阿帕替尼III期临床研究-(csco).ppt

阿 帕 替 尼 治 疗 晚 期 胃 癌 的 随 机 、 双 盲 、平 行 对 照 、 全 国 多 中 心 期 临 床 研 究 胃 癌 流 行 病 学 全 球 ： 每 年 新 增 952000 病 例 亚 洲 ： 73.5% 中 国 ： 47%我 国 恶 性 肿 瘤 中 胃 癌 的 发 病 率 位 居 第 二 ， 死 亡 率 位 居 第 三 GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year 中 国 胃 癌 的 特 征 分 布 1. CSCO gastric cancer survey, 2011.2. Taiwan Cancer Registry Annual Report.3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Abstract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer. 分 期 分 布 中 国 晚 期 胃 癌 患 者 比 例 高 达 60%80% 胃 癌 分 子 靶 向 治 疗 现 状 曲 妥 珠 单 抗 (Herceptin) 2012年 中 国 CFDA批 准 用 于 HER2阳 性 转 移 性 胃 癌 一 线 治 疗 晚 期 胃 癌 患 者 中 HER2阳 性 占 16%， 临 床 实 践 中 可 应 用 患 者 比 例 更 低 Ramucirumab 抗 VEGFR大 分 子 单 抗 2014年 美 国 FDA批 准 用 于 晚 期 胃 癌 的 二 线 治 疗 阿 帕 替 尼 （ Apatinib） 全 球 第 一 个 治 疗 晚 期 胃 癌 的 小 分 子 抗 血 管 生 成 靶 向 药 即 将 在 中 国 获 批 上 市 Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556. 靶 向 药 物 治 疗 晚 期 胃 癌 的 代 表 性 研 究药 物 靶 点 适 应 症人 群 拟 开 发 适 应 症 对 照 组 主 要 研究 终 点 结 果成 功 案 例曲 妥 珠 单 抗 HER2 一 线 局 部 进 展 期 /转 移 性 胃癌 或 胃 食 管 接 合 部 癌 单 纯 化 疗 OS 13.8m Ramucirumab VEGFR 二 线 同 上 安 慰 剂 OS 5.2m阿 帕 替 尼 VEGFR 二 线 后 同 上 安 慰 剂 OS 6.5m 令人眼花缭乱的靶点西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗 曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1 贝伐单抗 血管生成细胞生长和生存增殖 埃罗替尼拉帕替尼吉非替尼 索拉非尼舒尼替尼 依维莫司 Ramicirumab AZD4547拉帕替尼 TransactivationRilotumumabOnartuzumab ForetenibCrizotinib Smyth EC, et al. Curr Treat Options Oncol 2012;13:377-389.Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327. VEGFR-2通 路 是 最 重 要 的 血 管 生 成 通 路血 管 生 成 淋 巴 管 生 成 Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18. 阿 帕 替 尼 简 介 通 用 名 称 ： 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 商 品 名 称 ： 艾 坦 分 子 式 ： C25H27N5O4S 分 子 量 ： 493.58 作 用 机 制 ： 高 度 选 择 性 竞 争 细 胞 内VEGFR-2的 ATP结 合 位 点 ， 阻 断 下 游 信号 转 导 ， 抑 制 肿 瘤 组 织 新 血 管 生 成 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 化 学 结 构 式 阿 帕 替 尼 具 有 高 效 抗 血 管 生 成 作 用 阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍 阿 帕 替 尼 对 受 体 酪 氨 酸 激 酶 活 性 的 影 响作 用 靶 点 IC50（ nM）阿 帕 替 尼 索 拉 非 尼 舒 尼 替 尼 帕 唑 帕 尼VEGFR-1 70 - 2 10VEGFR-2 2 90 9 30VEGFR-3 - - 17 47PDGFR- 537 - 8 84c-kit 420 68 - 74FGFR-1 10000 580 - - FLT-3 - 58 - -与 同 类 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 相 比 ， 阿 帕 替 尼 对 VEGFR-2具 有 更 高 的 选 择 性 阿 帕 替 尼 期 临 床 研 究MTD（ 最 大 耐 受 剂 量 ） /RPH2D：未 出 现 DLT 850mg/天 ,N=6750mg/天 ,N=3 500mg/天 ,N=3250mg/天 ， N=4*DLT（ 最 小 中 毒 剂 量 ） ：高 血 压 3度 1例 、 4度 1例 ； 手 足 综 合 征 3度 1例 1000mg/天 ,N=3起始剂量 *：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计耐受性研究表明：1000mg 为出现DLT剂量，确定850mg为MTD 阿 帕 替 尼 期 临 床 研 究 结 果阿 帕 替 尼 对 不 同 实 体 瘤 的 疗 效 情 况 （ 第 二 周 期 评 价 ）瘤 种 不 可 评 价 CR PR SD PD 总 计 ORR（ %） DCR（ %）胃 癌 1 0 2 5 1 12 18.1 63.6结 直 肠 癌 7 0 2 15 7 32 8.0 68.0肺 癌 1 0 0 3 1 5 0 75.0乳 腺 癌 1 0 0 4 2 7 0 66.7鼻 咽 癌 1 0 0 1 0 2 0 100.0肾 癌 0 0 1 0 0 1 100.0 100.0 食 管 癌 1 0 0 4 0 5 0 100.0肝 癌 1 0 0 1 0 2 0 100.0小 肠 间 质 瘤 0 0 1 0 0 1 100.0 100.0左 髂 窝 恶 性 神 经 鞘 瘤 0 0 0 0 1 1 0 0阿 帕 替 尼 对 胃 癌 患 者 胃 癌 患 者 的 客 观 缓 解 率 为 18.1%， 疾 病 控 制 率 为 63.6% 阿 帕 替 尼 期 临 床 研 究 随 机 、 双 盲 、 平 行 对 照 、 多 中 心 研 究 ， 优 效 设 计 二 线 治 疗 失 败 可 测 量 病 灶 ECOG 0-1 (N=144) 安 慰 剂模 拟 片 PO QD(N=48) 阿 帕 替 尼 425mg PO BID(N=48) 主 要 研 究 终 点 ： 无 进 展 生 存 期 （ Progression-free survival， PFS) 次 要 终 点 ： 客 观 缓 解 率 （ ORR） ， 疾 病 控 制 率 （ DCR） ， 总 生 存 期 （ OS） ， 安 全 性 R 阿 帕 替 尼 850mg PO QD(N=48) 阿 帕 替 尼 期 临 床 研 究 结 果无 进 展 生 存 期 PFS 总 生 存 期 OS 结 果 ： 与 安 慰 剂 组 相 比 ， 阿 帕 替 尼 850mg qd组 、 425mg bid组 mPFS和 mOS均 有 显 著 延 长 P0.0001 P2个 主 要 终 点 ： 总 生 存 期 （ OS） 次 要 终 点 ： 无 进 展 生 存 期 （ PFS)、 客 观 缓 解 率 （ ORR） ， 疾 病 控 制 率 （ DCR） ， 生 活 质 量 评 分 （ QoL)； 安 全 性 R 受 试 者 分 布 图 * 阿 帕 替 尼 组 n=5; 安 慰 剂 组 n=1； *截 至 2013年 5月 23日 的 随 访 数 据 随 机 未 用 药 *（ N=6）阿 帕 替 尼 组（ N=176） 安 慰 剂 对 照 组（ N=91）死 亡 *（ N=146; 83%） 存 活 /失 访*（ N=30） 死 亡 *（ N=78; 86%） 存 活 /失 访 *（ N=13）随 机 例 数（ N=273） 样 本 量 设 计 根 据 II期 结 果 ， 采 用 PASS2008软 件 进 行 样 本 含 量 估 计 总 I类 错 误 设 为 0.05， 把 握 度 80%， 考 虑 每 组 失 访 率 各 20%， 入 组 时 长 12个 月 ， 整 个研 究 时 长 24个 月 考 虑 消 耗 问 题 ， 期 中 分 析 和 最 终 分 析 的 各 为 0.025， 对 于 两 个 主 要 疗 效 指 标 ，采 用 加 法 分 配 原 则 ， PFS分 配 1=0.005， OS分 配 2=0.02 指标 I类错误 期中位时间 样本含量比值试验：对照 估计结果试验组 对照组 试验组 对照组 总例数PFS 0.005 3.43m 1.40m 2：1 92 46 138OS 0.02 4.83m 2.50m 2：1 152 76 228III期 临 床 试 验 样 本 含 量 的 估 计 结 果结 合 PFS和 OS的 样 本 量 估 计 结 果 （ 138例 、 228例 ） ， 同 时 从 保 守 的 角 度 确 定 期 临 床 试 验 入 组 病 例 数 为 270例 ， 试 验 组 180例 ， 对 照 组 90例 患 者 基 线 特 征 （ FAS）患 者 基 线 特 征 阿 帕 替 尼 组 (n=176) 安 慰 剂 对 照 组 (n=91)年 龄 中 位 值 （ 岁 ， 范 围 ） 58 (23-71) 58 (28-70)性 别 男 性 ， n(%) 132 (75.0) 69 (75.8)ECOG 评 分 n(%) 0 48 (27.3) 15 (16.5) 1 128 (72.7) 76 (83.5)原 发 灶 手 术 史 n(%) 有 122 (69.3) 67 (73.6) 无 54 (30.7) 24 (26.4)转 移 灶 累 及 器 官 数 n(%) 2 139 (79.0) 71 (78.0) 2 37 (21.0) 20 (22.0)既 往 化 疗 线 数 n(%) 2 116 (65.91) 58 (63.7) 2 60 (34.1) 33 (36.3) 研 究 方 法 年 龄 ： 18岁 70岁 经 病 理 学 确 诊 的 的 晚 期 胃 腺 癌 （ 包 括 胃 食 管 结 合 部 腺 癌 ） ， 具 有 胃 外 可 测 量病 灶 （ 螺 旋 CT扫 描 10mm， 满 足 RECIST 1.1标 准 ） 二 线 化 疗 失 败 的 晚 期 胃 癌 患 者 （ 治 疗 失 败 的 定 义 ： 治 疗 过 程 中 疾 病 进 展 或治 疗 结 束 后 复 发 、 毒 副 作 用 不 可 耐 受 ） ECOG PS评 分 ： 0-1分 预 计 生 存 期 3月 受 试 者 接 受 其 它 治 疗 造 成 的 损 害 已 恢 复 ， 其 中 接 受 亚 硝 基 或 丝 裂 霉 素 的 间 隔 6周 ； 接 受 其 它 细 胞 毒 性 药 物 、 放 疗 或 手 术 4周 ， 且 伤 口 已 完 全 愈 合 主 要 器 官 （ 肝 、 肾 、 心 ） 功 能 基 本 正 常主 要 入 选 标 准 研 究 方 法 以 往 或 同 时 患 有 其 它 恶 性 肿 瘤 （ 已 治 愈 的 皮 肤 基 底 细 胞 癌 和 宫 颈 原 位 癌 除 外 ） 患 有 高 血 压 且 经 降 压 药 物 治 疗 无 法 降 至 正 常 范 围 内 者 ， 患 有 级 以 上 冠 心 病 、 级 心 律失 常 及 级 心 功 能 不 全 ； 尿 蛋 白 阳 性 的 患 者 具 有 明 确 胃 肠 道 出 血 倾 向 的 患 者 伴 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 凝 血 功 能 异 常 （ INR1.5、 APTT1.5 ULN） ， 具 有 出 血 倾 向 具 有 精 神 类 药 物 滥 用 史 且 无 法 戒 除 者 或 有 精 神 障 碍 卧 位 B超 显 示 3cm以 上 ， 有 临 床 症 状 ， 需 要 临 床 治 疗 干 预 的 腹 水 接 受 过 VEGFR抑 制 剂 ， 如 索 拉 非 尼 、 舒 尼 替 尼 等 治 疗 者 根 据 研 究 者 的 判 断 ， 有 严 重 的 危 害 患 者 安 全 或 影 响 患 者 完 成 研 究 的 伴 随 疾 病 既 往 和 目 前 有 肺 纤 维 化 史 、 间 质 性 肺 炎 、 尘 肺 、 放 射 性 肺 炎 、 药 物 相 关 肺 炎 、 肺 功 能 严重 受 损 等 的 客 观 证 据 的 患 者主 要 排 除 标 准 主 要 研 究 终 点 OS (FAS) 分组 例数 mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 176 6.5(4.8-7.6) 0.0149 0.709(0.537-0.937)安慰剂 91 4.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m 阿 帕 替 尼 存活率 总 生 存 期 （ 月 ）FAS集 中 ， 试 验 组 的 mOS较 安 慰 剂 组 延 长 1.8个 月 (P=0.0149)P=0.0149 主 要 研 究 终 点 OS (PPS) 分 组 例 数 mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿 帕 替 尼 136 7.6(6.3-8.5) 0.0027 0.616(0.447-0.849)安 慰 剂 71 5.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿 帕 替 尼 存活率 总 生 存 期 （ 月 ）PPS集 中 ， 试 验 组 的 mOS较 安 慰 剂 组 延 长 2.6个 月 （ P=0.0027）P =0.0027 次 要 研 究 终 点 PFS (FAS)2.6m1.8m 安 慰 剂 阿 帕 替 尼存活率 PFS 无进展生存期（月）分 组 例 数 mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿 帕 替 尼 176 2.6(2.0-2.9) 0.0001 0.444(0.331-0.595)安 慰 剂 91 1.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）P 0.0001 次 要 研 究 终 点 PFS (PPS)2.8m1.9m 安 慰 剂 阿 帕 替 尼 分 组 例 数 mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿 帕 替 尼 136 2.8(2.1-3.3) 0.0001 0.455(0.332-0.624)安 慰 剂 71 1.9(1.1-1.7)存活率 无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）P 0.0001 次 要 研 究 终 点 ORR*、 DCR* *客 观 缓 解 率 （ ORR） : 包 括 CR和 PR的 病 例 *疾 病 控 制 率 （ DCR） : 包 括 CR、 PR和 SD的 病 例疗 效 指 标 阿 帕 替 尼 组 安 慰 剂 组 P 值中 心 研 究 者 评 价ORR 2.84% 0.00% 0.1695DCR 42.05% 8.79% 0.05） 疗 效 小 结阿 帕 替 尼 可 显 著 延 长 二 线 治 疗 失 败 晚 期 胃 癌 患 者的 生 存 期 （ P 0.0149）阿 帕 替 尼 可 显 著 延 长 二 线 治 疗 失 败 晚 期 胃 癌 患 者的 无 进 展 生 存 期 （ P0.0001） 阿 帕 替 尼 组 患 者 DCR优 于 安 慰 剂 组 安 全 性60.23 15.3441.76 16.480102030405060708090100 3/4级不良事件 严重不良事件发生率（%） 试验组对照组P=0.0045 P=0.8598 3/4级 不 良 事 件 （ 发 生 率 5% ）试 验 组 (n=176) 对 照 组 (n=91) P 值手 足 综 合 症 8.52% 0.00% 0.0032转 氨 酶 升 高 7.95% 4.40% 0.3155胆 红 素 升 高 7.39% 6.59% 1.0000血 红 蛋 白 降 低 6.25% 4.40% 0.7799 -谷 氨 酰 转 肽 酶 升 高 6.25% 6.59% 1.0000粒 细 胞 减 少 5.68% 1.10% 0.1045 低 磷 血 症 5.11% 2.20% 0.3417 常 见 血 液 学 不 良 事 件 （ 发 生 率 10%）不 良 事 件 试 验 组(n=176) 对 照 组(n=91) P 值白 细 胞 减 少 40.34% 8.79% 0.0001中 性 粒 细 胞 减 少 37.50% 9.89% 0.0001血 小 板 下 降 25.00% 6.59% 0.0002血 红 蛋 白 降 低 25.00% 24.18% 1.0000 常 见 非 血 液 学 不 良 事 件 （ 发 生 率 10%）非 血 液 学 试 验 组 (n=176) 对 照 组 (n=91) P 值蛋 白 尿 47.73% 16.48% 0.0001高 血 压 35.23% 5.49% 0.0001手 足 综 合 症 27.84% 2.20% 0.0001腹 泻 11.36% 3.30% 0.0361总 胆 红 素 升 高 24.43% 14.29% 0.0582食 欲 减 退 14.77% 8.79% 0.1810乏 力 20.45% 14.29% 0.2459转 氨 酶 升 高 27.84% 21.98% 0.3763 碱 性 磷 酸 酶 升 高 19.89% 15.38% 0.4081低 蛋 白 血 症 13.07% 8.79% 0.4202乳 酸 脱 氢 酶 升 高 10.23% 13.19% 0.5404腹 痛 15.82% 17.58% 0.7297便 潜 血 13.64% 14.29% 0.8544 -谷 氨 酰 转 肽 酶 升 高 16.48% 16.48% 1.0000 结 论 阿 帕 替 尼 可 显 著 延 长 二 线 治 疗 失 败 晚 期 胃 癌 患 者 生 存 期 和 无 进 展 生 存 期 阿 帕 替 尼 试 验 组 不 良 反 应 类 型 及 发 生 率 与 已 上 市 的 同 类 小 分子 VEGFR抑 制 剂 常 见 不 良 事 件 一 致 ， 且 多 数 不 良 事 件 可 控 阿 帕 替 尼 将 为 二 线 治 疗 失 败 晚 期 胃 癌 患 者 提 供 新 的 治 疗 选 择 阿 帕 替 尼 胃 癌 期 临 床 研 究 受 到 国 际 认 可 入 选 2014 ASCO口 头 报 告 入 选 2014 Best of ASCO 阿 帕 替 尼 胃 癌 期 临 床 研 究 受 到 国 内 外 媒 体 关 注目 前 200余 家 媒 体 进 行相 关 报 道 阿 帕 替 尼 对 晚 期 胃 癌 治 疗 的 重 大 意 义 全 球 第 一 个 晚 期 胃 癌 标 准 化 疗 失 败 后 被 证 实 安 全 有 效 的 抗 血 管 生 成 靶 向 药 胃 癌 靶 向 药 物 中 唯 一 一 个 口 服 制 剂 ， 极 大 提 高 患 者 依 从 性 为 胃 癌 化 疗 失 败 患 者 提 供 新 的 标 准 治 疗 方 案 谢谢！