从重症感染治疗看碳青霉烯进展共53页课件

从重症感染治疗看碳青霉烯进展针对严重感染的治疗学方案针对严重感染的治疗学方案“一开始就控制它”适当的经验疗法适当的经验疗法早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、超广谱内酰胺酶耐药菌、多重耐药菌ATS-IDSA 指南指南,AJRCCM 2005;达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗降阶梯治疗初始适当经验治疗初始适当经验治疗重视适时降级重视适时降级应用应用最广谱抗生素最广谱抗生素改善预后改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比减少耐药发生，提高成本效益比降阶梯治疗适用的患者降阶梯治疗适用的患者HAPVAP菌血症严重败血症重症社区获得性肺炎脑膜炎 与治疗有效者相比与治疗有效者相比起始治疗失败者的起始治疗失败者的并发症并发症（58%vs24%58%vs24%）起始治疗失败者的起始治疗失败者的总体死亡率总体死亡率（27%vs4%27%vs4%）起始治疗失败者并发症和总体死亡率起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升均明显升高（高（P P0.0010.001）起始治疗至关重要起始治疗至关重要Arch Intern Med.2004:164:502-508起始治疗失败的危险因素起始治疗失败的危险因素 起始治疗失败的独立性因素年龄（65岁）（OR，0.35）革兰阴性菌肺炎革兰阴性菌肺炎（OROR，4.344.34）肺炎严重性指数评分（PROT)90（OR，2.75）军团杆菌肺炎（OR，2.71）、不规范抗生素治疗不规范抗生素治疗（OROR，2.512.51）多发大叶性肺炎（OR，1.81）Arch Intern Med.2004:164:502-508ICU起始不适当治疗对重症起始不适当治疗对重症HAP或败血症或败血症患者死亡率患者死亡率*的影响的影响0%20%40%60%80%100%Luna,1997（VAP）Ibrahim,2000（血行感染）（血行感染）Kollef,1998Harbarth,2003（血行感染）（血行感染）Rello,1997Alvarez-Lerma,1996 (HAP）起始适当治疗起始不适当治疗Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.死亡率死亡率Valles,2003（血行感染）（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.HAP、VAP以及以及HCAP起始经验性抗生素治疗原则起始经验性抗生素治疗原则HAP、VAP或或HCAP疑似（所有严重疾病）疑似（所有严重疾病）迟发（迟发（5天）或天）或具有多重耐药（具有多重耐药（MDR）病原菌危险因素）病原菌危险因素否否是是窄谱抗生素窄谱抗生素治疗治疗针对针对MDR病原菌的广病原菌的广谱抗生素治疗谱抗生素治疗ATS-IDSA 指南指南,AJRCCM 2005;2005 ATS 指南指南HAP、HCAP和和VAPMDR的危险因素的危险因素n n先前先前先前先前90d90d90d90d内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物n n住院住院住院住院5d5d5d5dn n在社区或医院病房中存在高频率耐药菌在社区或医院病房中存在高频率耐药菌在社区或医院病房中存在高频率耐药菌在社区或医院病房中存在高频率耐药菌n nHCAPHCAPHCAPHCAP存在危险因素存在危险因素存在危险因素存在危险因素 最近最近最近最近90d90d90d90d内住院内住院内住院内住院2222次次次次 居住在护理之家或护理机构居住在护理之家或护理机构居住在护理之家或护理机构居住在护理之家或护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d 30d 30d 30d内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗 家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带家庭成员携带家庭成员携带家庭成员携带MDRMDRMDRMDR病原体病原体病原体病原体n n免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病/免疫抑制性免疫抑制性免疫抑制性免疫抑制性治疗治疗治疗治疗ATS-IDSA 指南指南,AJRCCM 2005;选择起始适当治疗应考虑的因素选择起始适当治疗应考虑的因素患者资料：患者资料：-有无危险因素有无危险因素-严重程度严重程度-HAP-HAP或或VAPVAP发生时间（住院时间）发生时间（住院时间）-既往抗生素使用既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学药物代动力学和药效学正确的抗生素剂量和疗程正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性联合治疗的必要性预期的临床转归预期的临床转归 Karam,George H,et al.Crit Care Med 2003;31（2）:648650 Schentag JJ,et al.Clin Infect Dis 1998,26:1204-1214.Young RJ,et al.J Antimicrob Chemother 1997,40:269-273这个病人是不是肺炎？这个病人是不是肺炎？呼吸系统症状老年病人神志不清CXR automated chest radiograph Emerg Med Clin N Am 26(2008)389411CXR脓血症脓血症支气管炎支气管炎哮喘哮喘COPDCOPD心肌梗死心肌梗死充血性心衰充血性心衰肺栓塞肺栓塞CNS CNS 疾病疾病肿瘤等肿瘤等肺炎注意患者原有基注意患者原有基础疾病的恶化础疾病的恶化注意：充血性心衰、急注意：充血性心衰、急性心肌炎以及发热性心肌炎以及发热CAP、HCAP、HAP和和VAP病死率比较病死率比较Chest.2005;128:3854-3862P0.05P0.0001P0.0001CAP HCAP HAP和和VAPCAPHCAPHAP/VAP发病率，死亡率发病率，死亡率多重耐药菌感染多重耐药菌感染Clinical Infectious Diseases 2008;46:S296334院院内获得性肺炎的致病菌分布内获得性肺炎的致病菌分布热带医学杂志热带医学杂志20052005年年0606期期革兰阴性菌主要为：革兰阴性菌主要为：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌19.1%19.1%克雷伯菌克雷伯菌15.5%15.5%大肠杆菌大肠杆菌11.3%11.3%19医院内肺炎病原医院内肺炎病原早期早期早期早期中期中期中期中期晚期晚期晚期晚期1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20链球菌链球菌链球菌链球菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌 MRSA MRSA肠杆菌肠杆菌肠杆菌肠杆菌肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数入院天数入院天数晚发、晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验危险因素和所有重症肺炎经验治疗建议治疗建议AJRCCM 2005；171：388碳青霉烯是重症感染碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择起始适当经验治疗的最佳选择碳青霉烯在重症感染治疗中的地位碳青霉烯在重症感染治疗中的地位对存在潜在的对存在潜在的MDRMDR病原菌感染的患者，碳青霉病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的广谱烯是有效的广谱-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素产产ESBLESBL的肠杆菌的肠杆菌 ：“碳青霉烯是可靠的选择碳青霉烯是可靠的选择”不动杆菌属：不动杆菌属：“始终最有效的为碳青霉烯类始终最有效的为碳青霉烯类”碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择选择ATS-IDSA 指南指南,AJRCCM 2005;碳青霉烯类药物的分类*Shah PM&Isaacs RD.J Antimicrob Chemother 2003;52:538-542碳青霉烯类抗生素的发展史碳青霉烯类抗生素的发展史美罗培南（美平，日本住友）美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南亚胺培南硫霉素硫霉素1994年年1985年年1980年年1976年年2002年年20082008年年年年厄他培南厄他培南(怡万之怡万之,默沙东）默沙东）比阿培南（安信，先声药业）比阿培南（安信，先声药业）亚胺培南亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）西司他丁（泰能，默沙东）广谱：广谱：对对G+/G-G+/G-菌、需氧菌菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药厌氧菌、多重耐药菌及产菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快孔的速度更快稳定：稳定：对绝大多数对绝大多数-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 碳青霉烯类抗生素的共同特点碳青霉烯类抗生素的共同特点 抗生素对不同抗生素对不同-内酰胺酶的敏感性对照内酰胺酶的敏感性对照TEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C.S R/S R R4th G.C.S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C.、4th G.C.三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯碳青霉烯抗生素的临床应用碳青霉烯抗生素的临床应用适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染菌感染适用于各种产酶细菌引起的感染适用于各种产酶细菌引起的感染在重度感染的在重度感染的“降阶梯治疗降阶梯治疗”中，作为经验性治中，作为经验性治疗的首选药物之一疗的首选药物之一较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物时应用抗真菌药物现有的碳青霉烯类抗生素现有的碳青霉烯类抗生素亚胺培南易于被人体肾亚胺培南易于被人体肾脱氢肽酶脱氢肽酶I I 水解水解,因此需因此需要联合要联合DHP-I DHP-I 抑制剂（抑制剂（西司他丁）西司他丁）来抑制毒性代谢来抑制毒性代谢产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使用。用。美罗培南美罗培南/比阿培南比阿培南/厄他培南厄他培南/多尼培南可抵抗肾脏多尼培南可抵抗肾脏分解作用分解作用厄他培南厄他培南T T 超过超过4 4小时，允许每日一次给药；然小时，允许每日一次给药；然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺炎中的使用获得性肺炎中的使用(不是严重的院内感染不是严重的院内感染)比阿培南比阿培南对人肾脱氢肽酶对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性的稳定性对人肾脱氢肽酶对人肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性（体外试验）的稳定性（体外试验）作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）PBP2易被吞噬细胞吞噬内毒素游离量少阻止阻止细细胞胞伸伸长长细细胞壁胞壁表面表面积积小小初期杀菌力强难于被巨噬细胞吞噬内毒素游离量多组织细组织细胞胞隔合成隔合成细细胞壁胞壁表面表面积积大大初期杀菌力弱作用部位形态变化球形丝状化与与PBP2PBP2或与或与PBP3PBP3任何一方的任何一方的亲亲和性和性强强，细细菌的形菌的形态态将将发发生不同的生不同的变变化化PBP3碳青霉素类抗生素的作用机制碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌）根据横地高志：化学疗法的领域18（S-2）：20-24,2002賀来満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：32-46，2005作表碳青霉烯的抗菌活性比较碳青霉烯的抗菌活性比较帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美罗培南接近。培南和美罗培南接近。对革兰阳性球菌的抗菌活性对革兰阳性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亚胺：帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。对革兰阴性杆菌的抗菌活性对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗：比阿培南、美罗培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最：比阿培南最强强细菌外膜模型(Model of cell envelope)内膜内膜胞浆间隙胞浆间隙碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprDOprD的缺的缺失以及失以及MexAB-OprMMexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密的泵出机制过度表达有紧密相关性相关性PorinMembrane Fusion ProteinOmp 通道通道Efflux pump外排泵外排泵J Infect Chemother(1999)5:168-170铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌对对碳碳青青霉霉烯烯的的耐耐药药机机制制耐药机理一耐药机理一AmpC酶酶细菌泵出药物系统亢进细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶酶oprM外膜外膜肽聚糖肽聚糖细胞膜细胞膜碱性碱性氨基酸氨基酸MexB 泵（膜转运体）泵（膜转运体）PBPs?MexAOprD2比阿培南比阿培南亚胺培南亚胺培南辅助辅助蛋白（融合蛋白蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下外膜通过性低下（oprD2缺损）缺损）+美罗培南美罗培南耐药机理二耐药机理二外膜通外膜通道道碳青霉烯的耐药机制比较碳青霉烯的耐药机制比较与与OprDOprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受美罗培南基本不受D2D2通道缺失的影响通道缺失的影响MexAB-OprMMexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是美罗培南是MexAB-OprMMexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物培南不是外排泵的底物碳青霉烯的不良反应比较碳青霉烯的不良反应比较美国美国FDAFDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱可能诱发惊厥的风险。发惊厥的风险。亚胺培南诱发惊厥的风险亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素。霉烯类抗生素。动物试验的结果显示，动物试验的结果显示，亚胺培南与亚胺培南与-氨基丁酸受体氨基丁酸受体（GABA-receptorGABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南。美罗培南。在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/31/3的患的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。培南用于中枢神经系统感染的治疗。比阿培南中枢神经系统毒性更少比阿培南中枢神经系统毒性更少 抽搐抽搐增强效应（静脉注射，小鼠）增强效应（静脉注射，小鼠）碳青霉烯（亚胺培南碳青霉烯（亚胺培南/美罗培美罗培南）在中国的耐药情况南）在中国的耐药情况汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.大肠埃希菌的大肠埃希菌的ESBLs检出率为检出率为38.9研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国年中国CHINET3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率检出率39.1汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国年中国CHINET2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率敏感率(%)美罗培美罗培南南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦亚胺培亚胺培南南哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟环丙沙环丙沙星星阿米卡阿米卡星星汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。2005年中国年中国CHINET 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率敏感率(%)美罗培美罗培南南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦亚胺培亚胺培南南哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟环丙沙环丙沙星星阿米卡阿米卡星星研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295.2005年中国CHINET 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果共分离菌株共分离菌株108137108137株，包括革兰阳性菌株，包括革兰阳性菌3327833278株，占株，占30.8%30.8%，革兰阴性菌革兰阴性菌7485974859株，占株，占69.2%69.2%G+G-Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 R%Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果大肠和肺克卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果ESBL我国不同地区大肠和肺克的我国不同地区大肠和肺克的ESBL发生率发生率%Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 亚胺培南对不同细菌的耐药情况R%我国铜绿假单胞菌耐药变迁图我国铜绿假单胞菌耐药变迁图Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 当前碳青霉烯类存在的问题当前碳青霉烯类存在的问题对铜绿假单胞菌的耐药性增高对铜绿假单胞菌的耐药性增高对对MRSAMRSA无抗菌活性无抗菌活性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药四种碳青霉烯抗生素的比较四种碳青霉烯抗生素的比较总总 结结起始适当的抗生素治疗起始适当的抗生素治疗对于严重院内感染至关重要，选对于严重院内感染至关重要，选择择广谱有效抗生素广谱有效抗生素以获得良好临床疗效以获得良好临床疗效,维持持久的药物维持持久的药物敏感性！敏感性！碳青霉烯是重症感染碳青霉烯是重症感染起始适当经验性治疗的最佳选择！起始适当经验性治疗的最佳选择！我国耐药监测结果显示大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的我国耐药监测结果显示大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLESBL的发生率升高，铜绿假单胞菌的发生率升高，铜绿假单胞菌在非发酵菌中的在非发酵菌中的耐药耐药问题日益突出！问题日益突出！目前的碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞的耐药性增高，目前的碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞的耐药性增高，对耐药铜绿假单胞菌具有快速强效抗菌活性的对耐药铜绿假单胞菌具有快速强效抗菌活性的新碳青霉新碳青霉烯类抗生素比阿培南将更值临床期待！烯类抗生素比阿培南将更值临床期待！谢谢 谢！谢！1 1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。、最灵繁的人也看不见自己的背脊。非洲非洲2 2、最困难的事情就是认识自己。、最困难的事情就是认识自己。希腊希腊3 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。、有勇气承担命运这才是英雄好汉。黑塞黑塞4 4、与肝胆人共事，无字句处读书。、与肝胆人共事，无字句处读书。周恩来周恩来5 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。培根培根