中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗

中 毒 性 肝 损 害 /肝 衰 竭诊 断 与 治 疗 Acute Hepatic Failure泰 山 医 学 院 急 诊 医 学 、 法 医 学 教 研 室泰 山 医 学 院 附 属 医 院 急 诊 科 （ 271000） 史 继 学 史 继 学 简 介 中 国 国 际 交 流 促 进 会 胃 病 专 业 委 员 会 副 会 长 中 华 医 学 会 急 危 重 病 专 家 委 员 会 委 员 中 国 国 际 人 道 救 援 医 学 会 委 员 中 国 毒 理 学 会 中 毒 救 治 专 业 委 员 会 常 委 中 华 医 学 会 急 诊 医 学 分 会 中 毒 专 业 委 员 会 委 员 山 东 省 医 学 会 急 诊 医 学 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 山 东 省 中 西 医 结 合 学 会 急 救 医 学 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 山 东 省 医 师 协 会 急 救 医 学 医 师 分 会 副 主 任 委 员 山 东 省 中 医 药 学 会 急 诊 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 山 东 省 医 师 协 会 中 毒 与 职 业 病 学 分 会 副 主 任 委 员 山 东 省 预 防 医 学 会 中 毒 救 治 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 山 东 省 毒 理 学 会 中 毒 救 治 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员 国 家 核 生 化 医 学 救 治 辅 助 决 策 系 统 专 家 库 成 员泰 山 医 学 院 急 诊 医 学 、 法 医 学 教 研 室 主 任 /教 授 /硕 士 生 导 师泰 山 医 学 院 附 属 医 院 急 诊 科 主 任 /主 任 医 师 肝 损 伤 的 致 病 因 素药 物毒 性 肝 脏 损 伤 肝 硬 化病 毒 性自 身 免 疫 性酒 精 性肝 炎病 毒 性自 身 免 疫 性酒 精 性 缺 血 再 灌注 损 伤全 身 性 感染 、 休 克 抗 肿 瘤 放化 疗 陈 贻 胜 中 华 消 化 杂 志 2000； 20（ 5） ： 335 336 排 斥 反 应 肝 内 胆 管 病 变原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化硬 化 性 胆 管 炎移 植 物 排 异结 节 病 全 胃 肠 外营 养胆 道 梗 阻 药 物 /中 毒 性 肝 损 害 定 义药 物 /中 毒 性 肝 损 害 （ drug inuced liver injury, DILI） 是 指 由 于 药 物 或 毒 物 及 其 代 谢 产 物 引 起 的 肝 脏 损害 。 可 以 发 生 在 以 往 没 有 肝 病 史 的 健 康 者 或 原 来 就有 严 重 疾 病 的 病 人 ， 在 使 用 某 种 药 物 后 发 生 程 度 不同 的 肝 脏 损 害 。 中 草 药 没 有 毒 性 ；有 毒 药 物 才 会 损 害 肝 脏 ；药 物 毒 性 与 使 用 剂 量 、 时 间 呈 正 比 ；药 物 都 在 肝 脏 代 谢 解 毒 ；药 物 可 损 害 肝 脏 ， 但 并 不 严 重 ；药 物 毒 性 作 用 是 可 以 预 测 的 ；药 物 性 肝 损 害 一 定 出 现 在 用 药 后 不 久 ；药 物 引 起 毒 副 作 用 （ ADR） 是 医 疗 事 故 。存 在 误 区 AHF定 义Q多 种 病 因 引 起 大 量 肝 细 胞 坏 死 及 严 重 肝 功能 损 害Q既 往 无 肝 病 史Q病 后 2周 内 出 现 II度 以 上 肝 性 脑 病 综 合 征 根 据 肝 衰 竭 病 理 组 织 学 的 特 征 和 病 情 发 展 的 速 度 分 类 类 型 定 义急 性 肝 功 能 衰 竭 急 性 起 病 , 2周 以 内 出 现 度 以 上 肝 性 脑 病 为 特 征 的 肝 功 能 衰 竭亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 起 病 较 急 ,15日 26周 出 现 肝 功 能 衰 竭 的 临 床 表 现慢 加 急 性 功 能 衰 竭 在 慢 性 肝 病 基 础 出 现 急 性 肝 功 能 失 代 偿慢 性 肝 功 能 衰 竭 在 硬 化 基 础 上 , 出 现 慢 性 肝 功 能 失 代 偿 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 ： 中 华 传 染 病 杂 志 2006， 24： 422 流 行 病 学 据 报 道 1100多 种 药 物 、 化 学 物 、 毒 素 以 及 越 来 越多 中 草 药 可 引 起 药 物 性 肝 病药 物 和 毒 素 所 致 暴 发 性 肝 衰 竭 占 20%-40%全 球 所 有 药 物 不 良 反 应 中 ， 药 物 性 肝 病 总 发 生 率3%-9% Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 药 物 性 肝 病 的 发 生 率 每 年 14 /100,000位 居 民 发 生 DILI其 中 12%需 要 住 院 ， 6%死 亡发 病 率 是 每 年 上 报 DILI的 16倍 ,但 仍 低 于 实 际 数 量 Hepatology 2002;36:451-455. 法 国 Sgro等 19972000调 查 81301例 居 民 几 种 药 物 引 起 肝 病 发 生 率发 生 率 （ 1/10万 例 病 人 )异 烟 肼 、 氯 丙 嗪 、 丹 曲 林 200-2000雌 激 素 10-25酮 康 唑 5-50双 氯 芬 酸 、 舒 林 酸 、 苯 妥 英 钠 、 氯 氟 西 林 1-10阿 莫 西 林 /克 拉 维 酸 、 呋 喃 妥 因 、 特 比 萘酚 、 双 氯 西 林 0.5-3米 诺 环 素 0.1-1 姚 光 弼 , 主 编 . 临 床 肝 脏 病 学 . 上 海 科 学 技 术 出 版 社 , 2004.3, P514 药 物 药 源 性 肝 损国 外 报 导 药 源 性 肝 损 害 发 生 率 占 所 有 药 物 反应 10% 15%， 仅 次 于 皮 肤 粘 膜 损 害 和 药 物 热 其 它 肝 炎90 其 它 肝 炎60一 般 人 群 中 10 肝 炎 为 药 物 性 肝 损 害老 年 人 群 中 40 肝 炎 为 药 物 性 肝 损 害 50% 死 亡药 物 性25n美 国 15 25 的 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 由 药 物 不 良 反 应 引 起 ， 病 死 率 高 达 50 因 素 影 响 举 例年 龄 60岁 易 患 ， 病 情 重儿 童 多 见 异 烟 肼 、 呋 喃 妥 因 、 氟 烷 、 曲 格 列 酮 、 丙 戊 酸 、水 杨 酸 类性 别 女 性 多 见男 性 多 见 氟 烷 、 双 氯 芬 酸 、 呋 喃 妥 因 、 右 丙 氧 芬阿 莫 西 林 /克 拉 维 酸 、 对 乙 酰 氨 基 酚 、 硫 唑 嘌 呤剂 量 血 浓 度 与 剂 量 有 关部 分 与 剂 量 有 关增 加 肝 脏 纤 维 化 某 些 草 药抗 癌 药 、 哌 克 昔 林 、 他 克 林 、 氧 青 霉 素 、 丹 曲 林甲 氨 喋 呤 、 维 生 素 A遗 传 家 族 史与 HLA明 显 有 关 线 粒 体 缺 陷 、 家 族 史 氟 烷 、 苯 妥 英 钠 、 磺 胺 类阿 莫 西 林 /克 拉 维 酸丙 戊 酸其 他 反 应 交 叉 过 敏 反 应 异 氟 烷 、 氟 烷 、 恩 氟 烷 、 红 霉 素 、 布 洛 芬 药 物 性 肝 病 易 患 因 素 Michael F.Sorrell 主 编 Schiffs Diseases of the Liver第 九 版 2003 因 素 影 响 举 例酗 酒 肝 毒 性 阈 值 降 低 ， 发生 率 ， 预 后 差 对 乙 酰 氨 基 酚 、 异 烟 肼 、 甲 氨 喋 呤肥 胖 发 生 率 氟 烷 、 曲 格 列 酮 、 他 莫 昔 芬 、 甲 氨 喋 呤饥 饿 发 生 率 对 乙 酰 氨 基 酚肝 脏 病 肝 损 伤 海 恩 酮 、 培 美 林 、 抗 结 核 药 、 布 洛 芬糖 尿 病 肝 纤 维 化 甲 氨 喋 呤HIV/艾 滋病 过 敏 反 应 磺 胺 药肾 功 能 减 退 肝 毒 性 、 纤 维 化 四 环 素 、 甲 氨 喋 呤 合 并 用 药 异 烟 肼 、 磺 胺 对 乙 酰 氨 基 酚肝 移 植 血 管 毒 性 硫 唑 嘌 呤 、 硫 鸟 嘌 呤 、 白 消 安 药 物 性 肝 病 易 患 因 素 Michael F.Sorrell 主 编 Schiffs Diseases of the Liver第 九 版 2003 AHF的 病 因Q毒 物 ： 四 氯 化 碳 、 毒 覃 、 磷 Q药 物 ： 能 治 病 ， 也 能 致 病 对 乙 酰 氨 基 酚 、 氟 烷 、 磺 胺 苯 妥 英 、 抗 结 核 药 、 中 草 药Q血 管 病 变 ： Budd ChiariQ病 毒 性 肝 炎Q代 谢 性 疾 病 ： 肝 豆 状 核 变 性 、 妊 娠 急 性 脂 肪 肝Q其 他 疾 病 ： 自 身 免 疫 性 肝 炎 、 原 发 或 转 移 肿 瘤 AHF的 病 因 Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201 非 对 乙 酰 氨 基 酚 药 物Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201 发 生 机 制 直 接 毒 性 作 用不 再 用 的 “ 毒 药 ” ， 如 锑 剂必 须 使 用 的 “ 毒 药 ” ， 如 各 种 肿 瘤 化 疗 药被 挖 掘 的 新 “ 毒 药 ” ， 如 三 氧 化 二 砷 （ 砒 霜 ） 、 斑蝥 无 论 是 FDA还 是 SFDA， 都 慎 重 地 批 准 “ 毒 药 ” 上 市 释 出酶 类药 物 大 分 子 蛋 白 或 脂 肪 、核 酸 等 共 价 结 合肝 细 胞P450亲 电 子 基 团自 由 基氧 自 由 基 （ O2） 膜 破 坏 释 出 溶 酶 体 酶 损 害 肝 细 胞 结构 和 功 能Ca+自 稳 机 制膜 泵 系 统线 粒 体细 胞 骨 架 破 坏 细胞死亡诱 导 脂 质 过 氧 化 可 预 测 性剂 量 依 赖 性首 次 应 用 肝 毒 性 物 质 和 发 生 肝 损 伤 间 隔 常 固 定 和 短 暂 的暴 露 人 群 中 肝 损 伤 发 病 率 高在 实 验 动 物 模 型 上 可 复 制代 表 药 物 ： 对 乙 酰 氨 基 酚 (扑 热 息 痛 ) 、 四 氯 化 碳 、 氯 仿 , 2-硝 基 丙 烷 、 三 氯 乙 烷直 接 毒 性 作 用 特 点 间 接 毒 性 作 用药 物 经 过 1相 药 酶 催 化 后 变 为 有 毒 或 毒 性 增 加具 有 解 毒 作 用 的 1相 酶 先 天 或 后 天 缺 乏1相 酶 被 诱 导 或 抑 制 ， 低 毒 或 无 毒 药 物 变 得 有 毒 , 或 者 相 反2相 酶 减 少 或 缺 乏 ， 毒 性 代 谢 产 物 堆 积 “ 增 毒 ” CYP450P450诱 导 剂 （ 药 ） P450抑 制 剂 （ 药 ）药 物 毒 性 更 强 药 物 毒 性 减 弱 “ 减 毒 ” CYP450P450诱 导 剂 （ 药 ） P450抑 制 剂 （ 药 ）药 物 毒 性 减 弱 药 物 毒 性 更 强 免 疫 “ 毒 性 ” 作 用特 点 ：不 可 预 测 性 ；仅 发 生 在 某 些 人 或 人 群 （ 特 异 体 质 ） ， 或 有 家 族 集 聚 现 象 ；与 用 药 剂 量 和 疗 程 无 关 ；在 实 验 动 物 模 型 上 常 无 法 复 制 ；具 有 免 疫 异 常 的 指 征 ；可 有 肝 外 组 织 器 官 损 害 的 表 现 。 免 疫 “ 毒 性 ” 作 用依 据 ：1.使 用 过 某 种 药 物 后 ， 出 现 发 热 、 关 节 痛 、 皮 疹 等 “ 肝 外 表 现 ” ；2.血 液 学 检 查 嗜 酸 性 细 胞 增 多 、 循 环 免 疫 复 合 物 阳 性 、 非 器 官 特 异 性 的 自 身 抗 体 阳 性 ， 可 能 有 药 物 相 关 自 身 抗 体 ， 或 致 敏 T淋 巴 细 胞 ；3.肝 组 织 学 检 查 表 现 为 嗜 酸 性 细 胞 浸 润 、 肉 芽 肿 形 成 等 。 典 型 药 物 性 肝 炎 氟 烷 肝 炎 ： 1.可 轻 度 肝 损 ， 也 可 暴 发 性 肝 炎 ； 2.肝 损 出 现 在 多 次 用 药 之 后 ， 首 次 接 触 极 少 发 生 肝 炎 。 一 般 在 用 药 后 28天 内 出 现 肝 损 ， 3.女 性 和 过 度 肥 胖 者 易 发 ； 4.患 者 体 内 器 官 非 特 异 性 抗 体 阳 性 、 外 周 血 嗜 酸 性 细 胞 增 高 、 肝 脏 嗜 酸 性 细 胞 浸 润 、 循 环 免 疫 复 合 物 阳 性 、 抗 体 可 与 多 种 肝 脏 蛋 白 抗 原 结 合 ， 包 括 细 胞 色 素 P450 2E1、 GRP94等 5.在 动 物 模 型 ， 氟 烷 肝 炎 家 兔 血 清 中 存 在 一 种 特 异 性 抗 体 ， 与 氟 烷 修 饰 肝 细 胞 决 定 基 结 合 ， 而 对 照 组 家 兔 没 有 。 药 物 /中 毒 性 肝 病 损 害 病 理 学l 目 前 引 起 损 害 的 药 物 /毒 物 数 千 种 ， 其 表 现 与人 类 各 种 肝 病 的 表 现 相 同 ， 可 以 表 现 为 肝 细 胞坏 死 、 胆 汁 瘀 积 、 细 胞 内 微 脂 滴 沉 积 或 慢 性 肝炎 、 肝 硬 化 等 。l 发 病 率 渐 增 高 ， 占 所 有 黄 疸 住 院 病 人 2 ， 占暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 中 10 20 。 病毒药物 酒精 肝 硬化肝 炎 肝 纤 维 化 31 炎 症 是 肝 病 的 主 要 病 理 学 基 础 手 术 、创 伤 治 疗 各 种 肝 病 必 须 解 决 炎 症 问 题 炎 症 级 联 瀑 布 效 应l 炎 症 发 生 时 ， 磷 脂 酶 活 性 升 高 ， 产 生 大 量 廿 碳 烷 酸 类 物 质 ，如 前 列 腺 素 、 血 栓 素 A2、 白 三 烯 以 及 血 小 板 活 化 因 子 等 促炎 细 胞 因 子 。l 这 些 活 性 物 质 通 过 各 自 作 用 途 径 ， 继 续 诱 导 生 成 更 多 炎 性因 子 ， 形 成 级 联 瀑 布 效 应 ， 促 进 炎 症 发 展 。 Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J 2002， 363： 727-735. 炎 症 的 级 联 瀑 布 效 应 前 列 腺 素 引 起 炎 症 反 应 、 发 热 和 疼 痛 ； 血 栓 素 A可 促 进 TNF和 IL-1的 合 成 ； 白 三 烯 B4能 够 增 加 单 核 细 胞 、 巨 噬 细 胞 生 成 IL-1、IL-2、 IFN能 力 ； 溶 血 磷 脂 LPC可 以 诱 导 产 生 TNF等 多 种 促 炎 性 细胞 因 子 ， 巨 噬 细 胞 炎 性 蛋 白 l（ MIP-1） 和 单 核细 胞 趋 化 蛋 白 1（ MCP-1） ； 活 性 氧 化 物 和 一 氧 化 氮 导 致 细 胞 中 毒 、 死 亡 。 炎 症 级 联 瀑 布 效 应 放 大 炎 症 反 应下游因素可通过正反馈继续上调cPLA 2表达，导致更多炎性因子产生! cPLA2- 炎 症 级 联 瀑 布 效 应 的“ 阀 门 ”l 磷 脂 酶 A2将 损 伤 因 素 （ 活 性 氧 化 物 ， 一 氧 化 氮 ） 、炎 症 细 胞 、 脂 类 物 质 、 细 胞 因 子 等 细 胞 有 形 成 分 和可 溶 分 子 物 质 联 系 起 来 ， 成 为 该 体 系 中 极 其 关 键 的活 性 酶 。l 在 PLA2亚 型 中 ， cPLA2在 激 动 剂 （ 如 细 胞 因 子 、内 毒 素 ） 诱 导 的 花 生 四 烯 酸 以 及 下 游 一 系 列 炎 性 介质 的 释 放 中 发 挥 主 导 作 用 ， 现 在 多 数 的 研 究 者 认 为 ，cPLA2是 调 控 这 一 过 程 的 “ 阀 门 ” 。 Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J 2002， 363： 727-735. 磷 脂 酶 A2在 炎 症 反 应 中 的 信 号 转 导 王 晓 辉 .cPLA2 ： 炎 性 反 应 中 信 号 转 导 的 “ 重 量 级 ” 分 子 . Chin Crit Care Med， June 2 0 0 4 ， Vo1 1 6 ， NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 1 5 1 , 1 2 5 1 3 1 (2 0 0 9 )蛋 白 激 酶 C 丝 裂 原 活 化蛋 白 激 酶 胞 浆 型 磷脂 酶 A2 二 脂 酰 甘 油三 磷 酸 肌 醇 磷 脂 酶 A2对 细 胞 的 破 坏 作 用1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素 AHF的 发 病 机 制 肝 损 伤 感 染 危 险 性 清 除 能 力 AHF 内 毒 素 血 症 激 活 巨 噬 C 胃 肠 功 能 紊 乱组 织 缺 氧 循 环 改 变 释 放 细 胞 因 子 肝 性 脑 病 的 分 类 （ WCOG， 1998， 维 也 纳 ）类 型 定 义A型 急 性 肝 衰 竭 相 关 性 HEB型 门 -体 分 流 相 关 HE， 无 肝 脏 疾 病 ， 组 织 学 正 常C型 慢 性 肝 病 和 肝 硬 化 基 础 上 发 生 ， 肝 衰 是 主 要 因 素 门 -体 分 流 是 次 要 因 素 亚 型 ： 发 作 性 HE 诱 发 型 自 发 型 （ 无 明 显 诱 因 ） 复 发 型 1年 内 有 2次 或 以 上 HE发 作 持 续 型 HE 轻 型 重 型 治 疗 依 赖 型 轻 微 HE肝 性 脑 病 诊 断 治 疗 专 家 委 员 会 .中 华 实 验 和 临 床 感 染 病 杂 志 ， 2009， 3： 449 肝 性 脑 病 发 病 机 制 的 主 要 假 说l 氨 中 毒 假 说 -占 有 中 心 地 位l 假 性 神 经 递 质 假 说l 血 浆 氨 基 酸 失 衡 假 说l GABA/苯 二 氮 卓 假 说l 神 经 毒 物 的 协 同 假 说l 锰 中 毒 学 说 氨 是 肝 性 脑 病 发 病 机 理 的 关 键 因 素氨 是 肝 性 脑 病 发 病 机 理 的 关 键 因 素 0100 200300 400 Olde Damink, Deutz, Dejong, Soeters, Jalan; 2001 ICP2 5mmHgALFACLFTIPSCirrhosisHealthy ?mol/L 血 氨 增 高 的 依 据 H epatol. 29: 648-653, 1999 AHF脑 疝 形 成 与 动 脉 血 氨 浓 度 有 关 无 脑 疝 脑 疝 脑 内 氨 浓 度 的 升 高 主 要 引 起ATP消 耗 ATP生 成 脑 内 ATP供 应谷 氨 酸 代 谢 丙 酮 酸 代 谢干 扰 改 变 了 脑 内 某 些 神 经 递 质 的 浓 度和 相 互 平 衡 关 系 血 氨 增 多 对 中 枢 神 经 系 统 的 损 害 氨 + -酮 戊 二 酸 谷 氨 酸 + 三 羧 酸 循 环 不 能 正 常 进 行 消 耗 了 大 量还 原 型 辅 酶 消 耗 了 大 量 的 -酮 戊 二 酸 妨 碍 了 呼 吸 链 中 递 氢 过 程脑 功 能 紊 乱 甚 至 昏 迷 氨谷 氨 酰 胺 合 成 酶 +ATP谷 氨 酰 胺 ATP减 少 G ABA/苯 二 氮 卓 假 说H epatology and G astroenterology, 1995 星 形 细 胞 肿 胀脑 水 肿 颅 内 压 升 高神 经 病 理 学 符 合 AHF时 的 脑 水 肿星 形 细 胞 肿 胀脑 水 肿 颅 内 压 升 高 诊 断 急 性 肝 细 胞 损伤胆 汁 淤 积 型慢 性 肝 炎肝 血 管 病 变脂 肪 肝肝 磷 脂 病肉 芽 肿 性 肝 炎肝 脏 肿 瘤特 发 性 门 脉 高压药 物 性 肝 损 伤 的 临 床 类 型 病 史 ：用 药 史 。 重 要 的 是 使 用 了 何 种 药 物 ， 而 不 完 全 是 使 用 药 物 的 时 间 、 剂 量 、 给 药 途 径 等 。 用 药 史 的 定 位 时 间 不 得 小 于 6个 月过 去 史 ， 尤 其 是 药 物 过 敏 史其 他 变 态 反 应 性 疾 病 史 （ 过 敏 体 质 者 ） 临 床 表 现肝 损 害 常 有 的 症 状 ： 乏 力 、 厌 食 、 恶 心 、 黄 疸 ， 等可 有 发 热可 有 皮 疹 ： 典 型 和 非 典 型 的 药 物 疹重 型 肝 炎 的 表 现其 他 器 官 免 疫 损 害 的 表 现 或 药 物 毒 性 反 应 辅 助 检 查肝 功 能 损 害 的 实 验 室 指 标 ： ALT、 胆 红 素 、 GGT、 ALP， 其 他外 周 血 嗜 酸 性 粒 细 胞 计 数 可 升 高血 清 中 非 特 异 性 抗 体 阳 性肝 活 组 织 检 查 ： 可 见 门 脉 区 炎 症 ， 并 有 大 量 嗜 酸 粒 细 胞 浸 润 及 淤 胆 时 ， 有 利 于 药 物 性 肝 炎 的 诊 断 。关 于 药 物 激 发 试 验 基 本 条 件有 药 物 暴 露 史 及 与 之 相 一 致 的 潜 伏 期 ， 免 疫 特 异 质 者 多 为 1-5周 ， 代 谢 特 异 质 性 者 短 则 数 周 、 数 月 ， 长 则 1年 以 上排 除 其 他 原 因 或 疾 病 所 致 肝 损 害 或 肝 功 能 异 常 一 旦 拟 诊 为 药 物 性 肝 病 ， 停 药 后 ， 血 清 ALT应 于 2 3周 后 开 始 逐 步 下 降 ， 并 于 30天 内 不 再 上 升 ， 其 他 血 清 肝 功 能 指 标 亦 应 改 善 参 考 条 件肝 外 表 现 ， 如 发 热 、 皮 疹 、 关 节 痛 或 淋 巴 结 肿 大 等 ， 有 系 统 脉 管 炎 者 更 有 助 诊 断血 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 ( 6%)免 疫 学 检 查 ， 用 相 关 药 物 致 敏 的 巨 噬 细 胞 移 动 抑 制 试 验 及 (或 )淋 巴 细 胞 转 化 试 验 阳 性组 织 学 ， 可 呈 现 肝 小 叶 或 腺 泡 的 区 带 坏 死 、 微 泡 脂 肪 肝 、 嗜 酸 性 粒 细 胞 浸 润 、 单 纯 性 淤 胆 、 破 坏 性 胆 管 病 变 、 肝 血 管 损 害 病 变 以 及 肉 芽 肿 性 肝 炎 等偶 尔 因 再 次 给 药 ， 迅 速 激 发 病 变 复 发 1687起 药 物 性 肝 病 起 因 药 分 类抗 生 素 371(21.99%） 解 热 镇 痛 剂 200(11.86%) 消 化 病 药 物 124(7.35%) 化 疗 药 122(7.23%) 心 血 管 用 药 109(6.46%) 精 神 科 用 药 101(5.99%) 一 般 市 售 药 97(5.75%) 中 药 80(4.74%) 激 素 制 剂 78(4.62%) 抗 过 敏 剂 63( 3.73%) 其 它 68(4.03%) 抗 凝 药 61(3.62%)抗 癌 剂 48(2.85%)糖 尿 病 用 药 47(2.79%)神 经 科 用 药 30(1.78%)维 生 素 制 剂 13(0.77%)抗 真 菌 剂 13(0.77%)保 健 药 12(0.71%)痛 风 用 药 12(0.71%)降 血 脂 药 11(0.65%)非 治 疗 药 9(0.53%)呼 吸 病 用 药 6(0.36%)免 疫 抑 制 剂 6(0.36%) 泌 尿 生 殖 系 用 药 4(0.24%)骨 代 谢 改 善 药 2(0.12%) 引 起 肝 损 伤 化 学 药 物 n 雷 公 藤n 昆 明 山 海 棠n 千 里 光n 苍 耳 子n 艾 叶n 蓖 麻 子n 一 叶 秋n 油 桐 子n 黑 面 叶n 相 思 子 n 望 江 南 子n 野 百 合n 鱼 藤n 合 欢 皮n 猪 屎 豆 n 苦 楝 子n 苦 楝 皮n 贯 众n 钩 吻n 及 己n 黄 药 子n 藤 黄n 大 风 子n 常 山n 薄 荷n 棉 花 子n 喜 树n 马 桑 叶n 冬 青 叶n 地 榆 小 柴 胡 汤 麻 黄 大 白 屈 菜 石 蚕 属 植 物 金 不 换 阔 叶 灌 丛 叶 鼠 李 糖 番 泻 叶 芫 花 土 荆 芥 萱 草 根 丁 香 天 花 粉2000年 版 中 国 药 典常 见 损 害 肝 脏 的 中 草 药 （ 部 分 ） 诊 断 药 物 性 肝 病 时 ，详 细 询 问 药 物 暴 露 史 ， 包 括 服 用 药 物 起 止 日 期、 剂 量 等 。全 面 分 析 ， 综 合 判 断 ，符 合 上 述 基 本 条 件 者 作 出 初 步 诊 断 ， 如 再 加 上 参考 条 件 中 任 何 2项 者 可 以 确 诊 。 几 个 需 要 重 视 的 临 床 问 题1. 药 物 性 肝 炎 “ 潜 伏 期 ” 问 题 ；2. 药 物 性 肝 炎 在 “ 不 明 原 因 肝 损 害 ” 中 的 比 例 ；3. 药 物 引 起 的 重 型 肝 炎 ；4. “ 药 物 熱 ” 与 药 物 性 肝 炎 的 发 热 表 现 ；5. 肝 脏 基 础 病 变 ： 病 毒 性 肝 炎 、 脂 肪 肝 等 ；6. 滥 用 药 物 现 状 与 后 果 ；7. 药 物 配 置 过 程 中 外 泄 与 药 物 的 危 害 ；8. 特 殊 工 种 流 行 病 学 意 义 。 AHF临 床 表 现 -早 期 症 状 起 病 急 ， 多 脏 器 受 累 ， 症 状 复 杂 多 样 ， 病 情 进 展 迅 速黄 疸 有 3个 特 点 短 期 内 迅 速 加 深 ， TB 171 mol/L， 肝 功 能 严 重 损 害 。 若只 有 较 深 黄 疸 ， 无 严 重 肝 功 能 异 常 ， 示 为 肝 内 淤 胆 持 续 时 间 长 ： 若 经 2 3周 黄 疸 仍 不 退 ， 提 示 病 情 严 重 黄 疸 出 现 后 病 情 无 好 转持 续 低 热 黄 疸 同 时 伴 有 持 续 性 低 热 ， 提 示 有 肝 细 胞 坏 死或 内 毒 素 血 症一 般 情 况 极 差 如 乏 力 、 倦 怠 、 无 食 欲 ， 甚 至 生 活 不 能 自 理 AHF临 床 表 现 -早 期 症 状 明 显 消 化 道 症 状 频 繁 恶 心 、 呕 吐 、 呃 逆 、 明 显 腹 胀 、 肠 鸣 音 消 失 、 肠 麻 痹出 血 倾 向 凝 血 酶 原 时 间 延 长 、 皮 肤 淤 斑 、 紫 癜 、 鼻 衄 、 上 消 化 道 出 血 等性 格 改 变 性 格 开 朗 忧 郁 睡 眠 节 律 颠 倒 ,语 言 重 复 ， 不 能 构 思 ， 定 向 障 碍 行 为 怪 癖 ， 随 地 便 溺 等心 率 加 快 、 低 血 压 与 内 毒 素 血 症 内 出 血 有 关 AHF临 床 表 现 -后 期 肝 性 脑 病 AHF临 床 表 现 -后 期 症 状 F脑 水 肿 ： 球 结 膜 水 肿 、 呼 吸 变 慢 、 视 乳 头 水 肿F感 染 ： 呼 吸 道 、 泌 尿 感 染F肾 功 能 衰 竭 肾 功 能 异 常 达 70%F电 解 质 酸 碱 平 衡 紊 乱 低 血 钠 、 低 血 钙 、 低 血 镁 、呼 吸 性 碱 中 毒 、 低 谢 性 碱 中 毒 和 酸 中 毒 等 F其 他 低 血 糖 、 低 氧 血 症 、 肺 水 肿 、 心 律 失 常 、 急 性 胰 腺 炎 AHF实 验 室 检 查 血 清 胆 红 素 测 定 进 行 性 增 高 凝 血 酶 原 时 间 (PT)明 显 延 长 : 最 有 价 值 的 指 标 之 一 ，有 助 于 早 期 诊 断 凝 血 因 子 测 定 II、 V、 VII、 IV、 X等 因 子 减 少 胆 碱 脂 酶 测 定 严 重 肝 损 害 时 ， 血 清 胆 硷 脂 酶 明 显 降 低 胆 -酶 分 离 提 示 预 后 不 良 AST/ALT比 值 正 常 AST/ALT比 值 为 0.6， 肝 细 胞 严 重 损害 时 ， 其 比 值 即 1 氨 基 酸 （ AA） 测 定 尿 AA总 量 明 显 增 加 ， 血 清 中 芳 香 族 氨 基 酸 增 高 ， 支 /芳 比 值 由 正 常 3 3.5下 降 为 1， 提 示 预 后 不 佳 急 性 起 病 , 2周 内 出 现 度 及 以 上 肝 性 脑病 (按 度 分 类 法 划 分 )并 有 以 下 表 现 者 : 极 度 乏 力 , 并 有 明 显 厌 食 、 腹 胀 、 恶 心 、 呕 吐 等 严 重 消 化 道 症 状 短 期 内 黄 疽 进 行 性 加 深 出 血 倾 向 明 显 , 且 排 除 其 他 原 因 肝 脏 进 行 性 缩 小如 何 诊 断 急 性 肝 功 能 衰 竭 肝 功 能 衰 竭 诊 断 格 式 AHF不 是 一 个 独 立 的 临 床 诊 断 , 而 是 一 种功 能 判 断 。 在 临 床 实 际 应 用 中 , AHF完 整 的诊 断 应 包 括 病 因 、 临 床 类 型 及 分 期 , 例 如 药 物 性 肝 炎 急 性 肝 功 能 衰 竭 病 毒 性 肝 炎 急 性 肝 功 能 衰 竭 四 氯 化 碳 中 毒 急 性 肝 功 能 衰 竭 处 理 处 理 原 则 确 定 是 否 需 要 停 止 使 用 导 致 肝 损 害 药 物 ；在 合 并 用 药 情 况 下 ， 尽 可 能 明 确 肝 损 害 药 物 ；合 并 其 他 慢 性 肝 病 者 出 现 药 物 性 肝 炎 时 立 即 停 药 ；重 型 药 物 性 肝 炎 要 尽 早 实 施 人 工 肝 治 疗 和 适 时 进 行 肝 移 植 ；慎 重 选 择 合 适 的 “ 保 肝 、 退 黄 ” 药 物 。 治 疗 措 施 急 性 中 毒 时 血 液 净 化 治 疗 ；肝 细 胞 保 护 药 物 ： 甘 草 酸 制 剂 ； 肝 细 胞 膜 稳 定 药 ;利 胆 、 退 黄 药 物 ；保 护 和 维 持 肝 脏 功 能 ；合 理 使 用 糖 皮 质 激 素 ;积 极 有 效 地 治 疗 药 物 性 重 型 肝 炎 ;特 殊 药 物 中 毒 特 殊 治 疗 ： 如 异 烟 肼 引 起 肝 炎 用 较 大 剂 量 维 生 素 B 6静 点 。 病 毒 性 肝 炎酒 精 性 肝 病药 物 性 肝 病 肝 纤 维 化肝 硬 化炎 症 反 应 肝 癌肝 功 能 衰 竭细 胞 异 常 增 生 ，基 质 增 加对 因 治 疗 肝 细 胞 膜 损 伤非 酒 精 性 脂 肪 肝 脂 质 代 谢 紊 乱能 量 代 谢 紊 乱 肝细胞坏死自 由 基 损 伤肝 病 发 展 不 同 阶 段 及 治 疗 重 点保 肝 药 物 作 用 靶 点对 症 治 疗 抗 纤 维 化 抗 硬 化 抗 癌 治 疗肝 移 植抗 病 毒戒 酒 、 导致 肝 损 害的 药 物 停药 、 改 变生 活 习 惯 、加 强 运 动自 身 免 疫 性 、 代 谢 性其 他 常 用 保 肝 药 物还 原 型 谷 胱 甘 肽多 烯 磷 脂 酰 胆 碱S腺 苷 蛋 氨 酸甘 草 酸 制 剂 p 是 由 谷 氨 酸 、 半 胱 氨 酸 和 甘 氨 酸 通 过 肽 键 缩 合 而 成 三 肽 化 合 物 ， 半 胱氨 酸 上 的 巯 基 为 其 活 性 基 团 ， 易 络 合 。p 通 过 参 与 中 和 活 性 氧 化 物 、 抗 脂 质 过 氧 化 损 伤 及 解 毒 等 作 用 减 少 自 由基 对 细 胞 膜 及 DNA的 攻 击 ， 因 而 在 炎 症 时 能 够 降 低 体 内 炎 症 物 质 的 水平 。p 还 原 型 谷 胱 甘 肽 氧 化 型 谷 胱 甘 肽 。谷 胱 甘 肽 作 用 机 制ROS还 原 成 无 毒 羟 基 化 合 物谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶 u 易 善 复 含 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 （ 天 然 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 ， 带 有 大量 不 饱 和 脂 肪 酸 ， 主 要 为 亚 油 酸 ， 亚 麻 酸 和 油 酸 ） 。u 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 在 化 学 结 构 上 与 重 要 内 源 性 磷 脂 一 致 ， 主要 进 入 肝 细 胞 ， 以 完 整 分 子 与 肝 细 胞 膜 及 细 胞 器 膜 相 结 合 。u 具 有 使 受 损 肝 功 能 和 酶 恢 复 正 常 作 用 ， 并 可 调 节 肝 脏 能 量平 衡 、 促 进 肝 组 织 再 生 （ ？ ） 。 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 作 用 机 制 甘 草 酸 制 剂 的 研 发 历 程 甘 草 酸 作 用 机 制 直 接 保 护 肝 细 胞 膜 ： 抑 制 磷 脂 酶 A2活 性 抗 炎 作 用 ： 选 择 性 抑 制 与 花 生 四 烯 酸 发 生 级 联反 应 代 谢 酶 (磷 脂 酶 A2和 脂 加 氧 酶 )， 抑 制 前 列腺 素 、 白 三 烯 等 炎 性 介 质 无 法 产 生 类 固 醇 样 作 用 ： 对 肝 脏 内 类 固 醇 激 素 代 谢 酶（ 5-还 原 酶 ） 有 强 亲 和 力 ， 抑 制 可 的 松 和醛 固 酮 在 肝 内 灭 活 ， 免 疫 调 节 作 用 ： 甘 草 酸 具 有 T细 胞 活 化 调 节 作用 、 干 扰 素 诱 发 作 用 NK细 胞 活 化 作 用 、 胸腺 外 T淋 巴 细 胞 分 化 增 强 作 用 抑 制 病 毒 增 殖 、 灭 活 病 毒 作 用 抗 癌 作 用 ： 对 病 变 过 程 中 DNA损 伤 修 复 有 明显 保 护 作 用 清 除 氧 自 由 基 ， 抗 内 毒 素 作 用甘 草 酸 作 用 机 制 如 何 治 疗 急 性 肝 功 能 衰 竭 克 服 悲 观 的 论 点 l 劳 而 无 功l 人 才 两 空l 不 治 之 症 病 死 率 呈 下 降 趋 势国 外 ： 20世 纪 80年 代 80% 90年 代 64.1% 2010年 20-25%我 国 ： 20世 纪 70年 代 80% 80年 代 55.1% 90年 代 43.27% 2010年 20-25% 治 疗 l基 本 原 则 早 期 诊 断 ， 早 期 治 疗 ；加 强 监 护 ， 发 现 问 题 及 时 处 理 ；抓 住 重 点 ， 个 别 对 待防 治 并 发 症 内 科 治 疗 肝 性 脑 病 治 疗 -基 本 措 施低 蛋 白 饮 食清 洁 肠 道 、 口 服 不 吸 收 的 广 谱 抗 生 素 、 乳 果 糖鸟 氨 酸 -门 冬 氨 酸 （ 雅 波 司 ） ： 降 低 慢 性 肝 衰 血 氨 ，减 轻 脑 水 肿 ， 降 低 肝 性 脑 病 的 发 生 , AHF?复 方 氨 基 酸 ： 对 AHF似 乎 无 效 ， 对 LC引 起 的 肝 性脑 病 症 状 改 善 有 一 定 作 用 ， 但 不 能 逆 转 病 程左 旋 多 巴 及 卡 多 巴 ： 有 苏 醒 作 用 ， 对 存 活 率 影 响不 大 ， 引 起 肝 细 胞 缺 血 、 缺 氧 导 致 进 一 步 恶 化 内 科 治 疗 -并 发 症 治 疗 脑 水 肿 脱 水 剂 20 30min内 滴 完 地 塞 米 松 与 脱 水 剂 合 用 、 降 温 治 疗 出 血 防 治 补 充 凝 血 因 子 、 抑 酸 、 降 压 、 凝 血 酶 感 染 防 治 加 强 护 理 ， 严 格 消 毒 隔 离 、 无 菌 操 作 ， 净 化 空 气 ， 防 止 呼 吸 道 感 染 、 内 毒 素 血 症 ， 细 菌 感 染 肾 衰 防 治 控 制 液 体 入 量 , 避 免 用 损 害 肾 的 药 物 、 利 尿 改 善 微 循 环 、 预 防 高 血 钾 、 透 析 电 解 质 酸 碱 平 衡 失 调 防 治 据 血 气 分 析 和 电 解 质 变 化 内 科 治 疗 -针 对 肝 坏 死 的 措 施胰 高 糖 素 -胰 岛 素 疗 法 :能 防 止 肝 细 胞 坏 死 ， 促 进 再 生肝 细 胞 生 长 因 子 ： 治 疗 急 性 肝 功 能 衰 竭 274例 ， 治 疗 组病 死 率 38.7%， 对 照 组 病 死 率 51.96%前 列 腺 素 E1： 改 善 生 化 和 组 织 学 指 标 ， 改 善 微 循 环N-乙 酰 半 胱 氨 酸 ： 治 疗 乙 酰 氨 基 酚 过 量 AHF可 提 高 生 存率 肝 干 细 胞 移 植 干 细 胞 能 够 自 我 更 新 和 分 化 为 多 种 类 型 细 胞多 采 用 自 体 骨 髓 干 细 胞 肝 脏 移 植 技 术 将 自 体 骨 髓 干 细 胞 直 接 注 入 肝 脏采 集 方 便 , 不 存 在 免 疫 排 斥 反 应干 细 胞 具 有 很 强 的 扩 增 潜 能 和 独 特 的 “ 可 被 冷藏 保 存 性 ”在 AHF治 疗 中 有 一 定 优 势 生 物 人 工 肝 支 持 治 疗 原 理 体 外 分 离 有 生 物 活 性 的 异 种 肝 细 胞 替 代 肝 脏 的 合 成 和 解 毒功 能 主 要 类 型 非 生 物 人 工 肝 ： 血 液 透 析 和 滤 过 、 血 液 /血 浆 灌 流 、 血 浆 置换 （ 中 间 型 生 物 人 工 肝 ） 、 分 子 蛋 白 吸 附 再 循 环 生 物 人 工 肝 ： 将 同 种 或 异 种 的 全 肝 、 组 织 片 、 培 养 肝 细 胞 、肝 细 胞 微 粒 、 酶 等 与 生 物 合 成 材 料 组 装 成 的 体 外 装 置 混 合 形 人 工 肝 ： 将 生 物 反 应 器 与 血 液 透 析 滤 过 、 血 浆 置 换 、血 浆 灌 流 等 结 合 生 物 人 工 肝 支 持 治 疗 问 题临 床 治 疗 不 够 规 范 ， 方 法 也 比 较 单 一需 不 断 总 结 提 高基 础 研 究 相 对 薄 弱缺 乏 大 规 模 、 严 格 的 随 机 对 照 研 究临 床 试 用 结 果 并 不 如 预 期 那 样 满 意 大 鼠 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ BMSCs） 原 代 培 养 5d后 的 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 ( 50) 原 代 培 养 第 3代 的 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 ( 50) HGF诱 导 大 鼠 BMSCs合 成 AFP与 PASl HGF诱 导 BMSC第 7天 AFP免 疫 细 胞 化 学 染 色 400 l HGF诱 导 BMSC第 14天 糖 原 染 色 400 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 对 大 鼠 急 性 肝 损 伤 修 复 的 影 响 大 鼠 肝 脏 病 理 变 化 （ HE 400） A， B： 3 d； C， D： 7d； A， C： CCL4+BMSCs组 ； B， D： CCL4组 急 性 肝 衰 竭 及 肝 再 生l Kuo建 立 了 一 个 CCL4诱 导 的 致 死 性 爆 发 性 肝 功 能 衰 竭 模 型 ， 在 患 有重 症 复 合 性 免 疫 缺 陷 病 的 小 鼠 中 ， 通 过 脾 内 或 外 周 静 脉 注 入 骨 髓 间 充质 干 细 胞 （ MSCs） 和 MSCs衍 生 的 肝 细 胞 ， 能 分 化 为 有 功 能 的 肝 细胞 ， 有 效 改 善 肝 功 能 。l Tabei等 将 小 鼠 早 期 胚 胎 干 细 胞 分 化 而 来 的 肝 样 细 胞 ， 移 入 肝 衰 竭 小鼠 模 型 的 脾 脏 中 ， 小 鼠 脾 脏 转 变 成 肝 脏 样 结 构 ,同 时 观 察 到 白 蛋 白 和胆 红 素 的 生 成 ， 小 鼠 的 生 存 时 间 延 长 了 3个 月 。 l Kuo TK, G astroenterology 2008; 134: 21112121.l Tabei I, Transplant Proc 2005;37(1):262-264 动 物 实 验l Parekkadan B应 用 MSCs移 植 治 疗 肝 衰 竭 大 鼠 ， 发 现 MSCs可 以 分 泌 多 种细 胞 因 子 ， 能 够 促 进 肝 细 胞 增 殖 及 肝 脏 血 管 再 生 ， 抑 制 免 疫 细 胞 增 殖及 向 肝 脏 迁 移 ， 调 节 肝 衰 竭 大 鼠 肝 脏 及 全 身 免 疫 炎 症 反 应 ， 提 高 大 鼠生 存 率 。l 杜 智 等 采 用 D-氨 基 半 乳 糖 制 备 大 鼠 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 模 型 ,以 同 系 大鼠 来 源 的 肝 干 细 胞 经 肝 脏 移 植 ,结 果 表 明 肝 干 细 胞 移 植 组 大 鼠 一 般 情况 改 善 ,中 位 生 存 时 间 延 长 ,治 疗 组 的 血 氨 、 谷 丙 转 氨 酶 及 总 胆 红 素 等指 标 明 显 低 于 对 照 组 ， 肝 脏 病 理 损 伤 减 轻 ,可 见 核 /浆 比 例 较 大 的 小 细胞 增 殖 。 l Parekkadan B， PLos one， 2007， 2： 941-950l 杜 智 , 等 . 生 物 医 学 工 程 与 临 床 ,2006 ,10 (6) :346O349. AHF TreatmentGet better liver or Get liver better 肝 移 植 （ Liver transplantation）n最 长 存 活 者 达 30年n手 术 死 亡 率 10%， 1年 存 活 率 80%， 5年 达75%n手 术 方 式 ： 同 种 异 体 肝 移 植 异 种 肝 移 植 异 位 肝 移 植 原 位 肝 移 植 问 题 和 展 望l AHF死 亡 率 高 综 合 治 疗 仅 延 长 生 存 期 为 实 行 肝 移 植 争 取 时 间l 肝 移 植 风 险 大 术 后 并 发 症 多 费 用 高 供 肝 紧 缺 技 术 难 度 大l 寻 求 更 好 治 疗 途 径 深 入 探 讨 HF坏 死 和 再 生 的 病 理 、 生 理 机 制 药 物 性 肝 炎 能 够 预 防 吗 ？为 什 么 要 预 防 ？如 何 预 防 ？预 防 策 略 ： 1.仔 细 询 问 药 物 过 敏 史 ； 2.选 择 性 用 药 ； 3.药 物 配 伍 艺 术 ； 4.减 少 同 时 使 用 的 药 物 种 类 。预 防 不 容 忽 略 的 几 个 问 题药 物 大 多 数 是 在 肝 脏 代 谢药 物 间 相 互 作 用 不 可 预 测药 物 直 接 损 害 作 用药 品 制 剂 的 纯 度 谢 谢 THANKS