药研发有关法规与药学问题

药 品 注 册 管 理 办 法 中 药 、 天 然 药 物 注 册 分 类 及 申 报 资 料 要 求（ 一 ） 注 册 分 类 相 关 问 题 解 读1.未 在 国 内 上 市 销 售 的 从 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物 质中 提 取 的 有 效 成 份 及 其 制 剂 。单 一 成 份 的 含 量 应 当 占 总 提 取 物 的 90%以 上 。 如 有 由 同 类 成 份 组 成 的 已 在 国 内 上 市 销 售 的 从 单一 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物 质 中 提 取 的 有 效 部 位 及其 制 剂 ， 则 应 当 与 该 有 效 部 位 进 行 药 效 学 及 其 他方 面 的 比 较 ， 以 证 明 其 优 势 和 特 点 。 2.新 发 现 的 药 材 及 其 制 剂 。是 指 未 被 国 家 药 品 标 准 或 省 、 自 治 区 、 直 辖 市 地方 药 材 规 范 收 载 的 药 材 及 其 制 剂 。 3.新 的 中 药 材 代 用 品 。是 指 替 代 国 家 药 品 标 准 中 药 成 方 制 剂 处 方 中 的 毒 性 药 材 或处 于 濒 危 状 态 药 材 的 未 被 法 定 标 准 收 载 的 药 用 物 质 。除 按 “ 注 册 分 类 2” 的 要 求 提 供 临 床 前 的 相 应 申 报 资 料 外 ，还 应 当 提 供 与 被 替 代 药 材 进 行 药 效 学 对 比 的 试 验 资 料 ， 并应 提 供 进 行 人 体 耐 受 性 试 验 以 及 通 过 相 关 制 剂 进 行 临 床 等效 性 研 究 的 试 验 资 料 ， 如 果 代 用 品 为 单 一 成 份 ， 尚 应 当 提供 药 代 动 力 学 试 验 资 料 及 文 献 资 料 。新 的 中 药 材 代 用 品 获 得 批 准 后 ， 申 请 使 用 该 代 用 品 的 制 剂应 当 按 补 充 申 请 办 理 ， 但 应 严 格 限 定 在 被 批 准 的 可 替 代 的功 能 范 围 内 。4.药 材 新 的 药 用 部 位 及 其 制 剂 。是 指 具 有 法 定 标 准 药 材 的 原 动 、 植 物 新 的 药 用 部 位 及 其 制剂 。 5.未 在 国 内 上 市 销 售 的 从 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物 质 中 提 取 的 有效 部 位 及 其 制 剂 。是 指 国 家 药 品 标 准 中 未 收 载 的 从 单 一 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物质 中 提 取 的 一 类 或 数 类 成 份 组 成 的 有 效 部 位 及 其 制 剂 ， 其 有效 部 位 含 量 应 占 提 取 物 的 50 以 上 。 申 报 资 料 项 目 第 12项 中 需 提 供 有 效 部 位 筛 选 的 研 究 资 料 或文 献 资 料 ； 申 报 资 料 项 目 第 13项 中 需 提 供 有 效 部 位 主 要 化 学成 份 研 究 资 料 及 文 献 资 料 ； 由 数 类 成 份 组 成 的 有 效 部 位 ， 应 当 测 定 每 类 成 份 的 含 量 ，并 对 每 类 成 份 中 的 代 表 成 份 进 行 含 量 测 定 且 规 定 下 限 （ 对 有毒 性 的 成 份 还 应 该 增 加 上 限 控 制 ） ； 申 请 由 同 类 成 份 组 成 的 未 在 国 内 上 市 销 售 的 从 单 一 植 物 、动 物 、 矿 物 等 物 质 中 提 取 的 有 效 部 位 及 其 制 剂 ， 如 其 中 含 有已 上 市 销 售 的 从 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 中 提 取 的 有 效 成 份 ， 则应 当 与 该 有 效 成 份 进 行 药 效 学 及 其 他 方 面 的 比 较 ， 以 证 明 其优 势 和 特 点 。 6.未 在 国 内 上 市 销 售 的 中 药 、 天 然 药 物 复 方 制 剂 。6.1中 药 复 方 制 剂应 在 传 统 医 药 理 论 指 导 下 组 方 。 主 要 包 括 ： 来 源 于 古 代 经 典 名 方 的 中 药复 方 制 剂 、 主 治 为 证 候 的 中 药 复 方 制 剂 、 主 治 为 病 证 结 合 的 中 药 复 方 制剂 等 。6.2天 然 药 物 复 方 制 剂应 在 现 代 医 药 理 论 指 导 下 组 方 ， 其 适 应 症 用 现 代 医 学 术 语 表 述 。应 当 提 供 多 组 份 药 效 、 毒 理 相 互 影 响 的 试 验 资 料 及 文 献 资 料 。 6.3中 药 、 天 然 药 物 和 化 学 药 品 组 成 的 复 方 制 剂包 括 中 药 和 化 学 药 品 ， 天 然 药 物 和 化 学 药 品 ， 以 及 中 药 、 天 然 药 物 和 化学 药 品 三 者 组 成 的 复 方 制 剂 。药 用 物 质 必 需 具 有 法 定 标 准 ， 申 报 临 床 时 应 当 提 供 中 药 、 天 然 药 物 和 化学 药 品 间 药 效 、 毒 理 相 互 影 响 （ 增 效 、 减 毒 或 互 补 作 用 ） 的 比 较 性 研 究试 验 资 料 及 文 献 资 料 ， 以 及 中 药 、 天 然 药 物 对 化 学 药 品 生 物 利 用 度 影 响 的 试 验 资 料 ； 申 报 生 产 时 应 当 通 过 临 床 试 验 证 明 其 组 方 的 必 要 性 ， 并 提供 中 药 、 天 然 药 物 对 化 学 药 品 人 体 生 物 利 用 度 影 响 的 试 验 资 料 。 处 方 中含 有 的 化 学 药 品 （ 单 方 或 复 方 ） 必 须 被 国 家 药 品 标 准 收 载 。 7.改 变 国 内 已 上 市 销 售 中 药 、 天 然 药 物 给 药 途 径 的 制 剂 。是 指 不 同 给 药 途 径 或 吸 收 部 位 之 间 相 互 改 变 的 制 剂 。 8.改 变 国 内 已 上 市 销 售 中 药 、 天 然 药 物 剂 型 的 制 剂 。是 指 在 给 药 途 径 不 变 的 情 况 下 改 变 剂 型 的 制 剂 。应 当 说 明 新 制 剂 的 优 势 和 特 点 。 新 制 剂 的 功 能 主 治 或 适 应症 原 则 上 应 与 原 制 剂 相 同 ， 其 中 无 法 通 过 药 效 或 临 床 试 验证 实 的 ， 应 当 提 供 相 应 的 资 料 。 9.仿 制 药 。是 指 注 册 申 请 我 国 已 批 准 上 市 销 售 的 中 药 或 天 然 药 物 。应 与 被 仿 制 品 种 一 致 ， 必 要 时 还 应 当 提 高 质 量 标 准 。 中 药 注 册 管 理 补 充 规 定第 四 条 中 药 注 册 申 请 ， 应 当 明 确 处 方 组 成 、 药 材 基 原 、 药材 产 地 与 资 源 状 况 以 及 药 材 前 处 理 （ 包 括 炮 制 ） 、 提 取 、分 离 、 纯 化 、 制 剂 等 工 艺 ， 明 确 关 键 工 艺 参 数 。 第 五 条 中 药 复 方 制 剂 应 在 中 医 药 理 论 指 导 下 组 方 ， 其 处 方组 成 包 括 中 药 饮 片 （ 药 材 ） 、 提 取 物 、 有 效 部 位 及 有 效 成分 。 含 有 无 法 定 标 准 的 中 药 材 ， 应 单 独 建 立 质 量 标 准 ；无 法 定 标 准 的 有 效 部 位 和 有 效 成 分 ， 应 单 独 建 立 质 量 标 准 ，并 按 照 相 应 的 注 册 分 类 提 供 研 究 资 料 ；中 药 提 取 物 应 建 立 可 控 的 质 量 标 准 ， 并 附 于 制 剂 质 量 标 准之 后 。 第 十 条 对 已 上 市 药 品 改 变 剂 型 但 不 改 变 给 药 途 径 的 注 册 申 请 ，应 提 供 充 分 依 据 说 明 其 科 学 合 理 性 。 应 当 采 用 新 技 术 以 提 高 药品 的 质 量 和 安 全 性 ， 且 与 原 剂 型 比 较 有 明 显 的 临 床 应 用 优 势 。（ 一 ） 若 药 材 基 原 、 生 产 工 艺 （ 包 括 药 材 前 处 理 、 提 取 、 分 离 、纯 化 等 ） 及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 有 所 改 变 ， 药 用 物 质 基 础 变化 不 大 ， 剂 型 改 变 对 药 物 的 吸 收 利 用 影 响 较 小 ， 可 根 据 需 要 提供 药 理 毒 理 研 究 资 料 ， 并 应 进 行 病 例 数 不 少 于 100对 的 临 床 试验 ， 用 于 多 个 病 证 的 ， 每 一 个 主 要 病 证 病 例 数 不 少 于 60对 。（ 二 ） 若 药 材 基 原 、 生 产 工 艺 （ 包 括 药 材 前 处 理 、 提 取 、 分 离 、纯 化 等 ） 及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 有 较 大 改 变 ， 药 用 物 质 基 础变 化 较 大 ， 或 剂 型 改 变 对 药 物 的 吸 收 利 用 影 响 较 大 的 ， 应 提 供相 关 的 药 理 毒 理 研 究 及 、 期 临 床 试 验 资 料 。（ 三 ） 缓 释 、 控 释 制 剂 应 根 据 普 通 制 剂 的 人 体 药 代 动 力 学 参 数及 临 床 实 际 需 要 作 为 其 立 题 依 据 ， 临 床 前 研 究 应 当 包 括 缓 释 、控 释 制 剂 与 其 普 通 制 剂 在 药 学 、 生 物 学 的 对 比 研 究 试 验 资 料 ，临 床 研 究 包 括 人 体 药 代 动 力 学 和 临 床 有 效 性 及 安 全 性 的 对 比 研究 试 验 资 料 ， 以 说 明 此 类 制 剂 特 殊 释 放 的 特 点 及 其 优 势 。 第 十 一 条 仿 制 药 的 注 册 申 请 ， 应 与 被 仿 制药 品 的 处 方 组 成 、 药 材 基 原 、 生 产 工 艺（ 包 括 药 材 前 处 理 、 提 取 、 分 离 、 纯 化 等 ）及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 保 持 一 致 ， 质 量 可控 性 不 得 低 于 被 仿 制 药 品 。如 不 能 确 定 具 体 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 与被 仿 制 药 品 一 致 的 ， 应 进 行 对 比 研 究 ， 以保 证 与 被 仿 制 药 品 质 量 的 一 致 性 ， 并 进 行病 例 数 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 或 人 体 生物 等 效 性 研 究 。 第 十 三 条 改 变 影 响 药 品 质 量 的 生 产 工 艺 的 补 充 申 请 ， 如 处方 中 不 含 毒 性 药 材 ， 生 产 工 艺 的 改 变 不 会 引 起 物 质 基 础 的改 变 ， 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 ， 不 会 引 起安 全 性 、 有 效 性 的 明 显 改 变 ， 则 可 不 提 供 药 理 毒 理 试 验 资料 及 临 床 试 验 资 料 ；如 生 产 工 艺 的 改 变 对 其 物 质 基 础 有 影 响 但 变 化 不 大 ， 对 药物 的 吸 收 、 利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 ， 可 不 提 供 药 理 毒 理 试验 资 料 ， 进 行 病 例 数 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 ， 用 于 多个 病 证 的 ， 每 一 个 主 要 病 证 病 例 数 不 少 于 60对 ；如 生 产 工 艺 的 改 变 会 引 起 物 质 基 础 的 明 显 改 变 ， 或 对 药 物的 吸 收 、 利 用 可 能 产 生 明 显 影 响 ,应 提 供 相 关 的 药 理 毒 理试 验 资 料 及 、 期 临 床 试 验 资 料 。 第 二 十 条 临 床 试 验 期 间 ， 根 据 研 究 情 况 可 以 调 整 制 剂 工 艺和 规 格 ， 若 调 整 后 对 有 效 性 、 安 全 性 可 能 有 影 响 的 ， 应 以 补 充 申 请 的 形 式 申 报 ， 并 提 供 相 关 的 研 究 资 料 。 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 基 本 技 术 要 求 第 一 部 分 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂一 、 概 述中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 给 药 途 径 不 同 于传 统 剂 型 ， 大 多 数 情 况 下 ， 传 统 用 药 经 验对 注 射 剂 处 方 组 成 的 配 伍 及 配 比 的 指 导 作用 有 限 。 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 开 发 需要 通 过 研 究 充 分 说 明 其 安 全 性 、 有 效 性 及必 要 性 ， 并 保 证 其 质 量 的 可 控 性 。 二 、 立 题 依 据中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 处 方 （ 配 伍 及 配 比 ） 及 临 床 使 用 方 法 的 确 定 ， 需要 有 相 关 的 药 效 学 及 毒 理 学 、 药 代 动 力 学 等 研 究 结 果 的 支 持 。 同 时 ， 根 据临 床 用 药 安 全 、 有 效 、 方 便 的 原 则 ， 注 射 给 药 途 径 应 该 是 解 决 口 服 等 其 他非 注 射 给 药 途 径 不 能 有 效 发 挥 作 用 时 的 剂 型 选 择 ， 并 应 符 合 以 下 要 求 ： 1 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 研 发 应 符 合 临 床 治 疗 和 药 物 性 质 的 需 要 。应 该 提 供 充 分 的 依 据 说 明 注 射 给 药 优 于 其 他 非 注 射 给 药 途 径 ， 应 在 有 效 性或 安 全 性 方 面 体 现 出 明 显 优 势 。 2 应 与 已 上 市 的 其 他 同 一 给 药 途 径 、 同 类 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 的 注 射剂 进 行 比 较 ， 在 有 效 性 或 安 全 性 等 方 面 具 有 一 定 优 势 或 特 色 。 3 有 效 成 份 （ 注 册 分 类 1） 制 成 的 注 射 剂 需 要 提 供 药 代 动 力 学 的 依 据 ；多 成 份 （ 注 册 分 类 2 6） 制 成 的 注 射 剂 需 要 进 行 药 代 动 力 学 探 索 性 研 究 。 4 有 效 成 份 制 成 的 复 方 注 射 剂 及 多 成 份 制 成 的 注 射 剂 需 进 行 各 组 分 组方 合 理 性 的 相 关 研 究 。 来 自 同 一 药 材 的 同 一 工 艺 制 备 得 到 的 多 成 份 注 射 剂除 外 。 5 复 方 注 射 剂 处 方 中 如 果 包 含 已 上 市 注 射 剂 的 处 方 ， 且 其 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 基 本 一 致 者 ， 应 进 行 非 临 床 及 临 床 对 比 研 究 ， 以 说 明 新 处 方 注射 剂 在 安 全 性 或 有 效 性 方 面 优 于 原 已 上 市 的 注 射 剂 ， 并 优 于 已 上 市 的 相 同给 药 途 径 、 同 类 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 的 产 品 。 三 、 药 学 部 分（ 一 ） 原 料 1 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 处 方 中 的 原 料 应 为 具 有 法 定 标准 的 有 效 成 份 、 有 效 部 位 、 提 取 物 、 药 材 、 饮 片 等 。 无 法 定 药品 标 准 的 原 料 ， 一 般 应 按 照 药 品 注 册 管 理 办 法 中 的 有 关 规定 提 供 相 关 研 究 资 料 ， 随 制 剂 一 起 申 报 。 无 法 定 标 准 的 提 取 物应 建 立 其 质 量 标 准 ， 并 附 于 制 剂 质 量 标 准 后 ， 仅 供 制 备 该 制 剂用 。 2 注 射 剂 所 用 原 料 应 根 据 质 量 控 制 的 要 求 ， 完 善 其 质 量标 准 ， 必 要 时 增 加 相 关 质 量 控 制 项 目 。 3 处 方 中 原 料 为 批 准 文 号 管 理 的 ， 应 提 供 原 料 的 合 法 来源 及 质 量 控 制 资 料 ， 包 括 生 产 企 业 、 执 行 标 准 、 批 准 文 号 、 检验 报 告 、 购 货 发 票 、 供 货 协 议 等 。 4 注 射 剂 用 药 材 一 般 应 固 定 品 种 、 药 用 部 位 、 产 地 、 产地 加 工 、 采 收 期 等 。 以 炮 制 品 入 药 的 应 明 确 详 细 的 炮 制 方 法 。 （ 二 ） 辅 料 1 注 射 剂 应 采 用 符 合 注 射 用 要 求 的 辅 料 。 所 用 辅 料 一般 应 具 有 法 定 药 用 辅 料 标 准 。 2 使 用 已 批 准 上 市 的 注 射 用 辅 料 ， 应 提 供 辅 料 的 来 源及 质 量 控 制 的 详 细 资 料 ， 包 括 生 产 企 业 、 执 行 标 准 、 检 验 报告 、 购 货 发 票 、 供 货 协 议 等 ， 进 口 辅 料 还 应 提 供 进 口 注 册 证 。 3 若 使 用 未 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 按 注 射 途 径 批准 生 产 或 进 口 的 辅 料 ， 除 下 述 情 况 外 ， 均 应 按 新 辅 料 与 制 剂一 并 申 请 注 册 。 （ 1） 使 用 国 外 公 司 生 产 ， 并 且 已 经 在 国 外 上 市 注 射 剂 中使 用 ， 但 尚 未 正 式 批 准 进 口 的 辅 料 ， 在 申 请 临 床 研 究 时 可 暂不 要 求 提 供 进 口 药 品 注 册 证 ， 但 须 提 供 该 辅 料 的 国 外 药用 依 据 、 执 行 的 质 量 标 准 及 检 验 报 告 。 在 制 剂 批 准 生 产 前 所用 辅 料 应 获 得 进 口 注 册 。 （ 2） 对 于 注 射 剂 中 有 使 用 依 据 ， 但 尚 无 注 射 用 标 准 的 辅料 ， 必 要 时 应 对 非 注 射 用 辅 料 进 行 精 制 使 其 符 合 注 射 用 要 求 ，并 制 定 内 控 标 准 。 应 提 供 详 细 的 精 制 工 艺 、 内 控 标 准 及 其 依 据 。 （ 三 ） 制 备 工 艺 1 注 射 剂 的 制 备 工 艺 应 根 据 药 品 的 具 体 情 况 ， 结 合 注 射 给 药 的 特 点 和要 求 进 行 系 统 地 研 究 。 选 择 的 制 备 工 艺 应 具 有 充 分 的 合 理 性 并 全 面 考 虑 工 艺对 药 品 安 全 性 、 有 效 性 及 质 量 可 控 性 的 影 响 。 注 射 剂 的 制 备 工 艺 步 骤 及 条 件均 应 明 确 ， 并 提 供 充 分 的 研 究 资 料 及 工 艺 验 证 资 料 ， 说 明 其 合 理 性 。 2 制 剂 处 方 研 究 。 对 注 射 剂 配 液 用 原 料 或 中 间 体 的 理 化 性 质 应 进 行 充分 的 研 究 ， 为 制 剂 处 方 设 计 提 供 依 据 。 在 可 满 足 注 射 剂 需 要 的 前 提 下 ， 应 尽可 能 少 用 辅 料 。 所 用 辅 料 的 种 类 、 规 格 及 用 量 等 的 确 定 应 有 充 分 的 合 理 性 。辅 料 选 择 应 考 虑 药 物 与 辅 料 、 以 及 不 同 辅 料 之 间 的 相 容 性 ， 必 要 时 应 进 行 相容 性 研 究 。 制 剂 处 方 设 计 还 应 结 合 制 备 工 艺 、 稳 定 性 影 响 因 素 等 研 究 ， 对 制剂 处 方 进 行 优 选 。 给 药 时 需 使 用 附 带 专 用 溶 剂 的 ， 或 使 用 前 需 要 用 其 他 溶 剂 稀 释 、 配 液 的 ，在 确 定 制 剂 处 方 时 ， 应 进 行 配 伍 稳 定 性 研 究 。 3 灭 菌 工 艺 研 究 。 应 根 据 品 种 的 特 点 进 行 灭 菌 工 艺 研 究 ， 优 先 选 择 无菌 保 证 程 度 较 高 的 方 法 和 条 件 ， 并 进 行 系 统 的 灭 菌 工 艺 验 证 。 此 外 ， 工 艺 过程 中 还 应 采 取 措 施 降 低 微 生 物 污 染 水 平 ， 确 保 产 品 达 到 无 菌 保 证 要 求 。 4 应 进 行 合 适 的 中 试 以 上 研 究 规 模 和 工 艺 条 件 的 研 究 ， 以 保 证 确 定 的工 艺 与 实 际 大 生 产 的 工 艺 相 一 致 。 5 制 备 过 程 所 用 溶 剂 、 吸 附 剂 、 脱 色 剂 、 澄 清 剂 等 应 充 分 考 虑 注 射 剂的 要 求 ， 必 要 时 应 进 行 精 制 ， 对 可 能 的 残 留 物 应 进 行 充 分 的 研 究 ， 并 制 订 相应 的 控 制 标 准 ， 列 于 制 剂 质 量 标 准 中 。 （ 四 ） 质 量 研 究 注 射 剂 的 质 量 研 究 是 指 根 据 工 艺 、 质 量 标 准 和稳 定 性 研 究 的 需 要 而 进 行 的 基 础 研 究 。 1 质 量 研 究 包 含 文 献 研 究 、 化 学 成 份 研 究 、 定性 定 量 分 析 方 法 研 究 、 生 物 学 质 控 方 法 的 研 究 等 。 2 注 射 剂 中 所 含 成 份 应 基 本 清 楚 。 应 对 注 射 剂总 固 体 中 所 含 成 份 进 行 系 统 的 化 学 研 究 。 有 效 成 份制 成 的 注 射 剂 ， 其 单 一 成 份 的 含 量 应 不 少 于 90 ；多 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 总 固 体 中 结 构 明 确 成 份 的 含量 应 不 少 于 60 。 3 应 结 合 产 品 的 安 全 性 、 有 效 性 及 均 一 性 ， 进行 相 关 质 控 方 法 的 研 究 。 （ 五 ） 质 量 标 准 制 订 质 量 标 准 研 究 用 样 品 应 为 中 试 以 上 规 模 的 产 品 。 根据 质 量 研 究 的 结 果 ， 确 定 必 要 的 检 测 项 目 和 合 理 的 检 测 方 法 ，制 订 质 量 标 准 。 1 质 控 项 目 的 设 置 应 考 虑 到 注 射 给 药 以 及 药 品 自 身 的特 点 ， 并 能 灵 敏 地 反 映 药 品 质 量 的 变 化 情 况 。 以 药 材 或 饮 片投 料 的 ， 为 保 证 质 量 稳 定 ， 应 制 订 中 间 体 的 质 量 标 准 。 2 质 量 标 准 所 用 方 法 应 具 有 充 分 的 科 学 性 和 可 行 性 ，并 经 过 方 法 学 的 验 证 ， 符 合 相 应 的 要 求 。 3 制 法 项 应 明 确 各 工 艺 步 骤 及 技 术 参 数 ， 明 确 所 用 辅料 的 种 类 、 规 格 及 用 量 等 。 4 检 查 项 除 应 符 合 现 行 版 中 国 药 典 一 部 附 录 制 剂通 则 “ 注 射 剂 ” 项 下 要 求 外 ， 还 应 建 立 色 泽 、 pH 值 、 重 金属 （ 汞 、 铅 、 镉 、 铜 ） 、 砷 盐 、 炽 灼 残 渣 、 总 固 体 、 草 酸 盐 、钾 离 子 、 树 脂 、 蛋 白 质 、 鞣 质 、 降 压 物 质 、 异 常 毒 性 检 查 及刺 激 、 过 敏 、 溶 血 与 凝 聚 试 验 等 检 查 项 目 ， 注 射 用 无 菌 粉 末应 检 查 水 分 。 此 外 ， 有 效 成 份 注 射 剂 应 对 主 成 份 以 外 的 其 他 成 份 的 种 类 及 含 量 进 行 必 要 的 控 制 。 5 原 料 （ 药 材 、 饮 片 、 提 取 物 、 有 效 部 位 等 ） 、 中 间 体 、制 剂 均 应 分 别 研 究 建 立 指 纹 图 谱 。 还 应 进 行 原 料 、 中 间 体 、 制剂 指 纹 图 谱 的 相 关 性 研 究 。 指 纹 图 谱 的 研 究 应 全 面 反 映 注 射 剂所 含 成 份 的 信 息 ， 必 要 时 应 建 立 多 张 指 纹 图 谱 。 经 质 量 研 究 明确 结 构 的 成 份 ， 应 当 在 指 纹 图 谱 中 得 到 体 现 ， 一 般 不 低 于 已 明确 成 份 的 90 ， 对 于 不 能 体 现 的 成 份 应 有 充 分 合 理 的 理 由 。 指纹 图 谱 的 评 价 可 采 用 相 对 峰 面 积 、 相 对 保 留 时 间 、 非 共 有 峰 面积 或 者 相 似 度 等 指 标 进 行 评 价 。 同 时 ， 也 可 根 据 产 品 特 点 增 加特 征 峰 比 例 等 指 标 及 指 纹 特 征 描 述 ， 并 规 定 非 共 有 峰 数 及 相 对峰 面 积 。 指 纹 图 谱 的 评 价 还 可 选 用 对 照 提 取 物 对 照 的 方 法 。 6 有 效 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 主 药 成 份 含 量 应 不 少 于 90 。多 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 所 测 成 份 应 大 于 总 固 体 量 的 80 ， 注 射剂 中 含 有 多 种 结 构 类 型 成 份 的 ， 应 分 别 采 用 H PLC和 /或 G C等定 量 方 法 测 定 各 主 要 结 构 类 型 成 份 中 至 少 一 种 代 表 性 成 份 的 含量 ， 此 外 ， 应 对 未 测 定 的 其 他 成 份 进 行 研 究 。 处 方 中 含 有 毒 性成 份 或 已 上 市 单 一 成 份 药 品 的 ， 应 测 定 其 含 量 。 注 射 剂 质 量 标 准 中 含 测 指 标 均 应 规 定 其 含 量 的 上 下 限 。 （ 六 ） 稳 定 性 研 究 1 注 射 剂 应 进 行 稳 定 性 影 响 因 素 试 验 、加 速 稳 定 性 试 验 和 长 期 稳 定 性 试 验 等 。 2 注 射 剂 的 稳 定 性 研 究 应 根 据 处 方 、 工艺 及 其 所 含 成 份 的 理 化 性 质 、 药 品 的 特 点 和质 量 控 制 的 要 求 等 选 择 能 灵 敏 反 映 药 品 稳 定性 的 指 标 进 行 研 究 。 3 临 床 前 稳 定 性 研 究 的 考 察 时 间 应 能 够保 证 制 剂 在 临 床 期 间 使 用 的 稳 定 性 。 申 报 生产 时 应 提 供 长 期 稳 定 性 试 验 研 究 资 料 。 四 、 药 理 毒 理 部 分 （ 一 ） 非 临 床 药 代 动 力 学 研 究 由 有 效 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 应 全 面 研 究 其 药 代 动 力 学 参 数 。 多 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 应 对 其 药 代 动 力 学 特 征 进 行 探 索 性研 究 ， 必 要 时 ， 尚 应 研 究 主 要 成 份 之 间 的 相 互 影 响 。 （ 二 ） 非 临 床 有 效 性 研 究 非 临 床 有 效 性 研 究 ， 应 根 据 其 立 题 依 据 、 功 能 主 治 （ 适 应症 ） ， 选 择 合 适 的 试 验 方 法 、 试 验 动 物 、 给 药 剂 量 、 给 药 途 径和 观 察 指 标 ， 全 面 考 察 受 试 物 的 药 理 作 用 及 其 量 效 关 系 。 试 验 过 程 中 除 采 用 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 相 似 的 已 上 市 药 物进 行 阳 性 对 照 外 ， 应 增 加 口 服 或 其 他 非 注 射 给 药 途 径 进 行 对 照 ，并 注 意 口 服 或 其 他 非 注 射 给 药 途 径 受 试 物 制 备 工 艺 的 合 理 性（ 应 采 用 合 理 工 艺 制 备 口 服 或 其 他 非 注 射 给 药 途 径 的 受 试 物 ）及 给 药 剂 量 的 设 计 ， 以 充 分 说 明 选 择 注 射 给 药 的 合 理 性 。 中 药 、 天 然 药 物 复 方 注 射 剂 ， 如 其 处 方 中 包 含 已 上 市 注 射剂 的 处 方 ， 且 两 者 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 基 本 一 致 ， 应 增 加 已 上市 注 射 剂 的 阳 性 对 照 组 ， 并 注 意 两 者 之 间 剂 量 的 可 比 性 。 （ 三 ） 非 临 床 安 全 性 研 究 非 临 床 安 全 性 试 验 ， 必 须 在 通 过 GLP认 证 的 GLP实 验 室 进 行 。 如 注 射 剂 所 用 辅 料 用 量 超 过 常 规 用 量 ， 应 提 供 非 临 床 安 全 性 试 验 资 料或 文 献 资 料 。 如 使 用 了 未 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 按 注 射 途 径 批 准 生 产或 进 口 的 辅 料 ， 应 提 供 可 用 于 注 射 给 药 途 径 的 依 据 ， 必 要 时 提 供 相 关 的 非临 床 安 全 性 试 验 资 料 或 文 献 资 料 。 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 注 册 申 请 ， 应 进 行 一 般 药 理 学 试 验 、 急性 毒 性 试 验 、 长 期 毒 性 试 验 、 制 剂 安 全 性 试 验 。 如 处 方 组 成 中 含 有 首 次 用于 注 射 给 药 途 径 的 原 料 ， 还 应 提 供 遗 传 毒 性 、 生 殖 毒 性 等 试 验 资 料 ， 必 要时 尚 需 提 供 致 癌 性 试 验 资 料 。 急 性 毒 性 试 验 和 长 期 毒 性 试 验 均 应 采 用 啮 齿 类 和 非 啮 齿 类 两 种 动 物 。 制 剂 安 全 性 试 验 主 要 包 括 刺 激 性 、 过 敏 性 、 溶 血 性 试 验 。 刺 激 性 、 溶血 性 试 验 应 根 据 临 床 试 验 的 需 要 ， 对 稀 释 溶 液 的 种 类 、 给 药 浓 度 、 给 药 速度 等 进 行 考 察 ， 并 提 供 相 关 研 究 资 料 。 中 药 、 天 然 药 物 复 方 注 射 剂 ， 如 处 方 中 包 含 已 上 市 注 射 剂 的 处 方 ， 且 两 者 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 基 本 一 致 ， 应 增 加 已 上 市 注 射 剂 的 阳 性 对 照 组 ，并 注 意 两 者 之 间 剂 量 的 可 比 性 （ 至 少 应 设 置 一 个 与 受 试 物 高 剂 量 组 具 有 可比 性 的 剂 量 ） 。 五 、 临 床 部 分 1 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 应 当 进 行 期 、 期 、 期临 床 试 验 。 在 申 请 上 市 时 ， 应 根 据 上 市 前 的 研 究 结 果 制 定 上市 后 相 应 的 风 险 控 制 计 划 ， 在 申 请 生 产 时 与 申 报 资 料 一 并 提交 ， 该 项 内 容 应 列 入 申 报 资 料 4中 。 风 险 控 制 计 划 应 包 括 ：药 品 监 测 期 内 的 期 临 床 试 验 ； 药 品 上 市 后 安 全 性 和 有 效 性进 一 步 研 究 ； 临 床 应 用 中 的 安 全 性 及 有 效 性 观 察 计 划 和 针 对临 床 应 用 中 可 能 发 生 的 风 险 所 制 订 的 防 范 及 应 对 措 施 。 2 期 临 床 试 验 ： 除 了 一 般 进 行 不 同 给 药 剂 量 的 单 次给 药 和 多 次 给 药 的 耐 受 性 和 安 全 性 观 察 外 ， 根 据 临 床 需 要 及临 床 前 相 关 研 究 的 支 持 结 果 ， 还 应 对 稀 释 溶 液 的 种 类 、 给 药浓 度 、 给 药 速 度 等 方 面 的 耐 受 性 和 安 全 性 进 行 观 察 ； 必 要 时 ，应 进 行 用 药 前 的 过 敏 试 验 （ 如 皮 试 等 ） 及 其 方 法 学 研 究 。 有 效 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 应 进 行 注 射 给 药 的 人 体 药 代 动力 学 研 究 ； 多 成 份 制 成 的 注 射 剂 ， 应 进 行 注 射 给 药 的 人 体 药代 动 力 学 探 索 性 研 究 。 3 期 临 床 试 验 ： 在 临 床 前 相 关 研 究 支 持 下 ， 期 临 床 试验 安 全 剂 量 范 围 内 ， 应 进 行 剂 量 的 研 究 ， 并 根 据 临 床 需 要 ， 继续 观 察 稀 释 溶 液 的 种 类 、 给 药 浓 度 、 给 药 速 度 等 对 安 全 性 和 有效 性 的 影 响 。 必 要 时 ， 应 继 续 进 行 过 敏 性 试 验 （ 如 皮 试 等 ） 的观 察 和 研 究 。 4 期 临 床 试 验 ： 在 期 临 床 试 验 初 步 确 定 的 安 全 、 有 效剂 量 的 基 础 上 ， 需 要 进 一 步 与 临 床 公 认 安 全 、 有 效 的 阳 性 治 疗药 物 （ 注 射 剂 ） 进 行 对 比 试 验 ， 与 对 照 药 物 比 较 ， 试 验 药 物 在安 全 性 或 有 效 性 方 面 应 有 明 显 的 特 点 或 优 势 。 根 据 临 床 需 要 ，继 续 观 察 稀 释 溶 液 的 种 类 、 给 药 浓 度 、 给 药 速 度 等 对 安 全 性 和有 效 性 的 影 响 ， 必 要 时 ， 应 继 续 进 行 过 敏 性 试 验 （ 如 皮 试 等 ）的 观 察 和 研 究 。 5 复 方 注 射 剂 处 方 中 如 果 包 含 已 上 市 注 射 剂 的 处 方 ， 且 其功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 与 已 上 市 注 射 剂 基 本 一 致 的 ， 应 进 行 复 方注 射 剂 与 已 上 市 的 注 射 剂 有 效 性 和 安 全 性 比 较 的 临 床 试 验 ， 新的 注 射 剂 疗 效 或 安 全 性 应 明 显 优 于 已 上 市 的 注 射 剂 。 6 注 射 剂 批 准 上 市 后 ， 药 品 生 产 者 应 根 据 其 上 市 时 的 风 险 控 制 计 划 ， 认 真 进 行 相 关 研 究 工 作 。 保 证 其 临 床 使 用 的 安 全 性和 有 效 性 。 第 二 部 分 改 变 给 药 途 径 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂一 、 概 述 改 变 给 药 途 径 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 包 括 非 注 射 制 剂 改 为 注 射 剂 、肌 内 注 射 与 静 脉 注 射 （ 包 括 静 脉 滴 注 ） 及 其 他 注 射 途 径 之 间 的 相 互 改 变 。 立 题 依 据 的 要 求 与 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 相 同 。 应 从 临 床 用 药 、药 物 性 质 等 角 度 ， 对 改 变 给 药 途 径 所 可 能 带 来 的 益 处 和 可 能 引 发 的 安 全 性问 题 进 行 全 面 评 估 ， 提 供 改 变 给 药 途 径 合 理 性 的 充 分 依 据 。二 、 药 学 部 分 药 学 方 面 的 要 求 与 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 相 同 。三 、 药 理 毒 理 部 分 药 理 毒 理 方 面 的 要 求 与 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 相 同 。四 、 临 床 部 分 改 变 给 药 途 径 的 申 请 ， 应 按 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 的 要 求 对 其 有 效 性 、 安 全 性 进 行 研 究 。 现 给 药 途 径 的 注 射 剂 如 与 原 给 药 途 径 制 剂 的 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 基 本一 致 ， 还 应 与 原 给 药 途 径 的 制 剂 进 行 对 比 研 究 ， 并 具 有 明 显 优 势 。 第 三 部 分 改 剂 型 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂一 、 概 述 不 改 变 给 药 途 径 的 改 剂 型 品 种 ， 应 从 临 床 用 药 、 药 物 性 质等 角 度 ， 对 改 剂 型 所 可 能 带 来 的 益 处 和 可 能 引 发 的 安 全 性 问 题进 行 全 面 评 估 ， 提 供 改 剂 型 合 理 性 的 充 分 依 据 。二 、 药 学 部 分 改 剂 型 后 与 原 剂 型 相 比 ， 若 药 用 物 质 基 础 没 有 改 变 ， 要 求同 仿 制 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ； 若 药 用 物 质 基 础 有 改 变 ， 要求 同 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 。三 、 药 理 毒 理 部 分 改 剂 型 后 与 原 剂 型 相 比 ， 若 药 用 物 质 基 础 没 有 改 变 ， 要 求同 仿 制 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ； 若 药 用 物 质 基 础 有 改 变 ， 要求 同 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 。四 、 临 床 部 分 改 剂 型 后 与 原 剂 型 相 比 ， 若 药 用 物 质 基 础 没 有 改 变 ， 要 求同 仿 制 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ； 若 药 用 物 质 基 础 有 改 变 ， 要 求 同 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 。 第 四 部 分 仿 制 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂一 、 概 述 申 请 仿 制 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ， 应 根 据 药 物 的 特 点 ， 进 行 必 要 的质 量 可 控 性 、 有 效 性 和 安 全 性 研 究 。二 、 药 学 部 分 仿 制 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ， 应 与 被 仿 品 种 的 处 方 组 成 、 药 材 基 原 、药 材 产 地 、 生 产 工 艺 （ 药 材 前 或 饮 片 处 理 、 提 取 、 分 离 、 纯 化 ， 包 括 工艺 参 数 ） 、 制 剂 处 方 、 规 格 、 剂 量 、 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 等 保 持 一 致 。 1 如 不 能 确 定 其 药 材 产 地 、 工 艺 参 数 细 节 、 制 剂 处 方 等 与 被 仿 品 种一 致 的 ， 应 进 行 对 比 研 究 ， 以 保 证 与 被 仿 制 品 种 质 量 的 一 致 性 。 2 所 用 辅 料 应 符 合 注 射 用 要 求 ， 必 要 时 应 完 善 其 质 量 标 准 。 原 标 准中 明 确 辅 料 种 类 、 规 格 及 用 量 等 的 ， 一 般 应 与 原 标 准 相 同 。 3 对 仿 制 药 品 的 注 册 申 请 ， 其 质 量 研 究 和 质 量 标 准 在 原 则 上 与 新 的中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 要 求 相 同 。 指 纹 图 谱 应 与 已 上 市 同 品 种 一 致 ， 并 应 能 全 面 反 映 注 射 剂 中 所 含 成 份 。 4 稳 定 性 研 究 参 照 中 药 、 天 然 药 物 稳 定 性 研 究 技 术 指 导 原 则 的要 求 。 仿 制 药 的 稳 定 性 应 不 低 于 已 上 市 同 品 种 。 三 、 药 理 毒 理 部 分 申 请 仿 制 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 ， 如结 构 明 确 的 成 份 占 总 固 体 90%以 上 的 ， 可 仅提 供 过 敏 性 、 溶 血 性 、 刺 激 性 试 验 资 料 。 其他 注 射 剂 ， 则 需 提 供 一 般 药 理 学 、 急 性 毒 性 、长 期 毒 性 、 过 敏 性 、 溶 血 性 、 刺 激 性 等 安 全性 试 验 资 料 。四 、 临 床 部 分 应 按 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 要 求 完成 I、 III期 临 床 试 验 ， 对 被 仿 品 种 的 全 部 功 能主 治 （ 适 应 症 ） 应 进 行 规 范 的 临 床 试 验 ， 以充 分 观 察 其 人 体 安 全 性 和 有 效 性 。 谢 谢 大 家 ！屠 鹏 飞北 京 大 学 药 学 院 天 然 药 物 学 系100083， 北 京 市 学 院 路 38号电 话 ： 010 82802750Email：