特发性肺纤维化诊治指南

ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南:特发性肺纤维化的治疗（译文）背景：这是美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会联合发 布的的特发性肺纤维化治疗指南的更新版本。方法：运用系统性回顾和meta分析的方法来汇总与我们遇到的问题相关的证据。 这些证据都经过GRADE评估，多学科专家小组对其进行了讨论。采用了预先确定的利益冲突管理策略，指南建议的制定、编写、分级都是由 专门的小组进行的。结果：指南推荐中支持或反对某种特殊的治疗干预措施，都考虑到了效果评价的可 信度、结局研究的重要性、治疗结果的满意度、成本、可行性、可接受性、生存 质量的影响。总结：全体成员阐述了支持或者反对特发性肺纤维化的各项诊疗建议的证据。内容：治疗疑问建议问题1： IPF患者应该接受抗凝治疗吗？问题2： IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的治疗吗？问题3： IPF患者应该接受强的松、硫唑嘌吟和N-乙酰半胱氨酸联合治疗 吗？问题4： IPF患者应该接受选择性ER-A内皮素手提的拮抗剂，安倍生坦的 治疗吗问题5： IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的治疗吗？问题6： IPF患者应该接受吡非尼酮的治疗吗？问题7： IPF患者应该接受抗酸要的治疗吗？问题8： IPF患者应该接受磷酸二酯酶5的抑制剂西地那非的治疗吗？问题9： IPF患者应该接受波生坦或马西替坦，双重ERAS (ER-A、ER-B)吗？问题10： IPF患者应该接受N-乙酰半胱氨酸单一疗法吗？问题11： IPF患者应该接受双肺移植还是单肺移植？问题12： IPF患者应该治疗PH吗？概述指南的目的是评估从2011年至今发表的临床证据。指南旨在让临床医师能够针对不同IP F患者，参考这些意见并作出合适的临床决策。在应用到特定的临 床情境或决策前，每条建议都经过细致的回顾总结和委员会成员的讨论，他们重 视每一个特定的治疗问题，包括患者的价值观念和意愿。临床医师、患者、第三方、和其他利益相关者，都不应将这些建议视作规定。 没有指南可以涵盖所有的临床情况。因此不能生搬此指南的内容用以评估临床医 师的决策。针对每个利益相关者的推荐力度表1中列出。表1.适用强推荐有条件的推荐i=r -fy.忠者大部分个体可以在这种情况下，大多数人会希望采纳建接受此建议的药物， 议，也有很多不会。小部分个体不行。临床医师大部分个体可以辨别哪种选择更适合患者。同时临床医接受这种干预。师也应该帮助每一位患者做出与其价值观和根据指南，遵循 意愿相一致的临床决策。决策辅助可以帮助 这一建议可以作为质个人做出与他们的价值观和意愿一致的决 量标准或临床行为指定。标。正确的决策辅助可能与个人价值观及 偏好不一致。政朿制定者很多情况，这些政策制定需要各方面利益相关者进行大建议可作为政策采量的讨论。用。除了不推荐使用强的松联合硫唑嘌吟和N-乙酰半胱氨酸的治疗外，本指南 未提出联合治疗或者，连续治疗的建议。因此，应根据个体情况权衡（若两个指 南推荐等级相等，不应默认为效价相同）。各种影响因素决定了建议的分级，包 括可信度、结果的重要性、治疗结果的满意度、花费、可行性、可接受性、生存 质量的影响。指南指定成员评估建议的方法应用时还需经过其他监管机构，他们 还需要审查IPF治疗的药品的市场许可。以下建议是新制定或从2011年指南修改而来的，见表2表2.项目2015指南2011指南新的或改进建议抗凝（华法林）强推荐不要使用有条件的不推荐使用联合疗法（强的松+硫唑 嘌吟+N-乙酰半胱氨酸）强推荐不要使用有条件的不推荐使用选择性内皮素受体拮抗剂（安倍生坦）强推荐不要使用未提及伊马替尼，单靶位酪氨酸激酶抑制剂强推荐不要使用未提及尼达尼布，多靶位酪氨 酸激酶抑制剂有条件的推荐使用未提及吡非尼酮有条件的推荐使用有条件的不推荐使用双重内皮素受体拮抗剂（马西替坦、波生坦）有条件的不推荐使用强推荐不要使用磷酸酯酶5抑制剂不推荐条件性使用未提及未做改动建议抗酸治疗有条件的推荐使用有条件的推荐使用N-乙酰半胱氨酸单一疗 法有条件的不推荐使用有条件的不推荐使用抗IPF相关的肺动脉高 压治疗重新评估，延迟制定建 议有条件的不推荐使用单肺移植和双肺移植比 较延迟制定建议未提及1强推荐不使用下列药物治疗IPFa抗凝药物（华法林）（+ + -,作用的可信度低）b伊马替尼，选择性酪氨酸激酶抑制剂拮抗PDGF受体（+ + -中可信度）c联合强的松、硫唑嘌吟和N-乙酰半胱氨酸（+ + -可信度低）d选择性内皮素受体拮抗剂（安倍生坦）（+ + -,可信度低）2有条件的推荐使用下列药物a尼达尼布，酪氨酸激酶抑制剂，以多酪氨酸激酶为靶位，包括内皮生长因 子，成纤维细胞生长因子，和PDGF受体（+ + + -，中可信度）b.吡非尼酮，（+ + + -，中可信度）3依据条件，不建议使用下列药物a.5-磷酸酯酶抑制剂（西地那非）（+ + -中可信度）b双重内皮素受体拮抗剂（马西替尼、波生坦）（+ + -低可信度）下列建议与2011指南相较没有变化（表2）1最新的与N-乙酰半胱氨酸单一疗法和抗酸治疗相关的证据经小组成员分 析，两者与2011指南相比未做改动（有条件的不建议使用N-乙酰半胱氨酸单一 疗法，低可信度，有条件的不建议使用抗酸药，很低可信度）。2委员会了解了最新的与肺动脉高压治疗相关的证据，但最终的决定推迟到 下次更新。3.2011指南中提及的多种干预方法（糖皮质激素，吸氧，机械通气，肺疾 病康复治疗以及肺移植治疗IP F急性加重）本指南未做更新。一个关于单肺还是双肺移植的新问题被提出，但治疗建议还是推迟到下一次 指南的修订，期间以获得更多必要的信息。由于资源有限，关于更新的治疗（如 抗生素）的问题，被推迟到下次指南的修订。简介IPF是慢性进展性纤维化的间质性肺炎的一种特殊表现型，成人发生，病因 不明。影像学和组织学的表现都和一般的间质性肺炎类似。尽管2000年第一次发表的IP F指南是这一领域的国际专家共同制定的，2011年指南的制定更是由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定。他们回顾了所有的文献 证据，阐明了 IP F的定义，给出了准确的诊断标准，描述了疾病发展的自然过程， 提供了有依据的治疗建议。 2011指南也表示会根据不断更新的证据进行更新。 虽然2011指南清晰的给出了很多治疗建议，但很多新的很重要的IPF治疗依据 在2011年以后不断出现。这份文件重新评估了之前的治疗选择，并对新的药物选择做出建议。关于IPF的临床管理的依据不断更新进展，2011指南关于诊断、基因相关和其他问题 都反复被提出来。本指南的最终目的是创立“活的文件”，通过不断更新，使新 的证据不断融合进去，更及时指导临床管理工作。构建临床问题 委员会使用2011指南文件的治疗部分作为起点，提出12个和目前的临床实践 相关的问题，以更新IP F的治疗建议。这些问题大部分在2011文件中提及并给出 相应的建议。关于IP F患者的肺疾病康复、给氧、抗生素、姑息治疗、机械通气 和其他2011指南强烈推荐或强烈否定的治疗，此次更新均未涉及，除非文献搜集 发现新的相关证据。以2011指南为指导，以及GRADE工作组的方法建议，委员会选择每个问题的 有利结果。所有的结果都会明确优先级，委员会会明确他们的相对重要性（从IPF 患者的角度）。这样可以帮助集中注意到与患者最相关的问题并有助于解决决策 分歧。这些关键问题主要包括疾病的死亡率和进展情况。病情进展在2011指南中 定义为加重的呼吸系统症状，恶化的肺功能、HRCT上显示进展的纤维化、进行的 呼吸衰竭或者死亡。FVC随时间的变化或者肺CO弥散总量考虑为间接的病情进展 的检测手段。所有结果的分级制定都是经委员会一致同意的。临床证据审核和指南发展麦克马斯特大学方法学团队遵循GRADE的方法使用GRADEpro指南发展工具在 线软件针对每一个问题准备了证据摘要。委员会成员审查了证据摘要，并在适当 的地方进行了修正。我们的证据建立在2011年的证据摘要的基础之上。如果有必 要，这些摘要已经根据近期的RCTs做了更新。委员会成员也查询了每个本次检索 之外的研究。如果没有足够的RCTs的结果数据，观察性研究也用于支持指南。GM 的两委位审核人员筛选文献的标题和摘要，审查评估全文，挑选出可能有关的文 献（二者之一认为可能有关即可）。存在分歧时，MG组共同解决。数据提取一式 两份，使用预先设计经过试用的数据提取方法。除了临床资料，存在偏倚的个人 独立研究，两位审核人员要针对RCTs使用Cochra ne偏倚分析工具，针对观察性 研究使用渥太华纽卡斯尔工具分别进行独立分析。采取同种治疗药物的研究结果被合并进行研究，利用Cochra neCollaboration Review Manager, version 5.2进行的meta分析也一并纳入。MG 独立进行研究数据的汇总分析与meta分析。所有满足先验纳入标准的数据都包括 在内，而这个指南中提出的汇总分析有时可能会与其他已发表的荟萃分析不同， 这取决于纳入或排除标准。对于每个感兴趣的结果的效应估计信心（confidence in effect estimate），采用GRADE方法进行评估，评估时基于以下标准进行： 偏倚，精度，一致性，证据的直接性，发表偏倚，剂量 -效应关系，作用大小， 以及合理的残余混杂或偏倚的影响评估。每个结果的效果估计信心在被分为以下 四个级别：高，中，低或很低。委员会制定的指南中的每一项建议都立足于GRADE证据框架。我们采用指南 开发工具GRADE证据来指导决策框架，以便围绕每项建议展开讨论，并确保每个 以下因素皆被考虑在内：证据的质量，每个管理方案相应的利弊后果的平衡，与 决策相关的价值和优选的假设，资源利用和卫生公平，利益相关者介入的可接受 性，以及实施的可行性（在线看补充）。指南推荐意见和详细说明通过协商一致 决定，若果不能达成共识，投票表决。委员会就最终措辞和关于每项推荐意见的 评论（例如，分组的考虑，论证，实施注意事项）取得一致意见。按照GRADE方法，指南推荐要么是“强”要么是“有条件的”。有条件的推 荐也就是薄弱的推荐。 2011年的指导方针已经使用术语“弱”，但是为了提高 透明度（与指南实施有关的条件），便于指南翻译为其他语言，GRADE使用“有 条件的”作为替代。影响的建议的强度的因素包括证据的强度，结果研究和与患 者相关的重要性，治疗的期望和不期望的后果，治疗费用，卫生公平的实施，治 疗的可行性，治疗重要的利益相关者的可接受性，和潜在的治疗监测和执行问题 正如GRADE建议的那样，我们用“我们推荐”来表达强烈支持，用“我们建 议”来表达有条件的推荐。表1向利益相关者提供了这些指南推荐的说明，包括 病人，临床医生和卫生政策制定者。两个问题，委员会决定不提供建议，因为人 们认识到，很多的证据，主要是间接和资源或者成本相关的证据，应告知委员会 我们将这种标记为“不推荐”。指南推荐有两个重要方面需要考虑。首先，类似强度的推荐不应该被解释为 “相当于推荐”。每个推荐的强度是考虑先前描述的多重因素的最终结果，因此 两个推荐被认为具有相同的强度可能出与不同的原因（例如，一个推荐可能是有 条件的，因为它是基于非常低的可信度的效果估计，而另一个推荐可以是有条件 的，因为成本是如此之高，目前还不清楚对每个患者来说潜在益处是否超过所花 费的成本）。第二，在指南中编写推荐意见支持或反对某种治疗应用的方法不是 管理机构应用的方法（其目的是审查提交给他们的数据，并随后考虑批准患者使 用新的治疗方法）。具体治疗问题的建议问题1： IPF患者应该接受抗凝治疗吗？背景：研究表明高凝状态参与促进纤维化，通过细胞表面受体介导的通路， 提供了一种生物学合理性的机制，提示血栓形成与肺纤维化之间可能存在联系。 系统性抗凝在防止IP F患者发生这类变化中起到的作用尚不明确。临床证据总结： 2011指南包括了一项研究，一项开放的随机试验比较了56 位患者口服华法林加上强的松与单用强的松。华法林降低了 IPF急性加重相关的 死亡率。这项实验有存在的方法学问题，缺乏明确的描述如何随机分组，缺乏对 如何处理中途退出的患者的处理，以及没有排除肺栓塞这一潜在恶化的原因。还 有缺乏安慰剂对照组，考虑到这些原因，这一研究结果可能有很大的偏差，因此， 将此实验从汇集的资料中排除。2011年后一项随机对照试验，调查145名IPF患者口服华法林（INR2.0-3.0） 对比安慰剂控制组。这项研究于平均随访28周后早早结束了。因为华法林没有 明显益处，且对治疗存在潜在的损害。尽管相对的事件发生率较低，但期中分析， 华法林组的死亡率升高（RR, 4.73； 95%可信区间1.42-15.77,低可信度），与 出血并发症无关。两组相较，FVC变化没有明显差异（低可信度），研究期间FVC 下降超过10%的患者比例也没有明显差异（低可信度）。华法林治疗的患者有更 严重的不良反应的趋势。建议：我们建议对于没有明确指征的IP F患者不要使用华法林抗凝治疗。（强 推荐不要使用，其作用评估可信度低）。依据及实行的注意事项 这一建议重视潜在的不良反应如死亡。委员会成员觉得死亡风险上升，因此 强推荐不要使用口服华法林。然而，这条建议仅用于那些希望用华法林将INR 控制在2.0-3.0的患者，不包括其他抗凝药物用于其他指征。患者存在其他抗凝 治疗的指征如深静脉血栓性疾病或者房颤，应该遵循这类独立于IP F的情况的相 关指南。考虑到这些情况，不能完全认为口服华法林没有益处。未来的研究方向委员会成员考虑，对IP F患者使用华法林的这类试验没有多大意义，因此很 难有发展。问题2： IPF患者应该接受伊马替尼，酪氨酸激酶抑制剂的治疗吗？背景：伊马替尼是一种肺成纤维细胞-肌成纤维细胞分化增殖的有效抑制剂 同时也抑制细胞外基质的合成，通过抑制PDGF和转化生长因子-B信号通路。而 关于另一种相对较低选择性的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的使用见问题5,2011 指南中均为提及这两种药。临床证据总结：伊马替尼治疗IP F患者已经通过一项119人的安慰剂控制的随机对照试验，随 诊中位数日期为96周。两组的死亡率没有明显差异（RR，0.81； 95%CI, 0.35-1.92 低可信度）。疾病分级，该研究最主要的结果就是超过10%的患者FVC下降或者96 周时死亡，同时也显示伊马替尼治疗没有益处（HR, 1.05； 95%CI，0.56-1.96， 中可信度）。伊马替尼组的患者不良反应发生率较对照组升高也具有统计学意义（RR, 1.54; 95% CI,1.25-1.90;高度可信）；然而，大部分不良反应不影响药 物的继续使用。严重不良反应发生率两组没有明显差异（低可信度）。建议：我们建议临床医师不要对IP F患者使用伊马替尼治疗（强推荐，效果 评估可信度中等）。依据及实行的注意事项伊马替尼是一种昂贵的药物，目前没有证据表明他可以延缓IP F患者的病情 进展和降低死亡率。除了没有临床受益外，这一建议还考虑到不良反应事件和治 疗成本的问题。问题3： IPF患者应该接受强的松、硫唑嘌吟和N-乙酰半胱氨酸的联合治疗 吗？背景：在过去，免疫抑制剂被认为是IPF的重要治疗手段。还认为糖皮质激 素加上硫唑嘌吟或者环磷酰胺可能优于单用糖皮质激素。早前还有很多研究支持 N-乙酰半胱氨酸的治疗，临床医师和调查者评估了这三种药联合使用对IP F的治 疗效果。临床证据总结： 2011指南包括了一项随机对照试验对比了在使用强的松和 硫唑嘌吟的患者中再使用N-乙酰半胱氨酸和安慰剂对疗效的影响。在这项研究 中， 12个月后，尽管死亡率、呼吸困难指数和生活质量没有明显差异，但加用 N-乙酰半胱氨酸组的肺总量及DLc o下降较少。但这项研究还有局限性，缺少其 他有效药物的安慰剂对照组，更近一个随机对照试验，将患者随机分配使用联合 治疗和其他药物的安慰剂治疗。这一多中心的研究提前结束了，因为其发现联合 治疗与安慰剂对比，死亡率（HR, 9.26; 95% Cl, 1.16-74.1极低可信度）和 住院率（P0.001）上升。两组FVC （中可信度）DLco （低可信度）和生活质量 改变（低可信度）改变没有明显的区别。建议：我们建议临床医师不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌吟和强的松的 联合治疗（强推荐，效果评价可信度低）依据及实行的注意事项：这一建议主要基于单个实验结果。虽然因其损害作 用，试验提前结束，但该实验明显的负面影响，也可视为一项重要结果。这一建 议强调了治疗中的潜在不良反应。委员会认为，此建议只适用于试验中的IPF 患者以及用于实验的药物剂量，可能无法推广到其他间质性肺疾病或者其他治疗 药物的应用剂量。而对于长期接受联合治疗的IP F患者并有较好的耐受性，如何 处理他们，委员会并未达成一致，并没有研究表明必须停止治疗。这种情况下， 委员会建议有必要在患者和医师之间进行知情讨论，讨论联合治疗的潜在危险， 并依据患者的意愿给出决策意见。对于个体患者判断受益情况有一定难度，而对 那些似乎对联合治疗有一定反应的患者，则应该谨慎的重新考虑IPF这一诊断是 否准确，并且重新考虑对这一治疗方案应答良好的其他疾病。问题4:IP F患者应该接受选择性ER-A内皮素受体拮抗剂，安倍生坦的治疗 吗？背景：临床意义显著的内皮素受体主要分为两类。内皮素受体A （ET-A）可 以诱导血管收缩，在血管平滑肌细胞表面表达。内皮素受体B （ET-B1）位于内 皮细胞，可以刺激NO和环前列腺素的释放，从而产生血管舒张作用。ET-A受体 还可以通过中介细胞因子促进内皮细胞向间叶细胞转化，导致一种纤维化的状 态。ET-B2受体通过某种机制与ET-B1受体作用相反，可以导致血管收缩。临床 上使用的内皮素受体拮抗剂（ERAS）包括选择性的ET-A拮抗剂（安倍生坦）和 双重受体拮抗剂可以同时影响ET-A和ET-B受体（波生坦、马西替坦）。在IPF 的肺中，ET-A和ET-B受体表达水平都升高，因此，无论是选择性还是双重受体 拮抗剂都被研究其治疗IP F的作用。考虑到不同的作用机制，本指南分别着眼于这两种药物，并分别给予建议。2011指南没有给出选择性ERAS的建议。临床证据总结安倍生坦是唯一具有随机对照试验证实的选择性ERAS。该实验将492名IPF 患者按照2:1分为两组，分别给予安倍生坦和安慰剂。试验还根据有无肺动脉高 压进行了随机分层。由于欠缺疗效，且极有可能存在风险，试验最终提前终止。随访中位数52周，使用安倍生坦的死亡风险比为2.08 （95%C10.75-5.76低 可信度）。而且无论是否存在肺动脉高压，安倍生坦会导致疾病进展，DLco或FVC 恶化（HR, 1.74； 95%CI，1.14-2.66；中可信度）。48周时，FVC、DLco、六分 钟步行试验和生活质量指数两组没有明显差异。安倍生坦和安慰剂两组患者，不 良反应（中可信度）和严重不良反应事件（低可信度）的发生率没有明显差异。建议：我们建议临床医师针对IP F患者，不论患者是否存在肺动脉高压，都 不要使用安倍生坦。（强推荐不要使用，作用估计可信度低）依据及实行注意事项：因为安倍生坦用于治疗除了合并IP F的肺动脉高压的患者，所以委员会建议 不要使用安倍生坦治疗有肺动脉高压表现的IPF患者。考虑到欠缺疗效，潜在风 险高等原因，正在接受安倍生坦治疗的患者应该停止给药。委员会也建议未来不要再进行相关实验了。问题5： IPF患者应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布的治疗吗？背景:尼达尼布（过去认为是BIBF1120）是一种胞内的多种酪氨酸激酶抑制 剂，以多种生长因子为靶点，包括血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子和 PDGF。临床证据总结：两篇报道上提到了三组随机对照试验评估了尼达尼布对IPF 患者的疗效。第一个是分2期，进行的安全性和有效性的试验，通过四个剂量的 尼达尼布给药（50mg qd、100 mg qd、150 mg qd、150 mg bid）与安慰剂组对 比。各组之间的死亡率没有明显差异。 12个月的随访期间，最高剂量的尼达尼 布组，FVC下降超过10%的患者百分比较低（P=0.004），但其他剂量与安慰剂组 相比没有显著差异。任一尼达尼布剂量组的患者与对照组相比，IPF的急性加重 较少（HR，0.16； 95%CI，0.04-0.70）。尼达尼布治疗的患者不良反应及严重不 良反应事件较多，但都没有统计学意义。INPULSISI （高剂量BIBF1120用于特发性肺间质纤维化治疗的安全性和有效 性）和INPULSIS II （高剂量BIBF1120用于特发性肺间质纤维化治疗的安全性和 有效性II）在第三阶段随机对照试验中被重复。该实验包括了 1066名患者，以3： 2的比例分别给予150mg尼达尼布一天两次和安慰剂。两组随访时间均为52周。尼 达尼布对死亡率（RR,0.70;95%CI,0.44-1.11）和急性加重的发生率（HR,0.64; 95%CI, 0.39-1.05）没有显著影响。然而，少量患者经尼达尼布治疗后，研究 期间FVC下降超过10% （RR, 1.16; 95% CI,1.06-1.27）。经过校正后的FVC年改 变率，尼达尼布组与安慰剂组对比114.7ml对239.9ml （差值125.2 ml; 95% CI,77.7-172.8）。重要的是更多的患者经尼达尼布治疗后，出现不良反应（RR, 1.07; 95% CI, 1.03-1.11）；但严重不良反应事件发生率没有明显上升。尼达 尼布治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，恶心腹泻的发生率更高。汇总分析这三组实验结果，死亡的相对风险0.70（95% CI,0.47-1.03;中 等可信度），急性加重风险比未0.47（95% CI,0.17-1.29;低可信度）。尼达 尼布可减少FVC下降超过10%的患者数（RR, 1.15; 95% CI,1.06-1.25沖等可 信度）。更多的患者经过尼达尼布治疗后出现不良反应（高可信度），但少有严 重不良反应事件发生（高可信度）建议：我们建议临床医师使用尼达尼布治疗IP F患者（有条件的推荐，作用 估计可信度中等）。依据及实行注意事项：本建议强调患者的预后，如疾病的进展和死亡率，而 不是不良反应，及治疗成本。与选择性更高的酪氨酸酶抑制剂相比，尼达尼布似 乎疗效更好，但对总体死亡率影响不显著。治疗成本高可能也会限制他的可行性。 针对这些情况，委员会也展开了讨论，将这些作为治疗建议的一部分，必须作为 影响治疗选择的因素进行考虑。不良反应多件，尤其是腹泻，使用前应与患者说 明。如前所述，尼达尼布不会增加严重不良反应事件的发生，相对较少的患者会 因为不良反应而不能继续用药。一名委员会成员觉得这一建议需要强烈支持，其他的所有成员也支持有条件的用药。现有的证据都只显示在肺功能轻至中度受损的IP F患者会有效。而对于肺功能受损更严重或者有其他合并症的患者疗效是否 会有差异还未可知。一些参与实验的患者，他们的HRCT有普通型间质性肺炎 （UIP）征象（或被认为“UIP可能”）而不是明确的UIP （未经外科病理活检证实，仅在CT上表现出U IP征象）。而且没有证据可以给出合适的疗程，随着药物 治疗进行，疗效的持续时间有多长也不明确。未来的研究方向：未来尼达尼布的研究方向应该着重于肺功能更差的IPF患者。还需要更多有 关合适的疗程的信息。问题6： IPF患者应该使用吡非尼酮吗？背景：吡非尼酮是一种口服的多效性的抗纤维化药物，它已被证明在体外试 验中可以调节纤维化和促进炎性细胞因子级联反应，同时减少在肺纤维化的动物 模型中的成纤维细胞增殖和胶原合成。临床证据总结：2011指南提到了两个相对小容量的RCTs比较了吡非尼酮和 安慰剂对肺功能轻至中度损害的IP F患者的疗效。其中一项实验早期终止了，由 于急性加重的频率高于安慰剂对照组。尽管数据不完整，但从6分钟步行试验氧 饱和下降频率以及随着时间推移VC的下降都可以看出吡非尼酮的影响。第二个 实验存在严重的方法问题，包括高度选择性的参与方法和最终目的在研究中途变 更。但他也能反映吡非尼酮对降低VC的下降率的影响（290 mlvs. 2160 ml; P = 0.04）以及提高无进展生存期（P=0.03）。CAPACIT丫实验，是关于IPF的吡非尼 酮的治疗，尚未发表，其囊括了两个大容量的RCTs结果（吡非尼酮治疗IPF患 者的安全性和有效性、吡非尼酮的安全性和疗效在特发性肺纤维化的三组研究）。 然而初步结果是可用的，且被认为是指南的最后一次迭代。CAPACITY实验报道了两个独立的研究方案：研究004包括了 435名患者随 机分配至到1-3组（高剂量吡非尼酮2,403mg/d,低剂量吡非尼酮1,197mg/d, 安慰剂），而研究006包括344名患者随机分到2组（高剂量吡非尼酮2,403 mg/d、安慰剂）。低剂量吡非尼酮组的结果位于高剂量中间，为了避免治疗的异 质性，我们着重观察两组试验高剂量吡非尼酮组与安慰剂组的对比情况。研究 004中，在72周的治疗期间，吡非尼酮可以减少FVC的降低。研究006并没有 得出同样的结果。重要的是，两组实验的患者接受高剂量的吡非尼酮，恶心、消 化不良、呕吐、食欲不振、光敏感和皮疹的发生率高于安慰剂组。ASCEND实验 （一组随机双盲安慰剂对照的吡非尼酮治疗IP F的实验）随机将555名患者随机 给予高剂量的吡非尼酮（2403mg/d）或安慰剂。与CAPACIT丫实验不同，ASCEND 实验有严格的病人筛选条件，如F EV1/FVC低于0.8，因为这一条件，1562名患 者被筛去1007位）。在52周的随访期间，对比安慰剂组，吡非尼酮可以降低FVC 下降超过10%的患者比例。吡非尼酮还可以增加六分钟步行试验的距离，延长不 进展生存期。死亡率或呼吸困难评分没有评估。与之前研究一致，吡非尼酮治疗 相关的不良反应较多。汇总这些实验结果，发现吡非尼酮会改善死亡率（RR, 0.70; 95% CI,0.47-1.02;中可信度）。吡非尼酮可以减少FVC的下降量（标准差,0.23;95%CI, 0.06-0.41;高可信度）。汇总的信息不包括个别研究的阳性结果，因为异质性导 致实验结果不准确。汇总分析表明，吡非尼酮治疗后光敏感（高可信度）、疲乏 （中可信度）、腹部不适（中可信度）、厌食（高可信度）发生率上升。建议：我们建议临床医师使用吡非尼酮治疗IP F患者（有条件的推荐，效果 评估可信度中等。）依据及实行注意事项： 指南修订得到新的证据支持条件性的使用这一治疗。一位委员强烈支持，其 他成员也同意条件性的使用。本建议强调患者的预后，如疾病的进展，FVC的下 降，而不是不良反应，及治疗成本。生活质量数据在实验过程中有零星的报道。 不良反应较多，尽管FVC检查明确了药物的疗效，一些患者仍不愿意忍受这些不 良反应。决策需要与患者共享，在开始治疗前，患者需要了解所有可能发生的不 良反应。此外，吡非尼酮价格十分昂贵，这也是决策时需要考虑的因素，尤其在 患者的经济压力比较重的时候。考虑到吡非尼酮实验患者筛选的条件比较严格， 这些实验结果很难推广到肺功能更严重或有其他合并症的IPF患者。这些证据也 没有提供合适的疗程，持续药物治疗疗效持续时间也不清楚。未来的调查方向： 未来吡非尼酮的研究方向应该着重于合适的疗程，以及对肺功能更差及并存 阻塞性通气功能障碍（FEV1/FVC0.8）或者合并有肺气肿的IPF患者的治疗效果。问题7： IPF患者应该进行抗酸治疗吗？ 背景：胃食管反流包括无症状的胃酸增多（或者未经治疗的胃酸增多），可 见于90%IPF患者。GER是误吸的危险因素，并导致肺炎，这也是导致和加重IPF 的一个重要机制。常规使用抗酸剂PPIs或H2RAs，可能可以降低误吸导致肺部 损伤的风险。临床证据总结：观测研究尝试通过观察规律使用PPI和H 2RAs在降低IPF患者病情进展方面的 作用。一个纵向的回顾性分析表明接受抗酸治疗的患者生存受益（HR,0.47;95% CI, 0.24-0.93 ；调整分析），其中86人使用PPIs，12人使用H 2RAs。另一个总 量分析，检测了所有IP F患者包括安慰剂组还有其他3个不同药物的RCTs实验。124 名患者接受了一种PPI或者H2受体阻断剂（91% PPI,9% H2RA）对比118名患者未 使用抗酸治疗。这项分析表明，在研究期间，接受抗酸治疗的患者FVC的下降量 更小（平均差 0.07 L; 95% CI,0-0.14; P = 0.05）。对比安慰剂，抗酸治疗不 会增加急性加重。然而，研究也表明全因死亡率或住院率没有差异。建议：我们建议临床医师对IP F患者规律使用抗酸治疗（有条件的推荐，疗 效评估可信度很低）。依据及实行注意事项：这项建议重视改善肺功能及生存以及低治疗成本，而不是抗酸治疗引发肺炎 的风险增高的可能性。观察研究表明，抗酸治疗的指征是基于医生的决定，其可 以导致偏差。另外，不知道调查人员是如何控制这种联合干预的，同时这样的治 疗效果也不明确。临床证据大部分着重于PPIs，很小一部分患者使用了 H2RAS。 其他的抗酸治疗可能也需要考虑。有必要注意的是，这项建议适用于所有的IPF 患者，其以IP F为治疗指征而不是GER。抗酸治疗在有症状和无症状IPF患者之 间是否有差异还不明确。然而，临床上GER/GERD的患者应该根据相应的GERD 指南给予合理的治疗。此项建议还考虑到了 PPI的安全性。最近一项观察研究的 meta分析表明PPIs不会增加社区获得性肺炎的住院风险。PPIs与其他IPF药物 的相互作用以及长期的治疗效果并不明确。未来的研究方向：需要更多的RCTs比较IP F患者使用抗酸治疗和安慰剂的效果。且需要更多 的调查PPI与其他IPF治疗药物的相互作用，以及长期使用对有或没有GER/GERD 症状的患者的安全性，还有这一治疗对无酸反流以及异常GER和误吸在IPF发病， 进展和或急性加重时所起的作用。还需要更多的研究来判断外科干预对降低IPF 患者GER和误吸的风险的安全性和有效性。问题8： IPF患者应该接受磷酸酯酶5抑制剂，西地那非治疗吗？西地那非是一种口服的磷酸酯酶5的抑制剂，有两组RCTs研究过其对IPF 患者的作用。 2011指南涵盖了这一临床证据，会议至今仅完成了一项此类研究。 因此无法提供IPF患者使用磷酸酯酶抑制剂的正式建议。临床证据总结：STEP-IPF （西地那非对IPF的运动性能影响的实验）是一个3期研究，他将180 位IPF患者（DLCO,35%预计值）随机分配至西地那非（20mg天3次）和安慰剂 组，进行12周的试验。初期结果，西地那非没有明显的作用，但在12周以后，超 过20%的患者6分钟步行试验距离增加（10.1% vs. 6.6%; P = 0.39）。西地那非 在改善气短，提高生活质量、改善DLco和提高氧饱和度方面有小的影响。两组之 间严重不良反应的发生率没有显著差异。另一组分析了119名患者的超声心动图， 以了解西地那非对有右心室肥厚或右室收缩功能障碍（RVSD）的IPF患者的影响。 对超声心动图显示有RVSD的患者，西地那非增加六分钟步行实验的距离（平均距 离，99.3 m; 95% CI, 22.3-176.2 m）。对没有RV功能障碍的患者，也有类似的 结果。第二个实验是一个小容量的29名轻至中度疾患的患者（平均DLco 42%预计 值）的随机试验。接受6个月的治疗，西地那非（20mg 3次每天）和安慰剂。肺 动脉高压或者RV功能障碍的患者被除外。这项研究发现，西地那非对六分钟步行 试验、Borg呼吸困难评分、FVC、DLco和氧饱和度没有影响。西地那非组不良反 应发生率高，但并非严重不良反应。汇总分析这两个实验，西地那非对死亡率（RR, 0.51;95% ci, 0.1-2.72;低可信度）或者急性加重（RR, 0.34; 95% Cl, 0.04-3.22;低可信度）没有影 响。经SGRQ评估西地那非可以显著该生生活质量（中可信度）。与个别研究相似, 西地那非对FVC （中可信度）DLco （低可信度）Borg呼吸困难评分（中可信度） 氧饱和度（低可信度）或六分钟步行试验（低可信度）没有影响。建议：我们建议临床医师不要使用磷酸酯酶5抑制剂治疗IPF （有条件的不推 荐使用，效果评估可信度中等）。依据和实行注意事项：尽管对生活质量有所提高，但考虑到对死亡率、急性 加重及呼吸困难评分都没有作用，认为只有净伤害。药物相关的不良反应和治疗 成本也应考虑。本建议强调其对死亡率、急性加重、呼吸困难没有改善以及治疗 成本高，而不是生活质量的改善。本建议需要委员会的投票表决： 2名委员支持 条件性的使用， 5名主张有条件的不建议使用，还有两位弃权。这项建议不能用 于那些用西地那非治疗其他疾病如PH或其他RV功能障碍的患者考虑到超声心动 图不是诊断RV功能障碍或者PH的金标准，且仅有一组亚实验，对合并PH的IPF患 者，委员会并没有给出特殊建议。未来的研究方向：随机试验着眼于IPF合并肺动脉高压的患者。另外对西地那非对生活质量的 影响需要进行更多的研究。问题9： IPF患者应该接受双重内皮素受体拮抗剂（ER-A ER-B）波生坦、马 西替坦治疗吗？背景：2011指南记录了一个着眼于ERA （波生坦）疗效的试验，且发现没有 益处，强推荐不要使用该治疗。有两组RCTs针对波生坦，只有一组关于马西替坦。 BUILD-1 （间质性肺病中波生坦的使用）将158位患者随机分配到波生坦和安慰剂 组，随访12个月。对死亡率没有显著影响（RR, 1.14; 95% CI,0.24-5.54），但 根据肺功能和临床状态分析死亡率和疾病进展综合结果得到改善（RR,0.62;95% CI, 0.37-1.05）。波生坦治疗的不良反应或严重不良反应事件增多不具有临床 意义。紧接着的BUILD-3研究，尝试阐明波生坦的潜在作用，包括了 616名患者的 大样本，为了提高特异性，只包括了活组织检查证实的间质性肺炎，病理诊断的IPF。尽管研究进行修改设计，但并没有表明对死亡率（RR, 1.25; 95% CI, 0.53-2.96）和疾病进展（RR, 0.86; 95% CI, 0.71-1.05）有确凿的影响。FVC、健康相关生活质量、呼吸困难评分、发生的不良反应或者严重不良反应都 没有显著差异。在一个178名经活检证实IP F患者的2期实验中，将马西替坦与安慰剂相对比。 与波生坦类似，两组死亡率（RR, 0.74; 95% CI, 0.13-4.33）病情进展（RR 1.02;95%CI,0.63-1.66）或者 FVC 改变（平均差,0.00;95%CI,20.16-0.16） 没有显著地差异。不良反应和严重不良反应的发生率也没有差异。考虑到两种双重ERAS的类似机制和近似的结果，这三项研究汇总分析。双重ERAS对IPF患者的总体死亡率没有影响（RR, 1.13;95% CI, 0.57-2.27;低可信 度）。死亡和疾病进展的综合情况的得到改善，位于可信区间上段（RR,0.85;95% CI, 0.71-1.00;低可信度）。FVC改变（中可信度）、不良反应（高可信度）或 严重不良反应事件（高可信度）的发生，两组间没有显著差异。建议：我们建议临床医师不要使用波生坦或马西替坦，双重ER-A和ER-B内皮 素受体拮抗剂治疗IPF （有条件的推荐不使用，可信度低）。依据及实行注意事项：这一建议相较降低死亡风险和病情进展，更为重视患者的预后和药物高成 本。考虑到实验结果关于死亡率和病情进展的不一致性，以及结果的不准确性， 委员会建议不要使用这种治疗。同时他们也考虑到了双重受体ERAs的价格较高。 他们还提到，波生坦和马西替坦没有效果，那其他双重ERAS是否会对IPF有效呢？ 委员会觉得IPF合并PH的患者可能比未合并的患者会更有益。然而没有证据支持 这一建议。近期一项未被委员会考虑的研究报道，波生坦对IPF合并右心功能不 全的患者的肺动脉高压没有作用。未来的研究方向：未来的研究包括评估治疗反应如死亡率和生存质量，用以评估双重ERAS治疗 IPF合并PH的患者的有效性。问题10： IPF患者应该接受N-乙酰半胱氨酸的单一疗法嘛？背景：2011指南涵盖了唯一的RCT，它包含了 30名患者随机分配接受雾化吸入的N- 乙酰半胱氨酸和盐酸溴已新，持续12个月，记录下CT上磨玻璃影的变化范围，以 及KL-6降低的水平。体格检查和步行距离没有差异。临床证据总结：两组新的RCTs进行评估N-乙酰半胱氨酸单一疗法，并被收纳 入此次更新。日本进行了一项多中心的前瞻性实验，随机分配患者接受352.4mg 吸入N-乙酰半胱氨酸两次一天与对照组进行48周实验。FVC的变化与对照组相比 没有显著差异。另一个RCT包括264名患者随机给予600mg 口服N-乙酰半胱氨酸3 次每天和安慰剂。这一实验的原目的是为了比较三组干预，其中包括一组联合治 疗：强的松、硫唑嘌吟和N-乙酰半胱氨酸。因为考虑到安全性问题，联合治疗组 研究中途被终止了，继续包括仅用N-乙酰半胱氨酸组和安慰剂组两组实验。两组 分析（包括研究设计更改前后）表明单用N-乙酰半胱氨酸FVC变化没有明显差异。 死亡率和急性加重发生率也没有显著差异。汇总这三组RCTs，单用N-乙酰半胱氨 酸对IPF患者死亡率没有影响（RR, 1.97; 95% CI, 0.50-7.71;低可信度）。FVC 的改变（高可信度）、生活质量（中等可信度）和不良反应（低可信度）都没有 明显差异。两项研究报道N-乙酰半胱氨酸单一治疗可以显著改善六分钟步行实验 距离（平均差,44.33m;95%CI,2.92-85.75;低可信度）。建议：我们建议临床医师不要使用N-乙酰半胱氨酸单一治疗IP F患者（有条 件的推荐，效果评估可信度低）。依据及实行注意事项：本建议更为强调潜在风险，不便性和治疗的成本，而非患者某一方面的改善。 制定这项建议，委员会成员们展开了激烈的讨论。临床证据只适用于肺功能轻到 中度受损的IPF而推广到肺功能更严重的IPF患者时，需要谨慎对待。委员会没有 找到足够的证据显示吸入和口服N-乙酰半胱氨酸的差异。因此，建议适用于两种 给药方法。没有证据表明这一治疗方法有害，因此没有给出建议要求正在接受N- 乙酰半胱氨酸单一疗法的患者停止治疗，但无论启用这项疗法或继续该疗法，似 乎并没有影响。未来的研究方向对于氧化应激负担较重的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸单一疗法的疗效并不明确。未来的实验应该证实某一亚群的患者更有可能受益于这一治疗。其中一种给 药方式也有可能更优，可以考虑评估不同的给药方法的效用。问题11： IPF患者应该接受双侧还是单侧肺移植？背景：IPF会不断进展，无法治愈，因此中至重度患者常考虑肺移植治疗。对IP F患者，双侧肺移植是否优于单侧肺移植尚不明确。缺乏RCT证据指导建议， 我们考虑观察接受双肺移植和单肺移植的IP F患者的死亡率，以评估两者差异。临床证据总结：汇总三组观察研究的生存分析，表明两种肺移植之间没有差 异(HR, 0.47; 95% CI,0.19-1.17)。此外有4组研究因为没有报道风险比所 以没有被一起汇总，但与其他研究一致，双肺移植的存活率与单肺移植没有明显 差异。委员会成立之后才有meta分析发表，因此没有考虑进来，其结果与先前 研究一致，因此对总体结论没有影响。推荐：委员会未对IP F患者应接受单侧或双侧肺移植给出建议。依据：委员会认为应评估额外证据以指导临床决策。移植器官的短缺是一个 普遍问题，而将双侧肺移植给同一患者还是将单肺移植给两位患者，医学的公平 性也应该考虑。未来的研究方向：为了更好地解决这一问题需要RCTs。而未来这个问题的指南制定需要委员会 加入肺移植方面的专家来共同解决这一临床问题。问题12： IPF患者的肺动脉高压需要治疗吗？背景：合并症 PH 在 IPF 患者中很常见，导致临床预后更差。临床证据总结：2011指南仅凭借有限的资料建议不要治疗IPF患者的PH。初 始的指南仅有一些短期血流动力学的研究，而没有长期患者的预后的资料，没有 随机分配，没有合适的安慰剂、没有回顾性的分析或者存在各种各样方法学的问 题。之前提到的安倍生坦和西地那非治疗IP F的RCTs包括一个亚组分析了合并有 PH的患者。ARTEMIS-IPF (随机安慰剂对照实验评估安倍生坦对IPF的安全性及有 效性）实验是基于右心导管评估的PH状态，显示对平均肺动脉压高于25mmHg的患 者，没有显著的影响。同时安倍生坦加速病情进展及提高患者住院率，因此强推 荐这类患者不要使用安倍生坦。在STEP-IP F实验中，调查者评估了西地那非对合并有右心室肥厚或RVSD的作 用。如前所述，RVSD不伴有右心室肥厚的患者，西地那非可以明显改善六分钟步 行实验的距离。没有其他方面有显著差异，由于缺乏PH诊断的金标准以及仅进行 了分析考察，并未给IPF合并有PH的患者使用磷酸酯酶抑制剂治疗的附加建议。最后一组小容量非盲无对照的肺动脉血流动力学研究表明瑞司瓜特，一种可 溶性的鸟苷酸环化酶刺激剂，在用于PH的患者及任何原因引起的间质性肺疾病治 疗时，安全性可靠。在推广使用前，还需要进行3期4期的实验以评估对IP F患者 的影响。建议：关于IPF患者合并PH，委员会未作出任何建议。依据：委员会认为还需要更多的临床证据来指导临床决策。未来的研究方向：新型的PH的药物不断出现，未来的研究应该重视他们对IPF 患者合并PH的作用。未来关于IPF表现出PH的患者的临床研究，应该考虑针对PH 的药物尤其是在IPF患者中已证实安全性可靠的药物（如双重ERAS、磷酸酯酶5 抑制剂），而非有明确损害作用的药物（选择性ERA，安倍生坦）。临床研究应该 考虑分析血管活性药物对明确PH的患者的影响。总结从2011指南修订开始，IPF的临床管理有了明显的改进。2011年制定的弱 推荐的治疗方案有了新的临床证据，委员会仔细回顾了这些研究结果，并更新了 治疗建议。尽管并不强推荐药物干预，新的药物如吡非尼酮和尼达尼布被有条件 的推荐使用，抗酸治疗也被推荐用于IP F患者。临床医师治应根据病人制定个体化的治疗方案，对有条件的推荐使用的药 物，应仔细权衡利弊。各项研究中依据生理学和解剖学的变量而制定的标准，以 及总体的可信度，是临床医师处理IP F患者需要考虑的重要因素。指南中提及的药物，联合、连续和附加使用都未研究，因此未给出治疗意见。未来为解决这些问题需要对各种治疗方案进行面对面的RCTs。新型药物的作用 时间并不明确。需要进行更多的研究以明确合适的疗程。希望这些即将进行或正 在进行的调查能够尽快明确这些问题。一些治疗在IP F患者中有潜在的效益（如克霉唑），但并未在此次更新中提 及。其他的治疗干预如急性加重期的治疗、肺疾病康复治疗、氧疗、机械通气、 姑息治疗及其他新的相关临床证据会在另一更新中提及。未来的方向 完全有必要进行更多长期的研究以明确各种治疗方法在不同程度肺功能损 害的IP F患者中的安全和有效性。尤其是一些建议条件性使用的药物，包括吡非 尼酮和尼达尼布。虽然已经明确，华法林用于没有指征的IPF患者是无益的，但 研究其他抗凝药物，如新型的口服药物还是有价值的。强的松、N-乙酰半胱氨酸、 和硫唑嘌呤三联治疗是有害的，但哪种成分或组合还是哪种单一成分的剂量引起 损害尚不明确。进行另一个三联药物的实验的可行性尚有疑问，尤其是在明确强 的松和硫唑嘌呤相关的不良反应的情况下，出现了新的抗纤维化药物。N-乙酰半胱氨酸或其他抗氧化剂的治疗需要根据氧化应激负荷分级。 虽然用内皮素受体拮抗剂治疗不伴有PH的IP F患者时没有效果，但双重 ERAS安全性可靠，且有明确的治疗PH的效果，尤其是马西替坦。未来的研究可 以着眼于他们在IPF伴PH的患者中的作用。由于大量的临床研究证实安倍生坦 和选择性的ERA会削弱呼吸状态，所以不推荐用于治疗。未来的临床研究应该涉 及其他潜在治疗方案来治疗IP F患者的PH。GER与IPF关系密切，在IPF患者中异常胃酸增多GER很常见，而GER是否 是IP F的原因或诱因并不明确。需要更多研究来确定抗酸治疗以降低误吸导致肺 损伤时安全性和有效性以及外科手术降低GER的作用。还需要进行关于联合治疗和IP F多靶位发病的研究。当联合给药时，新型药 物可能导致累积效应甚至协同作用，在这一方面已有满意的结果（指南中已报 道）。事实上，这类临床实验开始前应明确药物的相互作用、药代动力学和安全 性。未来的研究应该包括所有IP F患者并按肺功能损害和/或解剖学将疾病分级。重要的是，绝大多IPF患者超过60岁，他们常表现出其他越来越多的合并 症，包括PH，肺气肿，气流受限，冠脉疾病和肥胖。对症姑息治疗如：气短、咳嗽和疲乏，以及临终关怀对IP F患者生命尾声十 分重要。未来研究需要以这些作为起点，评估新治疗策略的反应。一些IP F的患者有肺移植的指征，但单肺还是双肺移植长期预后更好尚不明 确。众多混杂因素决定了单肺还是双肺移植的临床决策，需要进行多中心的研究 来决定如何合理利用供者的器官。最后，根据解剖、临床、外周循环或肺中（组织、肺泡灌洗液）的标志物的 分级治疗、药物基因学还有药物经济学，针对这些的而研究在未来是很有价值的 这样可以帮助临床医师更好的理解为了改善IPF预后而不断增加的复杂性和不 断提高的治疗成本。只要不断进行高水平和团结协作的临床和基础的科学研究、 并具有奉献精神以及配备充足的资源和经费，终止疾病进展并治愈的愿望最终会 实现的。