药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗

药物性肝损伤一、常见肝损伤药物：1) 中药复方制剂：常中草药(何首乌、大黄、雷公藤) 关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、 皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散 补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸 心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再 造丸、再造丸、天麻丸、肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、 脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、人参首乌胶囊、 失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、 补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、2) 心脑血管：降压药-硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片调脂药辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀抗血栓 阿司匹林肠溶片3) 结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素4) 肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等5) 内 分 泌：1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈5、a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑6) 抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利7) 免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹8) 解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬9) 抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠10) 抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素；11) 抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑：二、药物性肝损伤的发生机制 药物主要通过两种机制来造成肝损伤 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：过量服药或遗传性药物代谢异常时，产生 过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，耗竭了肝内的谷胱甘肽GSH，并且通过与细胞 大分子物质（如蛋白质、核酸等）相互作用，造成蛋白质结构破坏、失活、 DNA 损伤及氧化应 激，损伤线粒体蛋白，抑制 ATP 的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。 这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。 机体对药物的特异质反应: 包括过敏性（免疫特异质）及代谢性（代谢特异质）。前者主要是 由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原性的自身抗 原，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞 因子，进一步激活CD8+T细胞，引起肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗 传多态性相关，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝 细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝 脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型 上也常无法复制出来。三、药物性肝损伤的治疗1. 及时停用致肝损害的药物 有些疾病不能停药或选择的药物种类有限，如移植术后患者 服用的抗排斥药物，肿瘤患者使用的化学治疗药物，在患者肝损害不严重时，可换用同类药 物（肝损害等副作用较小）并密切监测肝功能。2. 早期清除和排泄体内致肝损害的药物 对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通 过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠道残留的药物。3. 支持治疗 嘱患者卧床休息，给予对症支持治疗，维护重要器官的功能，促进肝细胞的再 生，必要时可应用白蛋白或新鲜血浆。4. 应用特殊解毒药 除对乙酰氨基酚过量后立即应用乙酰半胱氨酸外，其余药物性肝损害可 供选择的特殊解毒药不多。5. 保肝药物治疗 对胆汁淤积应用熊去氧胆酸；腺苷蛋氨酸可使血液中的还原型谷胱甘肽水 平增高，治疗药物性肝损害有效；硫普罗宁、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂胆碱、 护肝片、水飞蓟宾等均可用于防治药物性肝损害。6. 人工肝支持治疗及肝移植 有肝衰竭患者，可考虑人工肝支持治疗及肝移植。四、哪些人用药时尤其要警惕药物性肝损伤的发生？ 部分人群因为其体质的特殊性，更容易产生对肝脏有害的不良物质而发生肝损害。1. 妊娠期妇女： 在妊娠过程中，体内各主要脏器的负担会加重，肝脏作为主要的代谢器官，则更易受到药物 或其他化学物质的损害。此外，由于受孕激素的分泌量增加，肝脏的生物转化功能下降，也 容易产生药物的蓄积中毒。增加妊娠期DILI发生的药物包括四环素、甲基多巴、肼屈嗪、 抗生素和丙基硫氧嘧啶等。2. 老年人： 老年人由于肝细胞和肝血流量下降，肝微粒体药酶合成减少、活性降低，肝脏对药物的代谢 能力降低，解毒能力减弱，药物容易在体内蓄积产生不良反应。此外老年人基础疾病多，用 药时间长，用药品种多，联合用药多，肝脏负担增加，发生不良反应的几率增加。3. 儿童： 儿童特别是婴幼儿，肝脏的药物代谢酶系还不健全，对药物的代谢功能尚未成熟，对肝毒性 药物的敏感程度也与成人不同，因此较成年人更易发生药物性肝损伤。4. 既往存在肝功能异常或肝功能障碍者：如慢性肝病病史者包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等， 肝脏对药物的代谢功能较差，药物清除能力降低、代谢排泄异常以及适应性降低导致对药物 肝毒性的易感性增加，也更容易引起药物蓄积而引起肝毒性反应。五、药物性肝损伤怎样预防（1）避免随意滥用药物。在用药前，应认真评估用药者机体的基础情况，严格掌握适应证（2）对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药应警惕，避免再次使用化学结构类似的药物， 且在选择用药的种类、剂量及给药途径时也应倍加谨慎。（3）应避免联用具有肝毒性的药物，对于肝功能不良患者、老年人及儿童，应慎用或减量 使用具有肝毒性的药物。（4）药物间相互作用和重复用药是DILI发生的常见风险因素，勿滥用药物及保健品，尽可 能减少多药并用，尽量避免剂量、疗程过长。（5）在用药治疗期间注意观察药物的不良反应，定期检测血象、尿液及肝功能等。六、药物性肝损伤预后怎样？ 急性药物性肝损伤患者大多预后良好，但部分患者如果反复损害，可病情迁延，发展为肝 硬化等，预后不良。