大环内酯类及林可霉素类抗菌药

大环内酯类及林可霉素类抗菌药 主要内容大环内酯类发展简介1大环内酯类作用与机制2大环内酯类药动学特点3大环内酯类应用及代表药4林可霉素类作用与药动特点5林可霉素类应用与不良反应6 大环内酯类抗菌药发展简介 大环内酯类（macrolides）抗生素是一类因具有14、15、16 元大环内酯环的抗生素。 第一代：1952年第一个大环内酯类抗生素 红霉素问世，后相继发现麦迪霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素及吉他霉素等。 第二代：因第一代抗菌谱窄、不良反应大（胃肠道反应及肝损害多见）、耐药性等问题，70年代起陆续发展了第二代半合成大环内酯类抗生素，以阿奇霉素、克拉霉素为代表。 第三代：近年已发现不引起耐药的酮基大环内酯抗生素。2006-12-6 安万特公司成功研发第一个第三代大环内酯类抗生素 泰利霉素（ Telithromycin，商品名：Ketek），但发现导致罕见视力损害和严重肝损伤。美国雅培公司正开发第二个第三代大环内酯类抗生素 噻霉素（Cethromycin）。 大环内酯类抗菌药发展简介 大环内酯类抗生素按化学结构分为： 14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素等。 15元大环内酯类：阿奇霉素（唯一）。 16元大环内酯类：麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。 大环内酯类抗菌药作用及机制 与内酰胺类合用的争论： 大环内酯类为快效抑菌剂，能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致细菌生长处于静止状态，细菌合成细胞壁的过程停止。而内酰胺类为快效杀菌剂，通过影响细菌细胞壁合成而起杀菌作用，故两者合用可能降低后者疗效。然而，这一传统观念近年受到越来越多临床医生质疑。 例如Waterer 等对他们1996 年1 月2000 年7 月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行了分析,结果发现联合应用内酰胺类和大环内酯类抗生素组明显提高了疗效。 大环内酯类抗菌药作用及机制 大环内酯类抗菌谱较窄，第一代主要对大多数革兰阳性菌、厌氧菌和部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状菌）有强大抗菌活性。对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对产酶葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有一定抗菌活性。第二代药物增强了革兰阴性菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 大环内酯类抗菌药作用及机制 大环内酯类抗生素通过不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基而抑制细菌蛋白质合成。哺乳动物核糖体无50S亚基，故几无影响。 林可霉素、克林霉素和氯霉素作用机理与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药性。 大环内酯类抗菌药药动学特点1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，常制成肠溶片或酯化物。新大环内酯类耐胃酸，如克拉霉素及阿奇霉素。食物干扰红霉素及阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素吸收。2.分布：不能分布到脑脊液，是少数能扩散到前列腺的药物。3.代谢：主要经肝代谢，克拉霉素代谢产物仍有抗菌活性，阿奇霉素不在肝内代谢，大部分自胆汁经粪排出，小部分从尿排泄。4.排泄：红霉素与阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾排泄，故肾功不全者应调整剂量。 大环内酯类应用及代表药一、主要不良反应1.肝毒性：正常剂量下肝毒性较小，但酯化红霉素有一定肝毒性，如依托红霉素、琥乙红霉素，古只宜短期少量应用。同类药也有肝毒性反应。主要表现为胆汁瘀积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。2.局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜肌注。静脉滴注可引起静脉炎，故滴液宜稀（0.1%），滴入速度不宜过快。克林霉素也有此类反应。该两类药应用时应严格按照说明书浓度配药并控制滴速。3.本类药可抑制茶碱的正常代谢。两者联用可致茶碱血药浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此应避免联用或联用时应进行血药浓度检测（TDM）。4.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 其次为皮疹、药物热、耳鸣和听力障碍等。 大环内酯类应用及代表药二、代表药1.红霉素v适应症：（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于：敏感菌所致的上、下呼吸道感染；敏感菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者。（2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。（4）其他：厌氧菌所致口腔感染、百日咳等。 大环内酯类应用及代表药v红霉素不良反应主要为胃肠道反应，许多病人不能耐受而不得不停药，少数发生肝损害（酯化物为主要），一般停药后数日可自行恢复。乳糖酸红霉素注射剂：可致静脉炎。不可用氯化钠稀释，否则可析出结晶，一般用5%葡萄糖作溶媒。依托红霉素（又称无味红霉素）及琥乙红霉素：无味，耐胃酸，肝毒性较大。硬脂酸红霉素：耐胃酸，在十二指肠释放出红霉素。本品制成肠溶片生物利用度较差。2.罗红霉素：抗菌谱与适应症与红霉素相近，对梅毒螺旋体也有较好的抗菌作用。 大环内酯类应用及代表药3.阿奇霉素（最重要的代表药）v适应症： 抗菌谱与红霉素相近，增加了对革兰阴性菌的抗菌作用，对不同敏感菌的作用是红霉素的24倍，此外对弓形体、梅毒螺旋体也有良好的杀灭作用。 临床主要用于敏感微生物所致的呼吸道（尤其是社区获得性呼吸道感染 ）、皮肤软组织感染。其次为支原体、衣原体所致的泌尿生殖系感染。 大环内酯类应用及代表药 阿奇霉素属第二代大环内酯类是唯一半合成的15元大环内酯类药物。 同类药为抑菌药，而它对某些细菌表现为快速杀菌作用，故经验上推荐与头孢菌素类联用治疗重症社区获得性肺炎。 其半衰期长达3548小时，是大环内酯类中最长者，每日仅需给药一次。 其不良反应较轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用，且药动学特征无明显改变（因主要经粪排泄。） 大环内酯类应用及代表药4.克拉霉素v适应症： 抗菌谱与红霉素相近，此外对流感嗜血杆菌作用优异。 除本类药物一般适应症，临床还用以与其他药物联合，治疗幽门螺杆菌感染。其中一种三联疗法：阿莫西林+克拉霉素+奥美拉唑。代谢的特点：克拉霉素在肝脏代谢成14羟基克拉霉素，该产物仍具有抗菌活性。两者均经肾脏排泄。 两个提示：1.该类药为目前儿科重要抗菌药之一，但多具有肝毒性，婴幼儿肝功发育不全，故应关注药品说明书相关注意事项，尤其4岁以下小孩。2.个别品种半衰期长（罗红霉素、阿奇霉素等），每天给药次数少。应严格按照药品说明书的频度使用，切忌多用致过量。 林可霉素类作用及药代动力学特点林可霉素类抗生素包括：1.林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）2.克林霉素（clindamycin ，氯洁霉素）机制：与大环内酯类相同。作用：抗菌谱与红霉素类似。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用，另主要抗革兰阳性需氧菌，其次为部分需氧革兰阴性球菌、人型支原体和沙眼衣原体。对革兰阴性菌几乎无作用。药代动力学特点：骨组织中可高浓度分布。停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续5天，对敏感菌可持续2周。 林可霉素类应用及不良反应一、适应症 敏感菌所致的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧革兰阳性球菌所致的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。不能透过血脑屏障，故不能用于脑膜炎。是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药。二、不良反应1.局部反应：肌肉部位有时疼痛、硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注应注意静脉炎的出现。2.胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、食欲不振、腹痛及10%30%患者可出现腹泻，1%2%的病人可出现伪膜性肠炎，故用药过程应注意大便次数。3.过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹，偶见剥脱性皮炎 .4.造血系统：偶可引起一过性中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞 增多，血小板减少等。5.可发生一过性碱性磷酸酶、血清转氨酶轻度升高及黄疸、肾功能异常。 林可霉素类应用及不良反应 近年克林霉素不良反应情况受到国家卫生部高度关注，2009年7月国家卫生部发布关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知，要求各级各类医疗机构要注意防范克林霉素注射剂说明书上未提示的、新的严重不良反应，如：过敏性休克、呼吸系统损害、泌尿系统损害（血尿）和急性肾功能损害等。 克林霉素可增强神经肌肉阻滞剂的作用，不宜加入组成复杂的输液。