稳定型冠心病的药物治疗-韩雅玲

稳 定 型 冠 心 病 的 药 物 治 疗沈 阳 军 区 总 医 院全 军 心 血 管 病 研 究 所 心 内 科韩 雅 玲 2009.5.16 沈 阳 不 同 类 型 冠 心 病 病 理 基 础 稳 定 型 冠 心 病 药 物 治 疗 目 的 预 防 心 肌 梗 死 和 猝 死 减 轻 症 状 和 缺 血 发 作 改 善 生 活 质 量 稳 定 型 冠 心 病 的 起 始 治 疗 A= Aspirin and Antianginal therapy B= Beta-blocker and Blood pressure C= Cigarette smoking and Cholesterol D= Diet and Diabetes E= Education and Exercise 稳 定 型 冠 心 病 的 药 物 治 疗 抗 血 小 板 调 脂 药 ACEI -受 体 阻 断 剂 钙 拮 抗 剂 硝 酸 酯 类 抗 血 小 板 药 不 同 种 类 抗 血 小 板 药 的 作 用 机 理抑 制 作 用 促 进 作 用PGI2 PGE1促 进腺 苷 酸 环 化 酶ATP cAMP 5 AMPPDE 西 洛 他 唑Ca2+ Ca Ca2+ Ca 贮 藏 颗 粒释 放 ADP， 5 羟 色 胺 等膜 磷 脂花 生 四 烯 酸PGG2(H2)TXA2二 次 聚 集诱 导 血 小 板 聚 集引 起 血 管 收 缩血 栓 素合 成 酶 氯 吡 格 雷阿 司 匹 林环 氧 化 酶 纤 维 蛋 白 原GPIIb/IIIa受体 拮 抗 剂 阿 司 匹 林慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 无 用 药 禁 忌 证 者 应 长 期口 服 阿 司 匹 林 75-150 mg/d /A 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 诊 断 与 治 疗 指 南 .中 华 心 血 管 病 杂 志 . 2007;35(3):195 阿 司 匹 林 疗 效 -SAPAT试 验2035例 稳 定 型 心 绞 痛 患 者阿 司 匹 林 （ 75mg/d） 使 心 肌 梗 死 和 猝 死 减 少 34% Junl Moller, et al. Lancet. 1992;340(8833):1421 阿 司 匹 林 抵 抗 -不 容 忽 视 的 现 象700名 服 用 阿 司 匹 林 的 冠 心 病 患 者 中 ， 98%患 者 血 栓 烷胺 B2达 标 但 有 15%残 余 的 花 生 四 烯 酸 诱 导 的 血 小 板 聚 集98% 2% Andrew L. Frelinger III, et al. Circulation. 2006;113:2888花 生 四 烯 酸 阿 司 匹 林 抵 抗 与 临 床 预 后 Eikelboom JWCirculation. 2002 Apr 9;105(14):1650 阿 司 匹 林 抵 抗 患 者 的 防 治 清 除 干 扰 物 质 （ 如 布 洛 芬 ） 增 加 阿 司 匹 林 用 量 应 用 其 他 抗 血 小 板 药 物 ， 比 如 氯 吡 格 雷 ，预 防 缺 血 事 件 发 生 教 育 患 者 依 从 性 的 重 要 性 氯 吡 格 雷 对 于 不 能 使 用 阿 司 匹 林 的 患 者 （ 如 阿 司匹 林 过 敏 ） ， 可 使 用 氯 吡 格 雷 作 为 替 代治 疗 a /B 对 既 往 有 心 梗 、 中 风 、 外 周 血 管 疾 病 的患 者 ， 在 减 少 心 梗 、 血 管 病 死 亡 或 缺 血性 中 风 危 险 性 方 面 ， 氯 吡 格 雷 比 阿 司 匹林 更 加 有 效 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 诊 断 与 治 疗 指 南 .中 华 心 血 管 病 杂 志 . 2007;35(3):195 氯 吡 格 雷 可 以 降 低 服 用 阿 司 匹 林 后 患者 残 存 花 生 四 烯 酸 诱 导 的 血 小 板 聚 集 Andrew L. Frelinger III, et al. Circulation. 2006;113:2888 CAPRIE试 验氯 吡 格 雷 相 比 阿 司 匹 林 可 使 心 肌 梗 死 发 生 率 进 一 步 下 降 19.2% Cannon CP. Am J Cardiol. 2002.90(7):760 调 脂 药 他 汀 类 药 物 所 有 冠 心 病 稳 定 性 心 绞 痛 患 者 应 接 受 他 汀 类 药 物 治疗 ， LDL-C目 标 值 2%） 应 接 受 强 化 他 汀 类 药 物 治 疗 ， LDL-C的 目标 值 2.07mmol/L(80mg/dl) a/A 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 诊 断 与 治 疗 指 南 .中 华 心 血 管 病 杂 志 . 2007;35(3):195 Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 LDL-C是 抗 动 脉 粥 样 硬 化 治 疗 首 要 干 预 目 标 ! LDL-C水 平 正 常 者 需 要 他 汀 治 疗 吗 ？ %MACCERiskReduction HeartProtectionStudyl20536pts;anyMI:8510pts（ 41%）l辛 伐 他 汀 40mgvs 安 慰 剂 Lancet 2002;360:722. LDL-C水 平 : “越 低 越 好 ” 吗 ？3.72.92.21.71.31.0 LDL-C (mmol/L)1.0 1.8 2.6 3.4 4.1 5.0 1冠心病相对风险 （对数值） Circulation 2004;110:227239 01601002080120140 阿 托 伐 他 汀 10mg时 间 （ 月 ）筛 选 726048362430LDL-C(mg/dL) 4060 12 阿 托 伐 他 汀 80mgTNT试 验 ： 强 化 降 脂 的 效 果N Engl J Med.2005;352. N Engl J Med.2005;352. 风 险 降 低 22% 时 间 （ 年 ） 65421 3阿 托 伐 他 汀 10mg阿 托 伐 他 汀 80mg00.00主 要 心 血 管事 件 *(%) 0.050.100.15* 心 性 死 亡 、 MI、 心 脏 聚 停 复 苏 、 中 风TNT试 验 ： LDL-C水 平 越 “ 低 ” 越 好 ！HR = 0.78 (0.690.89)P 0.001 在 抗 动 脉 粥 样 硬 化 新 靶 点 探 索 中 ， CRP受 到 的 关 注 最 多 CRP=C反 应 蛋 白 ； ;LDL-C=低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 .LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR. N Engl J Med.1999;340:115-126. LDL-C 黏 附 分 子 巨 噬 细 胞 泡 沫 细 胞氧 化 的LDL-C 平 滑 肌 细 胞CRP单 核 细 胞 斑 块 破 裂LDL-C是 重 要 的 干 预 指 标目 前 的 证 据 支 持 将 CRP作 为 临 床 检 测 指 标 主 要 终 点 事 件 风 险 显 著 降 低 安 慰 剂 瑞 舒 伐 他 汀20mg 年 累积事件发生率 0.060.040.020.000.08 0 1 2 3 4 44%P0.00001 对 的 一 级 预 防 人 群 患 者 积 极 他 汀 治疗 能 降 低 心 血 管 不 良 事 件 风 险 44% RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207 LDL-C:108-55 mg/dL 108-110 mg/dLhsCRP: 4.2 to 2.2 mg/L 4.3 to 3.5 mg/L EuropeanHeartJournal(2006)27,13411381 他 汀 类 药 物 能 有 效 降 低 胆 固 醇 ， 但 是 抑 制 胆 固 醇 合 成 以 外的 其 它 机 制 （ 如 抗 炎 和 抗 血 栓 形 成 ） 可 能 有 利 于 降 低 心 血 管 事件 。 在 稳 定 心 绞 痛 患 者 中 ， 有 证 据 表 明 与 安 慰 剂 比 较 ， PCI术前 7天 阿 托 伐 他 汀 40mg/日 治 疗 能 降 低 术 后 的 心 肌 损 伤 。 短 期 、大 剂 量 阿 托 伐 他 汀 治 疗 的 心 肌 保 护 作 用 可 能 与 他 汀 类 药 物 的 降脂 外 作 用 有 关 。 在 治 疗 前 胆 固 醇 水 平 不 同 的 患 者 （ 包 括 胆 固 醇水 平 “ 正 常 ” 者 ） 均 观 察 到 长 期 他 汀 治 疗 得 到 类 似 的 相 对 获 益 2006 ESC稳 定 型 冠 心 病 防 治 指 南ESC指 南 ： 阿 托 伐 他 汀 的 降 脂 外 有 益 作 用 ACEI ACEI 所 有 合 并 糖 尿 病 、 左 心 室 收 缩 功 能 不 全 、高 血 压 、 心 肌 梗 死 后 左 室 功 能 不 全 的 患 者都 应 使 用 ACEI /A 对 明 确 冠 状 动 脉 疾 病 的 所 有 患 者 使 用ACEI a/B 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 诊 断 与 治 疗 指 南 .中 华 心 血 管 病 杂 志 . 2007;35(3):195 培 哚 普 利 组8 mg/dayn=6,110 安 慰 剂 组 , n= 6,108n研 究 终 点 (平 均 随 访 3.4 年 ):n一 级 终 点 ： 心 血 管 病 死 亡 ， 非 致 命 性 心 肌 梗 死 和 心 脏 停 搏n二 级 终 点 ： 全 部 死 亡 ， 非 致 命 性 心 肌 梗 死 ， 心 脏 停 搏 ， 心衰 ， 再 血 管 化 （ PCI/CABG） ， 中 风EUROPA 试 验 Lancet, 2003, 362(9386):78212,218 存 在 稳 定 冠 脉 病 变 的 低 风 险 患 者随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 研 究 EUROPA 试 验CV death/non-fatal MI/cardiac arrest p=0.0003 CV Mortalityp=0.107培 哚 普 利 显 著 降 低 心 血 管 事 件 EUROPA试 验 结 论 对 于 稳 定 型 冠 心 病 患 者 ， 通 过 与 安 慰 剂 组 对 比 ， 使用 ACEI（ 培 哚 普 利 ） 能 够 降 低 一 级 终 点 （ 心 血 管病 死 亡 /非 致 命 性 心 梗 /心 脏 停 搏 ） 的 发 生 ACEI很 早 就 表 现 出 对 其 他 亚 组 患 病 人 群 有 效 ， 包括 心 衰 、 左 室 功 能 不 全 、 高 危 的 冠 心 病 患 者 这 项 试 验 是 目 前 显 示 对 稳 定 型 、 低 危 冠 心 病 患 者 有益 的 最 大 规 模 的 实 验 -受 体 阻 断 剂 -受 体 阻 断 剂 心 肌 梗 死 后 稳 定 性 心 绞 痛 或 心 力 衰 竭 患 者使 用 -阻 断 剂 使 用 -阻 断 剂 并 逐 步 增 加 至 最 大 耐 受 剂 量 ，选 择 的 剂 型 及 给 药 次 数 应 能 24小 时 持 续 抗心 肌 缺 血 慢 性 稳 定 性 心 绞 痛 诊 断 与 治 疗 指 南 .中 华 心 血 管 病 杂 志 . 2007;35(3):195 Von Arnim , et al. JACC 1995;1:231-23010 days 4 weeks 4 weeks入 选 缺 血 次 数2次 入 治疗 组 比 索 洛 尔 20 mg o.d比 索 洛 尔 10 mg o.d 缓 释 硝 苯 吡 啶 40 mg bid缓 释 硝 苯 吡 啶 20 mg bid 安 慰 剂 48 h Holter 48 h Holter48 h Holter 总 缺 血 负 荷 =ST段 压 低 数 （ mm） *持 续 时 间 （ min） TIBBS(比 索 洛 尔 缺 血 负 荷 研 究 )设 计 TIBBS-结 果比 索 洛 尔 明 显 减 少 缺 血 发 作 、 缺 血 时 间 、 缺 血 总 负 荷 Von Arnim , et al. JACC 1995;1:231-230 TIBBS-结 论比 索 洛 尔 硝 苯 吡 啶 组 P缺 血 发 作 次 数 - 60% - 29% 0. 000148小 时 总 缺 血时 间 - 68% - 28% 0. 0001总 缺 血 负 荷 -70% - 40% 0. 003晨 间 高 峰 缺 血发 作 次 数 - 68% - 20% 20% 钙 拮 抗 剂 小 结 在 缓 解 心 绞 痛 症 状 方 面 ， -阻 滞 剂 比 钙 拮 抗 剂 更有 效 （ TIBBS） ； 在 改 善 运 动 耐 量 和 改 善 心 肌 缺血 方 面 ， 两 者 相 当 当 稳 定 性 心 绞 痛 合 并 心 力 衰 竭 必 需 应 用 长 效 钙 拮抗 剂 时 ， 可 选 用 氨 氯 地 平 或 非 洛 地 平 -受 体 阻 滞 剂 和 长 效 钙 拮 抗 剂 联 合 应 用 更 有 效 稳 定 型 冠 心 病 应 该 首 选 何 种 治 疗 ？强 化 药 物 治 疗 ？PCI？ COURAGE 研 究 背 景 35,539例 患 者 进 行 筛 选 , 32,468例 因 以 下 原 因 被 排 除 : 8677不 符 合 入 选 标 准 , 5155例 无 客 观 的 心 肌 缺 血 , 3961例 不 符 合 入 选 血 管 条 件 , 6554因 逻 辑 原 因 被 排 除 ; 18,360例 因 满 足 排 除 标 准 而 剔 出 : 4513例 近 6月 内 行 血 运 重 建 , 4939例 EF 30%, 2987对 PCI有 禁 忌 证 , 2542有 严 重 的 并 存 疾 病 , 1285例 有 严 重 的 瓣 膜 病 , 1203例 IV级 心 绞 痛 , 1071例 药 物 治 疗 失 败 , 947例 为 LM病 变 , 722例 ISR（ 无 新 病 变 ） , 528例 为 MI后 并 发 症 满 足 入 选 条 件 的 3071例 ，但 784例 因 以 下 原 因 无 法提 供 知 情 同 意 书 : 450例 没 有 获 得 研 究 医 生 批 准 ， 237例 拒 绝 参 加 ， 97例 无 确 切 原 因2287例 最 终参 加 研 究 COURAGE 研 究35,539例 患 者 进 行 筛 选3,071例 有 客 观 缺 血 证 据 SAP患 者 满 足 入 选 标 准2,287例 最 终 参 加 研 究PCI组 n=1,149 药 物 组 n=1,138主 要 终 点全 因 死 亡 ， 非 致 死 性 MI 二 级 终 点心 性 死 亡 ,MI,中 风 ,UAP 相 关 住 院 SAP=稳 定 心 绞 痛 P=0.38HR=0.87 P=0.33HR=1.13 P=0.19HR=1.56 p 0.001HR=0.60RV=再 次 血 运 重 建 N Engl J Med 2007;356(n) COURAGE 研 究5年 临 床 随 访 结 果 COURAGE研 究 结 果 的 新 解 读 周 期 5年 ， 35,539(screen) 2,287(enroll) 5年 随 访 率 约 36% 59%为 单 支 血 管 病 变 ， 在 随 访 期 间 PCI组 11%的 患 者 未 行 任 何 血 运 重 建 ， 14.5%仅 行 PTCA (而 药 物 组 高 达 32.6%的 患 者 行 PCI处 理 ) 基 线 资 料 有 70%心 肌 核 素 显 像 检 查 患 者 ， 这 一亚 组 的 结 果 显 示 PCI更 能 减 少 心 肌 缺 血 的 发 生 * Circulation. 2008;117(10):1283