 RUCAM量 表病 因 确 定 ： 逻 辑 推 理 ， 排 除 其 他 缺 乏 特 异 诊 断 标 志 物潜 伏 期 差 异 显 著临 床 表 现 与 用 药 关 系 隐 蔽 ACG Clinical Guideline 2014 RUCAM量 表DILI诊 断 ： 因 果 判 定结 构 性 专 家 诊 断 意 见 （ 金 标 准 ） 14Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. DILI诊 断 ： 因 果 判 定 15 结 构 性 专 家 诊 断 意 见 与 RUCAM量 表 的 相 关 性r=0.42， P = 0.0001 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. 16 RUCAM量 表 Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26. DILI诊 断 流 程 17ACG Clinical Guideline 2014 最 少 组 成 部 分 评 价年 龄 尤 其 是 与 年 龄 相 关 疾 病 （ 如 HEV）性 别 尤 其 是 与 性 别 相 关 疾 病 （ 如 PBC）种 族 尤 其 是 与 之 相 关 的 疾 病 （ 结 节 病 ， 镰 状 细 胞 相 关 的 胆 道 结 石 症 ， 东 方 硬 化 性 胆 管 炎 ）药 物 或 HDS的 相 关 伴 随 疾 病 特 别 相 关 的 异 常 ： 脓 毒 病 ， 心 脏 衰 竭 ， 发 作 性 低 血 压 ， 近 期 全 身 麻 醉 ， 肠 外 营 养 及 癌 症 再 激 发 是 否 出 现 如 果 再 激 发 ， 再 激 发 的 时 间 其 他 药 物 使 用 史 可 能 存 在 某 些 交 叉 反 应 （ 例 如 ， 抗 癫 痫 药 物 ） 其 他 肝 脏 疾 病 史 慢 性 病 毒 性 肝 炎 ， 脂 肪 肝 ， 血 色 病 ， 酒 精 性 肝 病 ， PSC， PBC， 肝 癌 饮 酒 史 过 去 vs.现 在 ； 每 天 估 计 饮 酒 量 ； 偶 然 vs.酗 酒 vs.定 期 （ 每 日 、 每 周 ） 暴 露 时 间 （ 潜 伏 期 ） 药 物 使 用 开 始 、 停 用 时 间 ； 使 用 的 天 数 、 周 数 、 月 数 症 状 /体 征 是 否 存 在 、 起 始 时 间 、 类 型 （ 疲 劳 ， 乏 力 ， 腹 痛 ， 恶 心 ， 尿 黄 ， 黄 疸 ， 黄 疸 ， 皮 肤 瘙 痒 ，发 热 ， 皮 疹 ） 体 格 检 查 发 热 ， 皮 疹 ， 肝 大 ， 肝 触 痛 ， 慢 性 肝 病 体 征 药 物 和 HDS产 品 尤 其 注 意 在 DILI出 现 的 前 六 个 月 中 使 用 的 所 有 药 物 的 列 表 实 验 室 检 查 结 果 首 次 出 现 肝 生 化 异 常 的 时 间 ， 肝 生 化 ， 噬 红 细 胞 计 数 病 毒 性 肝 炎 血 清 学 检 查 Anti-HAV IgM， HBsAg、 anti-HBc IgM， anti-HCV， HCV RNA 自 身 免 疫 性 肝 炎 血 清 学 检 查 ANA, 抗 平 滑 肌 抗 体 ， IgG 影 像 学 检 查 超 声 多 普 勒 ， CT， or MRI MRCP 病 理 （ 若 有 ） 活 检 时 间 与 转 氨 酶 升 高 以 及 出 现 时 间 之 间 的 关 系 洗 脱 （ 去 激 活 ） 时 间 肝 生 化 随 访 临 床 预 后 痊 愈 、 移 植 、 死 亡 及 其 时 间 DILI诊 断 要 素 18ACG Clinical Guideline 2014 DILI诊 断 相 关 建 议 -1 19 建 议 1： 对 疑 似 肝 细 胞 型 或 混 合 型 DILI患 者 应 采 用 标 准 血 清 学 方 法 ， 并 检 测 HCV RNA， 排 除 急 性 甲 型 、乙 型 、 丙 型 病 毒 性 肝 炎 及 自 身 免 疫 性 肝 炎 （ 强 /很 低 ） 不 建 议 常 规 检 测 抗 -HEV-IgM， 因 为 目 前 的 商 业 试 剂 不 够 稳 定 ；但 近 期 有 流 行 区 旅 游 史 等 高 度 可 疑 的 临 床 线 索 时 ， 应 考 虑 检 测（ 强 /很 低 ） 已 排 除 典 型 的 病 毒 性 肝 炎 ， 有 非 典 型 淋 巴 细 胞 增 多 或 淋 巴 结 肿大 ， 应 除 外 急 性 CMV、 EBV及 HSV感 染 （ 强 /很 低 ） 若 有 相 关 临 床 表 现 ， 应 排 除 Wilsons病 和 Budd-Chiari综 合 征（ 强 /低 ） ACG Clinical Guideline 2014 20 建 议 2： 对 疑 似 胆 汁 淤 积 型 DILI患 者 所 有 病 例 均 应 进 行 B超 /CT等 腹 部 影 像 检 查 ， 以 除 外 胆 道 疾 病（ 强 /低 ） 腹 部 影 像 检 查 未 发 现 明 确 胆 道 疾 病 证 据 的 患 者 ， 应 作 原 发 性 胆汁 性 肝 硬 化 （ PBC） 的 血 清 学 检 测 （ 强 /低 ） 内 窥 镜 逆 行 胰 胆 管 检 查 应 限 于 常 规 影 像 检 查 不 能 除 外 胆 道 结 石 、原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 （ PSC） 或 胰 胆 管 恶 性 肿 瘤 者 （ 强 /很 低 ）DILI诊 断 相 关 建 议 -2 ACG Clinical Guideline 2014 21 建 议 3： 关 于 肝 活 检 的 时 机 怀 疑 自 身 免 疫 性 肝 炎 和 考 虑 给 予 免 疫 抑 制 治 疗 时 （ 强 /低 ） 停 用 可 疑 肝 损 伤 药 物 后 ， 肝 脏 生 化 指 标 仍 持 续 升 高 或 有 肝 功 能恶 化 的 征 像 （ 强 /很 低 ） 停 用 可 疑 肝 损 伤 药 物 后 ， 肝 细 胞 损 伤 型 DILI患 者 在 发 病 后 30-60天 ALT下 降 仍 未 超 过 峰 值 的 50%、 胆 汁 淤 积 型 DILI患 者 在 发 病后 第 180天 ALP下 降 仍 未 超 过 峰 值 的 50%（ 强 /很 低 ） 可 疑 肝 损 伤 药 物 仍 需 继 续 使 用 或 再 暴 露 （ 强 /很 低 ） 持 续 生 化 异 常 超 过 180天 、 需 要 评 估 是 否 存 在 CLD及 慢 性 DILI时（ 条 件 性 /很 低 ）DILI诊 断 相 关 建 议 -3 ACG Clinical Guideline 2014 DILI预 后 一 般 预 后 良 好 约 10%发 展 至 ALF， 其 中 40%需 肝 移 植 ， 最 终 42%死 亡 Hys Law（ 10%规 则 ） DILI为 肝 细 胞 损 伤 型 ALT或 AST3 ULN且 TB2 ULN 病 死 率 达 10%以 上 （ 10%-50%） 22ACG Clinical Guideline 2014;Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.Hyman Zimmerman1917-1999 DILI治 疗 ： 针 对 病 因 停 用 可 疑 药 物 ！ 停 药 标 准 ： ALT或 AST 8 ULN ALT或 AST 5 ULN， 持 续 2周 ALT或 AST 3 ULN， 且 总 胆 红 素 2 ULN或 INR 1.5 ALT或 AST 3 ULN， 伴 逐 渐 加 重 的 乏 力 、 消 化 道 症 状 ， 右 上 腹 痛 或 压 痛 ， 发 热 ， 皮 疹 和 /或 嗜 酸 性 粒 细 胞 5% 23ACG Clinical Guideline 2014 DILI治 疗 ： 针 对 发 病 机 制 -1 固 有 型 ： 促 排 出 ： 洗 胃 、 导 泻 、 血 液 净 化 解 毒 剂 ： N-乙 酰 半 胱 氨 酸 （ NAC） 代 谢 特 异 质 型 ： 促 排 出 ： 血 液 净 化 解 毒 剂 ： N-乙 酰 半 胱 氨 酸 （ NAC） 免 疫 特 异 质 型 ： 抗 免 疫 ： 糖 皮 质 激 素 24ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011. DILI治 疗 ： 针 对 发 病 机 制 -2 25护 肝 膜 修复 抗 氧化抗 炎退 黄利 胆 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 N-乙 酰 半 胱 氨 酸 （ NAC） 、还 原 型 谷 胱 甘 肽 （ GSH） 、硫 普 罗 宁 、水 飞 蓟 素 甘 草 甜 素 类 、糖 皮 质 激 素苦 黄 、 腺 苷 蛋 氨 酸 、茵 栀 黄 、 门 冬 氨 酸 钾 镁熊 去 氧 胆 酸 、腺 苷 蛋 氨 酸 N-乙 酰 基 -L-半 胱 氨 酸 （ NAC） 作 用 机 制 ： 直 接 抗 氧 化 ： 含 亲 核 的 -SH 间 接 抗 氧 化 ： 在 细 胞 内 脱 去 乙 酰 基 形 成 L-半 胱 氨 酸 合 成 GSH的 必 需 氨 基 酸 作 用 部 位 ： 细 胞 内 ： 直 接 、 间 接 抗 氧 化 细 胞 外 ： 直 接 抗 氧 化 26输 注 的 GSH因 难 以 进 入 细 胞 内 ， 主 要 在 细 胞 外 起 作 用 ！ 27 2540例 APAP过 量 者 口 服 NAC治 疗 预 后 vs.历 史 数 据NAC： 预 防 APAP-DILI 预 后 分 析 ： 16h内 用 NAC无 1例 死 亡 8h内 用 NAC,无 论 APAP最 初 浓 度 如 何 ， 均 有 保 护 作 用 效 果 评 估 ： 口 服 治 疗 72h与 静 脉 治 疗 20h相 当 N Engl J Med. 1988. 319(24): 1557-626.1% 26.4% 41.0%0%20%40%60%80%100% 10h 10-24h 16-24h Not UseHepatotoxicity NACstarted time(historical data) 28 RCT： 静 脉 用 NAC治 疗 APAP-ALFNAC： 提 高 APAP-ALF生 存 率 BMJ. 1991. 303:1026-2920% 68% 80%48% 40% 48%0%20%40%60%80%100% 21- cer hypPlacebo NACp = 0.037 p = 0.047 p = 0.01825 25 25 25 25 25 NAC： 提 高 昏 迷 早 期 非 APAP-ALF 21d无 肝 移 植 生 存 率 29Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 75% 53% 66% 30% 22% 27%79% 48% 70% 52% 9% 40%0%20%40%60%80%100% - - Total - - Total Placebo NAC 21-day overall survival 21-day LTx-free survival p=0.010 56 36 2358 92 81 56 36 2358 92 81 p=0.292 p=0.645 p=0.283 p=0.912 p=0.043 coma p = 0.012p = 0.002p = 0.350 Largestp = 0.032Largestp = 0.017 30Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 NAC： 提 高 昏 迷 早 期 非 APAP-ALF 1年 生 存 率 31Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1 NAC： 提 高 昏 迷 早 期 DILI-ALF 21d无 肝 移 植 生 存 率 ？65% 50% 67% 69% 27% 17% 27% 23%79% 76% 64% 60% 58% 40% 9% 40%0%20%40%60%80%100% DILI HBV AIH ? DILI HBV AIH ?Placebo NAC21-day overall survival 21-day LTx-free survivalEtiology 26 12 2519 15 11 26 15 26 12 2519 15 11 26 15p= ？ p= ？ 32 RCT： NONAC： 提 高 儿 童 非 APAP-ALF生 存 率 ？82% 53%73% 35% 0%20%40%60%80%100% 1- 1-Placebo NACp = 0.19 p = 0.0392 92 92 92 Hepatology. 2013 April ; 57(4): 15421549.Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30 Retrospective review： YES50% 22% 39%75% 43% 16% 0%20%40%60%80%100% 10- 10- DeaNAC(no) NAC(yes)p = 0.009 p = 0.0259 111 59 59111 111p = 0.005 适 应 症 ： 成 人 APAP-DILI/ALF： YES（ FDA） 成 人 APAP-ALF： YES（ AASLD） 成 人 DILI-ALF： YES（ AASLD, ACG） 儿 童 DILI-ALF： NO（ ACG） 用 法 用 量 ： 静 滴 20h： 首 剂 150 mg/kg ivggt 15min， 然 后 50mg/kg ivgtt 4h， 最 后 100 mg/kg ivgtt 16h（ 6mg/kg/hr ） 口 服 72h： 首 剂 140 mg/kg， 之 后 70 mg/kg q4h 17次NAC 33ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011; DILI治 疗 ： 其 他 34 对 症 支 持 治 疗 保 持 水 、 电 解 质 、 酸 碱 平 衡 保 持 肠 道 微 生 态 平 衡 适 度 营 养 维 护 重 要 器 官 功 能 肝 衰 竭 人 工 肝 支 持 治 疗 肝 移 植 防 治 并 发 症 35 建 议 4： 除 非 原 发 疾 病 威 胁 患 者 生 命 且 无 其 他 合 适 替 代 药 物 ，应 禁 止 避 免 肝 损 伤 药 物 再 暴 露 ， 尤 其 是 初 始 肝 损 时 转 移 酶 显 著升 高 者 （ 如 5 ULN， 符 合 Hys法 则 或 有 黄 疸 ） （ 强 /低 ） 建 议 5： 对 疑 似 DILI患 者 ， 尤 其 是 肝 脏 生 化 指 标 上 升 迅 速 或 有肝 功 能 异 常 的 证 据 时 ， 应 立 即 停 用 可 疑 肝 损 伤 药 物 （ 强 /低 ） 建 议 6： 对 IDILI， 无 论 是 否 伴 ALF， 尚 无 确 定 的 治 疗 药 物 。 但对 伴 有 早 期 ALF的 成 人 患 者 ， 可 考 虑 应 用 NAC， 其 安 全 性 良 好 ，一 些 证 据 显 示 对 伴 有 早 期 肝 昏 迷 的 患 者 有 效 （ 条 件 性 /低 ） 建 议 7： 不 建 议 NAC用 于 儿 童 严 重 DILI患 者 （ 强 /低 ）DILI治 疗 相 关 建 议 ACG Clinical Guideline 2014 DILI与 草 药 和 膳 食 补 充 剂（ herbal and dietary supplements, HDS）HDS所 致 DILI：所 占 比 例 ： 国 外 16%-20%； 国 内 20%-50%（ 住 院 患 者 ）涉 及 药 品 ： 健 美 保 健 品 （ 常 含 有 促 蛋 白 合 成 类 固 醇 成 分 ） 减 肥 保 健 品 （ 可 能 含 有 西 布 曲 明 和 酚 酞 等 有 毒 成 分 ） 中 草 药 及 自 然 植 物 （ 可 能 含 有 吡 咯 烷 生 物 碱 、 土 三 七 或 何 首 乌 等 成 分 ）特 别 问 题 ： 组 成 复 杂 ， 有 害 成 分 难 确 定非 处 方 药 ， 上 市 前 无 严 格 安 全 评 估 ， 滥 用 明 显 36加 强 公 众 继 续 教 育中 草 药 无 毒 、 无 害 ？ NO！ ACG Clinical Guideline 2014 37 建 议 8： 应 鼓 励 患 者 告 知 医 生 HDS应 用 史 ， 同 时 提 醒 患 者 膳 食 补 充剂 并 不 像 处 方 药 那 样 经 过 严 格 的 安 全 性 和 有 效 性 检 验 （ 强 /低 ） 建 议 9： 对 疑 似 HDS引 起 的 肝 损 伤 ， 可 采 用 与 DILI相 同 的 方 法 进 行诊 断 ， 即 必 须 通 过 详 细 的 病 史 采 集 及 合 适 的 实 验 室 检 查 和 肝 胆 影像 检 查 除 外 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 。 如 果 排 除 了 其 他 病 因 ， 且 近期 有 应 用 HDS史 ， 则 有 助 于 做 出 HDS引 起 肝 损 伤 的 诊 断 （ 强 /低 ） 建 议 10： 疑 似 HDS肝 损 伤 时 ， 应 停 用 所 有 HDS， 并 监 测 肝 损 恢 复 情况 （ 强 /低 ） 与 HDS相 关 的 建 议 ACG Clinical Guideline 2014 DILI与 慢 性 肝 病 （ CLD）鉴 别 困 难 ：CLD急 性 发 作 与 CLD伴 急 性 DILICLD与 慢 性 DILIHIV/AIDS经 HAART后 ， 免 疫 重 建 肝 损 伤 与 抗 病 毒 药 物 肝 损 伤 38加 强 随 访 与 监 测鉴 别 方 法 ： 综 合 分 析 药 物 暴 露 史 、 潜 伏 期 、 临 床 特 征 、 生 化 及 组 织 学 特 点 、 停 药 后 恢 复 情 况CLD伴 DILI， 病 情 可 能 比 单 纯 DILI或 单 纯 CLD更 重 ?慢 性 HBV感 染 者 抗 结 核 治 疗 ： YES肝 炎 病 毒 、 HIV合 并 感 染 者 应 用 HAART治 疗 ： YES脂 肪 性 肝 病 患 者 应 用 他 汀 类 药 物 ： NO ACG Clinical Guideline 2014 39 建 议 11： CLD患 者 DILI的 诊 断 ， 要 高 度 怀 疑 并 排 除 常 见 引 起 急性 肝 损 伤 的 病 因 ， 包 括 基 础 肝 病 的 发 作 （ 强 /低 ） 建 议 12： CLD患 者 若 需 应 用 具 有 潜 在 肝 损 伤 药 物 ， 应 对 每 例 患者 充 分 权 衡 风 险 和 收 益 （ 强 /低 ） 建 议 13： CLD患 者 接 受 具 有 潜 在 肝 损 伤 药 物 时 ， 尚 无 特 别 肝 脏生 化 试 验 监 测 方 案 可 推 荐 。 应 建 议 患 者 及 时 报 告 任 何 新 发 症 状 ，如 巩 膜 黄 染 、 腹 部 不 适 /腹 痛 、 恶 心 /呕 吐 、 瘙 痒 及 尿 黄 等 。 此外 ， 应 每 4-6周 监 测 肝 脏 生 化 检 测 ， 特 别 是 在 应 用 潜 在 肝 损 伤药 物 的 最 初 6个 月 内 （ 强 /很 低 ）与 CLD相 关 的 建 议 ACG Clinical Guideline 2014 了 解 更 多http:/www.livertox.nih.gov/ http:/www.hepatox.org/ 40 41谢 谢 ！