《毒理学基础》PPT课件

毒 理 学 基 础 第 一 部 分 毒 理 学 原 理 第 一 章 绪 论 第 一 节 毒 理 学 概 述一 、 描 述 毒 理 学二 、 机 制 毒 理 学三 、 管 理 毒 理 学四 、 毒 理 学 科 学 与 艺 术 第 二 节 毒 理 学 简 史 一 、 古 代 与 中 世 纪 毒 理 学 二 、 启 蒙 时 代 毒 理 学 三 、 现 代 毒 理 学 第 三 节 毒 理 学 展 望 一 、 从 高 度 综 合 到 高 度 分 化 二 、 从 整 体 动 物 实 验 到 替 代 实 验 (3R法 ) 三 、 从 阈 剂 量 到 基 准 剂 量 四 、 从 构 效 关 系 到 定 量 构 效 关 系 五 、 从 传 统 毒 理 学 到 系 统 毒 理 学 六 、 从 危 险 度 评 定 到 危 险 度 管 理 毒 理 学 与 药 理 学 的 异 同 点 毒 理 学 最 先 是 从 药 理 学 发 展 而 来 。 毒 理 学 接 触 相 毒 物 动 力 相 毒 作 用 相 药 理 学 药 剂 相 药 物 动 力 相 药 效 相 第 二 章 毒 理 学 基 本 概 念 第 一 节 毒 性 和 毒 效 应 一 、 外 源 化 学 物 和 毒 性 几 个 基 本 概 念 ： 毒 理 学 ， 外 源 化 学 物 ， 毒 性 ， 中 毒 ， 毒 物 毒 物 的 分 类 ： 9大 类 第 二 章 毒 理 学 基 本 概 念 第 一 节 毒 性 和 毒 效 应 二 、 损 害 作 用 与 非 损 害 作 用 1 损 害 作 用 ： 是 指 影 响 机 体 行 为 的 生 物 化 学 改 变 ，功 能 紊 乱 或 病 理 损 害 ， 或 者 降 低 对 外 界 环 境 应 激的 反 应 能 力 。 2 非 损 害 作 用 ： 机 体 发 生 的 生 物 学 变 化 在 机 体 适 应代 偿 能 力 范 围 内 ， 对 其 他 其 他 外 界 不 利 因 素 影 响的 易 感 性 也 没 增 高 。 第 二 节 外 源 化 学 物 作 用 于 人 体 的 毒 效 应 谱 一 、 毒 效 应 谱 二 、 毒 作 用 分 类 速 发 性 或 迟 发 性 作 用 局 部 或 全 身 作 用 可 逆 或 不 可 逆 作 用 超 敏 反 应 特 异 质 反 应 第 二 节 外 源 化 学 物 作 用 于 人 体 的 毒 效 应 谱 三 、 选 择 性 毒 性 、 靶 器 官 和 高 危 人 群 四 、 生 物 学 标 志 （ biomarker） 1.定 义 ： 外 源 化 学 物 通 过 生 物 学 屏 障 并 进 入组 织 或 体 液 后 ， 对 该 外 源 化 学 物 或 其 生 物 学后 果 的 测 定 指 标 。 2.分 类 及 应 用 ： 暴 露 生 物 学 标 志 ： 评 价 暴 露 水 平 及 建 立 生 物 阈 限 值 ； 效 应 生 物 学 标 志 ： 确 定 剂 量 反 应 关 系 ， 评 价 危 险 度 ； 易 感 生 物 学 标 志 ： 鉴 定 易 感 个 体 和 易 感 人 群 ， 保 护 高 危 人 群 。 第 三 节 剂 量 和 剂 量 -反 应 关 系 一 、 剂 量 和 暴 露 特 征 生 物 有 效 剂 量 ： 又 称 靶 剂 量 ， 指 送 大 剂 量 中 到 达 毒 作 用 部 位 的 部 分 急 性 毒 性 试 验 ： 24h内 一 次 或 多 次 染 毒 ； 亚 急 性 毒 性 试 验 ： 在 1个 月 或 短 于 1个 月 的 重 复 染 毒 ； 亚 慢 性 毒 性 试 验 ： 在 1个 月 至 3个 月 的 重 复 染 毒 ； 慢 性 毒 性 试 验 ： 在 3个 月 以 上 的 重 复 染 毒 。 第 三 节 剂 量 和 剂 量 -反 应 关 系 二 、 剂 量 -反 应 关 系 和 量 -反 应 、 质 反 应 1.剂 量 -反 应 关 系 的 意 义 2.效 应 和 反 应 的 定 义 及 比 较 效 应 ： 是 量 反 应 ， 表 示 暴 露 一 定 剂 量 外 源 化 学 物 后 所 引 起 的 一 个 生 物 个 体 、 器 官 或 组 织 的 生 物 学 改 变 。 反 应 ： 是 质 反 应 ， 质 暴 露 某 一 化 学 物 的 群 体 中 出 现 某 种 效 应 的 个 体 在 群 体 中 所 占 比 率 。 第 三 节 剂 量 和 剂 量 -反 应 关 系 三 、 量 反 应 和 剂 量 -效 应 曲 线 四 、 质 反 应 和 剂 量 -反 应 曲 线 五 、 毒 物 兴 奋 效 应 六 、 时 间 因 素 第 四 节 毒 理 学 的 研 究 方 法 体 内 试 验 体 外 试 验 人 体 观 察 流 行 病 学 调 查 第 五 节 毒 性 参 数 和 安 全 限 值 一 、 毒 性 参 数 和 安 全 限 值 1 致 死 剂 量 或 浓 度 a 绝 对 致 死 剂 量 或 浓 度 （ LD100或 LC100） b 半 数 致 死 剂 量 或 浓 度 (LD50或 LC50) c 最 小 致 死 剂 量 或 浓 度 d 最 大 非 致 死 剂 量 或 浓 度 2 观 察 到 有 害 作 用 的 最 低 水 平 （ LOAEL） 一 、 毒 性 参 数 和 安 全 限 值 3 未 观 察 到 有 害 作 用 水 平 （ NOAEL） 4 观 察 到 作 用 的 最 低 水 平 (LOEL) 5 未 观 察 到 作 用 水 平 (NOEL) 6 阈 值 ： 一 种 物 质 使 机 体 （ 人 或 实 验 动 物 ） 开 始 发 生 效 应 的 剂 量 或 浓 度 。 7 安 全 限 值 二 、 剂 量 -反 应 关 系 比 较 （ 一 ） 比 较 剂 量 -反 应 关 系 （ 二 ） 药 物 的 治 疗 指 数 和 安 全 范 围 （ 三 ） 安 全 范 围 和 暴 露 范 围 （ 四 ） 强 度 和 效 能 第 三 章 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运与 生 物 转 化第 一 节 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运 一 生 物 膜 与 生 物 转 运 1 被 动 转 运 ： 顺 浓 度 差 通 过 生 物 膜 的 过 程 a 简 单 扩 散 b 滤 过 2 特 殊 转 运 a 主 动 转 运 ： 在 载 体 参 与 下 逆 浓 度 通 过 生 物 膜 b 易 化 扩 散 ： 在 载 体 参 与 下 顺 浓 度 通 过 生 物 膜 c 膜 动 转 运 ： 吞 噬 和 胞 饮 作 用 ， 胞 吐 作 用 第 一 节 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运 二 吸 收 1.定 义 ： 外 源 化 学 物 从 机 体 的 接 触 部 位 透 过 生 物 膜 屏 障 进 入 血 液 的 过 程 2.途 径 ： 经 胃 肠 道 吸 收 经 呼 吸 道 吸 收 经 皮 肤 吸 收 经 其 他 途 径 吸 收 （ 如 静 脉 、 腹 腔 、 皮 下 、 肌 肉 ） 第 一 节 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运 三 分 布 1 外 源 化 学 物 在 组 织 器 官 中 的 贮 存 a 蓄 积 ： 外 源 化 学 物 以 相 对 较 高 的 浓 度 富 集 于 某 些 组 织 器 官 的 现 象 b 血 浆 蛋 白 贮 存 库 肝 脏 贮 存 库 肾 脏 贮 存 库 脂 肪 组 织 贮 存 库 骨 骼 贮 存 库 2 特 殊 屏 障 （ 血 脑 屏 障 、 胎 盘 屏 障 ） 第 一 节 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运 四 排 泄 1 经 肾 脏 排 泄 2 经 粪 便 排 泄 3 经 肺 排 泄 4 其 他 途 径 排 泄 （ 脑 脊 液 、 乳 汁 、 汗 液 、 唾 液 及 毛 发和 指 甲 等 ） 第 二 节 外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 化 一 、 生 物 转 化 的 意 义 二 、 生 物 转 化 酶 三 、 生 物 转 化 反 应 类 型（ 1） 相 反 应 ， 包 括 ： 氧 化 反 应 原 反 应 解 反 应 三 、 生 物 转 化 反 应 类 型 （ 2） 相 反 应 （ 结 合 反 应 ） 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 硫 酸 结 合 谷 胱 甘 肽 结 合 甲 基 化 反 应 乙 酰 化 反 应 氨 基 酸 结 合 影 响 外 源 化 学 物 生 物 转 化 的 某 些 因 素 毒 物 代 谢 酶 的 遗 传 多 态 性 毒 物 代 谢 酶 的 抑 制 和 激 活 第 三 节 毒 物 动 力 学 一 、 经 典 毒 物 动 力 学 （ 1） 基 本 概 念 ： 速 率 类 型 （ 一 级 速 率 过 程 和 零 级 速 率 过 程 ） 房 室 类 型 （ 2） 房 室 模 型 和 时 -量 曲 线 （ 3） 基 本 参 数 ： 表 观 分 布 容 积 ( Vd) 消 除 速 率 常 数 ( Ke) 曲 线 下 面 积 (AUC) 半 减 期 (t 1/2)： 外 源 化 学 物 的 血 浆 浓 度 下 降 一 半 所 需 的 时 间 清 除 率 (CL) 生 物 利 用 度 (F)： 外 源 化 学 物 进 入 机 体 时 的 吸 收 率 二 、 生 理 毒 物 动 力 学 模 型 第 四 章 毒 作 用 机 制第 一 节 毒 物 的 ADME过 程 与 靶 器 官 一 从 接 触 部 位 进 入 血 液 循 环 （ 一 ） 毒 物 的 吸 收 （ 二 ） 毒 物 进 入 体 循 环 前 的 清 除 二 从 血 液 循 环 进 入 靶 部 位 （ 一 ） 促 进 毒 物 分 布 到 靶 部 位 的 机 制 1 毛 细 血 管 内 皮 的 多 孔 性 2 专 一 化 的 膜 转 运 3 细 胞 器 内 的 积 蓄 4 可 逆 性 细 胞 内 结 合 第 一 节 毒 物 的 ADME过 程 与 靶 器 官 二 从 血 液 循 环 进 入 靶 部 位 （ 二 ） 妨 碍 毒 物 分 布 到 靶 部 位 的 机 制 1 血 浆 蛋 白 结 合 2 专 一 化 屏 障 3 贮 存 部 位 的 分 布 4 与 细 胞 内 结 合 蛋 白 结 合 5 从 细 胞 中 排 出 （ 三 ） 排 泄 与 重 吸 收 1 排 泄 2 重 吸 收 （ 肾 小 管 、 肠 粘 膜 ） 第 一 节 毒 物 的 ADME过 程 与 靶 器 官3 增 毒 与 解 毒（ 一 ） 终 毒 物 的 形 成 1 终 毒 物 ： 指 直 接 与 内 源 靶 分 子 反 应 或 引 起 机 体 生 物 学 微 环 境 的 改 变 、 导 致 机 体 结 构 和 功 能 紊 乱 并 表 现 毒 物 毒 性 的 物 质 。 2 终 毒 物 的 分 类 （ 4类 ） 亲 电 子 剂 自 由 基 亲 核 物 活 性 氧 化 还 原 反 应 物 第 一 节 毒 物 的 ADME过 程 与 靶 器 官三 增 毒 与 解 毒 （ 二 ） 解 毒 作 用 1 解 毒 ： 消 除 终 毒 物 或 阻 止 终 毒 物 生 成 的 生 物 转 化 过 程 2 分 类 无 功 能 基 团 毒 物 的 解 毒 核 物 的 解 毒 亲 电 子 剂 的 解 毒 自 由 基 的 解 毒 蛋 白 质 毒 素 的 解 毒 3 解 毒 失 败 的 原 因 解 毒 能 力 耗 竭 解 毒 酶 失 活 某 些 结 合 反 应 可 被 逆 转 解 毒 过 程 有 时 产 生 潜 在 有 害 副 产 物 第 二 节 靶 分 子 的 反 应 一 、 反 应 的 类 型 非 共 价 结 合 共 价 结 合 去 氢 反 应 电 子 转 移 酶 促 反 应 二 、 毒 物 对 靶 分 子 的 影 响 靶 分 子 的 功 能 失 调 靶 分 子 的 结 构 破 坏 第 三 节 细 胞 调 节 功 能 障 碍 毒 物 引 起 细 胞 调 节 功 能 障 碍 （ 一 ） 基 因 表 达 调 节 异 常 1 基 因 转 录 调 节 障 碍 2 信 号 转 导 调 节 障 碍 3 细 胞 外 信 号 产 生 的 调 节 障 碍 （ 二 ） 细 胞 瞬 息 活 动 的 调 节 障 碍 1 电 可 兴 奋 细 胞 的 调 节 障 碍 2 其 他 细 胞 活 动 的 调 节 障 碍 毒 物 引 起 细 胞 维 持 功 能 障 碍 （ 一 ） 细 胞 内 部 维 持 的 损 害 （ 二 ） 细 胞 外 部 维 持 的 损 害 第 四 节 修 复 障 碍 损 伤 修 复 机 制（ 一 ） 分 子 修 复 （ 蛋 白 质 、 脂 质 、 DNA修 复 ）（ 二 ） 细 胞 修 复 （ 巨 噬 细 胞 、 施 旺 细 胞 ）（ 三 ） 组 织 修 复 （ 细 胞 的 凋 亡 、 增 殖 、 分 裂 及 胞 外 基 质 替 代 ） 修 复 障 碍 及 其 引 起 的 毒 作 用 （ 一 ） 修 复 障 碍 （ 二 ） 修 复 障 碍 引 起 的 毒 性 1 炎 症 2 坏 死 3 纤 维 化 4 致 癌 作 用 第 十 二 章 血 液 毒 理 学 血 液 毒 理 学 的 概 念 ： 研 究 药 物 、 非 治 疗 性 化 学 剂 以 及 环 境 中 其 他 物 质 对 血 液 和 造 血 器 官 有 害 效 应 的 学 科 。 第 一 节 外 源 化 学 物 对 血 液 的 损 害 作 用 造 血 作 用 血 液 毒 性 第 二 节 红 细 胞 毒 理 学 一 、 对 红 细 胞 生 成 的 影 响 （ 5种 贫 血 类 型 ） a铁 幼 粒 红 细 胞 性 贫 血 b巨 幼 细 胞 性 贫 血 c再 生 障 碍 性 贫 血 d纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 e继 发 性 贫 血 二 、 对 血 红 蛋 白 呼 吸 功 能 的 影 响 a高 铁 血 红 蛋 白 b硫 化 血 红 蛋 白 c碳 氧 血 红 蛋 白 d其 他 因 素 对 红 细 胞 存 活 期 的 影 响 第 三 节 白 细 胞 毒 理 学 对 粒 细 胞 生 成 的 影 响 对 粒 细 胞 功 能 的 影 响 中 毒 性 白 血 病 第 四 节 血 小 板 及 凝 血 毒 理 学 对 血 小 板 生 成 的 影 响 a特 异 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 b血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 对 血 小 板 功 能 的 影 响 对 凝 血 功 能 的 影 响 a凝 血 蛋 白 合 成 减 少 b凝 血 因 子 清 除 增 加 c弥 漫 性 血 管 内 凝 血 第 五 节 血 液 毒 理 学 研 究 方 法 动 物 模 型 与 血 液 检 测 体 外 骨 髓 实 验 及 应 用 第 十 三 章 免 疫 毒 理 学第 一 节 免 疫 生 物 学 基 础 概 述 一 、 免 疫 系 统 的 组 成 及 其 功 能 1.组 成 ： a 免 疫 器 官 及 组 织 :中 枢 及 周 围 b免 疫 细 胞 c 免 疫 分 子 2.功 能 ： 免 疫 防 御 、 免 疫 自 稳 、 免 疫 监 视 第 十 三 章 免 疫 毒 理 学 二 、 免 疫 应 答 过 程 及 其 病 理 反 应 1.免 疫 应 答 3阶 段 ： a 启 动 阶 段 b诱 导 阶 段 c效 应 阶 段 2.免 疫 应 答 的 病 理 反 应 ： a超 敏 反 应 b自 身 免 疫 反 应 第 二 节 免 疫 毒 性 作 用 及 其 机 制 免 疫 抑 制 超 敏 反 应 自 身 免 疫 第 三 节 免 疫 毒 性 作 用 的 试 验 方 法 与 评 价 检 测 方 案 检 测 方 法 评 价 第 十 四 章 生 殖 毒 理 学第 一 节 概 述 生 殖 毒 理 学 ： 生 殖 医 学 和 毒 理 学 结 合 而 形 成 的 一 门 重 要 交 叉 学 科 ， 主 要 研 究 对 生 殖 系 统 产 生 损 害 作 用 的 原 因 、 机 制 和 后 果 。 环 境 内 分 泌 干 扰 物 ： 一 大 类 在 环 境 中 天 然 存 在 或 污 染 的 ， 可 模 拟 天 然 激 素 生 理 、 生 化 作 用 ， 干 扰 或 抑 制 生 物 体 神 经 、 内 分 泌 、 免 疫 、 和 生 殖 系 统 功 能 ， 产 生 可 腻 或 不 可 逆 性 生 物 学 效 应 的 化 学 物 。 生 殖 危 害 ： 外 源 化 学 物 对 生 殖 系 统 的 毒 性 作 用 及 对生 殖 细 胞 的 遗 传 损 伤 。 沙 利 度 胺 的生 殖 毒 性 第 二 节 外 源 化 学 物 对 雄 性 生 殖 能 力的 损 害 作 用 与 机 制 一 .下 丘 脑 -垂 体 -睾 丸 轴 （ HPTA） 二 .支 持 细 胞 （ Sertoli cell） 三 .间 质 细 胞 （ Leydig cell） 四 .成 熟 精 子 （ mature spermatozoom） 第 三 节 外 源 化 学 物 对 雌 性 生 殖 能 力 的 损 害 作 用 与 机 制 下 丘 脑 -垂 体 -卵 巢 轴 卵 泡 发 育 卵 母 细 胞 第 四 节 外 源 化 学 物 对 生 殖 能 力 影 响的 检 测 与 评 价 雄 性 生 殖 能 力 检 测 与 评 价 雌 性 生 殖 能 力 检 测 与 评 价 生 殖 能 力 综 合 评 价 第 十 五 章 神 经 和 行 为 毒 理 学 第 一 节 概 述 人 类 最 早 认 识 的 神 经 系 统 毒 物 主 要 是 动 植 物 中 的 天然 毒 素 ,如 箭 毒 、 蛇 毒 等 。 环 境 化 学 物 引 起 的 TOCP中 毒 10万 人 患 周 围 神经 病 （ 1930年 北 美 洲 ） 。 神 经 毒 理 学 是 研 究 外 源 化 学 物 对 神 经 系 统 各 部 分 所引 起 的 结 构 和 功 能 损 害 作 用 的 一 门 学 科 。 神 经 行 为 毒 理 学 第 二 节 神 经 系 统 对 外 源 化 学 物 的 毒 性 反 应 一 .神 经 毒 物 及 分 类 （ 按 理 化 性 质 、 用 途 及 靶 器 官 分类 ） 二 .神 经 系 统 对 外 源 化 学 物 的 毒 性 反 应 1. 结 构 改 变 ： 缺 氧 性 损 害 、 毒 物 特 异 性 损 害 2. 功 能 改 变 ： 在 结 构 和 生 化 改 变 基 础 上 的 感 觉 、 功 能 紊 乱 3. 行 为 改 变 ： 中 枢 神 经 系 统 综 合 功 能 的 改 变 。 神 经 毒 性 作 用 特 点 ：1. 神 经 毒 性 随 年 龄 不 同 而 异 ；2. 神 经 系 统 的 损 伤 持 续 存 在 ；3. 神 经 细 胞 损 伤 的 缓 冲 作 用 ；4. 进 行 性 的 神 经 毒 性 反 应 ；5. 神 经 系 统 对 不 同 剂 量 药 物 的 不 同 反 应 ；6. 化 学 物 质 联 合 接 触 的 相 互 作 用 。 第 三 节 神 经 毒 性 作 用 机 制 神 经 递 质 与 神 经 毒 性 通 道 与 神 经 毒 性 （ Na+、 Ga2+通 道 ） 受 体 信 号 转 导 与 神 经 毒 性 （ 受 体 、 信 号 转 换 因 子 ） 神 经 胶 质 细 胞 与 神 经 毒 性 细 胞 骨 架 与 神 经 毒 性 第 四 节 神 经 和 行 为 毒 理 学 研 究 方 法与 评 价一 、 动 物 神 经 系 统 疾 病 模 型 1. 帕 金 森 病 （ PD） 2. 迟 发 性 神 经 病 （ OPIDN） 二 、 学 习 和 记 忆 功 能 测 试（ 一 ） 人 体 试 验 (8项 )： 数 字 广 度 、 指 向 记 忆 、 联 想 学 习 、 数 字 译 码 、 视 觉 保 留 、 图 象 自 由 记 忆 、 无 意 义 图 形 再 认 、 人 像 特 点 联 系 回 忆（ 二 ） 动 物 试 验 （ 5项 ） ： 小 鼠 Y型 迷 宫 实 验 ； 小 鼠 跳 台 实 验 ； 小 鼠 避 暗 实 验 ； 大 鼠 穿 梭 箱 实 验 （ 双 向 回 避 实 验 ） ； 小 鼠 水 迷 宫 实 验 三 、 感 觉 运 动 功 能 测 试（ 一 ） 人 体 试 验 1. 手 提 转 速 度 试 验 ； 2. 目 标 瞄 准 追 击 试 验 ； 3. 简 单 反 应 时 间 试 验 。（ 二 ） 动 物 试 验 1. 活 动 度 测 定 ； 2. 运 动 协 调 功 能 测 试 （ 转 棒 、游 泳 耐 力 、 倒 挂 网 格 、 后 肢 撑 力 实 验 ） ； 3. 痛 觉 测 定 。 第 十 六 章 呼 吸 毒 理 学第 一 节 概 述 一 .呼 吸 系 统 的 结 构 与 功 能 二 .呼 吸 系 统 毒 物 常 见 形 态 及 来 源 形 态 : 1.气 体 和 蒸 汽 （ 最 常 见 ） 2.汽 溶 胶 3.纤 维 4.细 微 或 超 微 粒 子 及 纳 米 粒 子 来 源 ： 1.空 气 来 源 2.血 液 来 源 第 二 节 呼 吸 系 统 对 外 源 化 学 物 的 毒性 反 应 一 .急 性 损 害 ： 1.呼 吸 道 损 伤 ： 1.急 性 刺 激 、 急 性 炎 症 、 2.肺 水 肿 、 3.坏 死 二 .变 态 反 应 ： 1.过 敏 性 哮 喘 2.过 敏 性 肺 炎 三 .慢 性 损 害 ： 1.肺 纤 维 化 、 2.肺 气 肿 、 3.哮 喘 、 4.肺 肿 瘤 四 .肺 损 伤 的 适 应 ： 1.细 胞 的 增 殖 、 2.代 谢 防 御 第 三 节 肺 损 伤 机 制 肺 血 管 内 皮 细 胞 和 上 皮 细 胞 损 伤 巨 噬 细 胞 损 伤 肺 表 面 活 性 物 质 破 坏 肺 脏 毒 物 破 坏 肺 泡 表 面 活 性 物 质 肺 泡 内 液 体 表 面 张 力 增加 肺 泡 壁 通 透 性 增 加 血 液 成 分 进 入 肺 泡 肺 水 肿 细 胞 因 子 在 肺 损 伤 中 的 作 用 第 四 节 呼 吸 毒 理 学 研 究 方 法 一 .整 体 试 验 ： 1.动 物 模 型 、 2.染 毒 系 统 、 3.染 毒 模 式 、 4.染 毒 剂 量 二 .支 气 管 肺 泡 灌 洗 （ 灌 洗 液 的 分 析 ） 三 .体 外 试 验 ： 1.肺 灌 流 ， 2.肺 切 片 和 肺 的 显 微 分 析 ， 3.离 体 细 胞 培 养 第 十 七 章 肝 脏 毒 理 学 脏 器 毒 理 学 是 利 用 毒 理 学 的 基 本 原 理 和 方 法 ， 研 究 外 源 化学 物 对 脏 器 得 到 损 伤 作 用 及 其 机 制 的 学 科 ， 是 怕 器 官 毒 理 学的 重 要 领 域 。第 一 节 肝 脏 作 为 毒 作 用 靶 器 官 一 .肝 脏 作 为 靶 器 官 的 原 因 ： 肝 脏 化 学 毒 物 转 化 的 主 要 器 官 二 .常 见 的 肝 毒 物 1.体 质 依 赖 性 肝 毒 物 2.真 性 肝 毒 物 （ 直 接 、 间 接 ） 第 二 章 肝 对 外 源 化 学 物 的 毒 性 反 应 与 机 制 1.肝 细 胞 死 亡 2.脂 肪 变 性 3.胆 汁 淤 积 4.肝 窦 状 隙 损 害 5.肝 纤 维 化 与 肝 硬 化 6.肝 癌 变 第 三 节 肝 损 害 所 致 的 生 物 功 能 障 碍 一 .物 质 代 谢 障 碍 1.营 养 物 质 代 谢 障 碍 2.化 学 毒 物 解 毒 功 能 障 碍 二 .凝 血 功 能 障 碍 1.凝 血 因 子 合 成 减 少 2.清 楚 纤 溶 酶 能 力 降 低 ， 纤 溶 亢 进 3.不 能 充 分 清 除 纤 溶 酶 原 激 活 物 ， 血 液 抗 纤 溶 酶 减 少 三 .免 疫 功 能 障 碍 1.病 原 微 生 物 感 染 2.肠 源 性 内 毒 素 侵 害 第 四 节 化 学 性 肝 损 伤 的 检 测 与 评 价 肝 损 伤 的 体 内 试 验 评 价 1.血 清 酶 学 检 测 2.肝 脏 排 泄 功 能 检 测 3.肝 脏 化 学 组 成 成 分 改 变 的 检 测 4.肝 脏 组 织 病 理 学 检 测 ： 一 般 检 查 、 光 镜 检 查 、 电 镜 检 查 肝 损 伤 的 体 外 试 验 评 价 1.离 体 灌 流 肝 试 验 2.肝 匀 浆 试 验 3.肝 薄 片 孵 育 试 验 4原 代 肝 细 胞 培 养 试 验 5.肝 细 胞 系 （ 株 ） 试 验 第 十 八 章 肾 脏 毒 理 学第 一 节 概 述 肾 脏 是 毒 物 的 重 要 靶 器 官 引 起 肾 毒 性 的 化 学 物 肾 脏 对 毒 物 的 易 感 性 第 二 节 肾 脏 结 构 与 功 能 的 生 物 学 基 础 肾 小 球 的 滤 过 功 能 肾 脏 吸 收 和 分 泌 逆 流 放 大 系 统 和 尿 液 浓 缩 机 制 肾 脏 中 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 第 三 节 中 毒 性 肾 损 伤 的 部 位 与 类 型 肾 小 球 损 伤 肾 近 曲 小 管 损 伤 亨 利 氏 襻 ， 远 曲 小 管 及 集 合 管 损 伤 肾 脏 疾 病 分 类 免 疫 介 导 肾 小 球 疾 病 a直 接 肾 小 球 损 伤 b急 性 肾 小 管 损 伤 c急 性 间 质 性 肾 炎 d慢 性 间 质 性 肾 炎 第 四 节 肾 脏 的 毒 性 作 用 机 制 细 胞 死 亡 活 性 中 间 代 谢 产 物 细 胞 容 积 和 离 子 内 稳 态 细 胞 骨 架 和 细 胞 极 性 钙 的 内 稳 态 第 五 节 肾 损 害 的 检 测 和 评 价 整 体 实 验 ： a肾 脏 浓 缩 -稀 释 试 验 b尿 成 分 的 改 变 c肾 小 球 率 过 滤 （ 内 生 肌 酐 清 除 率 ) 离 体 试 验 : a肾 皮 质 薄 片 b离 体 灌 注 肾 小 管 技 术 第 六 节 几 种 常 见 的 肾 性 毒 物 汞 镉 氯 仿 四 氟 乙 烯 溴 化 苯 第 十 九 章 心 血 管 毒 理 学 第 一 节 概 述 心 血 管 毒 理 学 概 念 ： 研 究 环 境 毒 物 、 工 业 毒 物 、 药 物 、天 然 物 质 和 有 害 内 源 性 物 质 对 心 血 管 系 统 的 毒 性 作 用 及 其 毒作 用 机 制 的 科 学 。 心 血 管 毒 性 效 应 心 血 管 疾 病 第 二 节 心 血 管 毒 物 的 毒 性 效 应 心 血 管 毒 物 的 来 源 及 种 类 心 血 管 毒 物 对 心 脏 的 毒 性 作 用 心 血 管 毒 物 对 血 管 的 毒 性 作 用 第 三 节 心 血 管 毒 物 的 毒 作 用 机 制 心 脏 毒 性 的 毒 作 用 机 制 1.影 响 离 子 稳 态 2.冠 状 动 脉 血 流 改 变 3.缺 血 -在 灌 注 损 伤 4.心 肌 肥 大 5.氧 化 应 激 6.细 胞 凋 亡 与 坏 死 7.线 粒 体 损 伤 心 血 管 毒 性 的 毒 作 用 机 制 第 四 节 心 血 管 毒 性 的 检 测 与 评 价 心 血 管 毒 理 学 研 究 方 法 心 血 管 毒 理 学 实 验 方 法 形 态 学 和 功 能 学 检 测 与 评 价 第 二 十 章 皮 肤 毒 理 学第 一 节 概 述 皮 肤 作 为 毒 物 靶 器 官 皮 肤 的 组 织 结 构 和 功 能 第 二 节 皮 肤 毒 作 用 类 型 和 机 制 接 触 性 皮 炎 光 毒 理 学 痤 疮 色 素 异 常 肉 芽 肿 荨 麻 疹 中 毒 性 表 皮 溶 解 坏 死 皮 肤 肿 瘤 第 三 节 皮 肤 毒 理 学 研 究 方 法 和 评 价 皮 肤 黏 膜 刺 激 试 验 皮 肤 致 敏 实 验 光 毒 性 和 光 敏 试 验