拜阿司匹林心血管篇

1 阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位 协和医院心内科 张抒扬 2 3 拜耳 的药剂师 -霍夫曼 阿司匹灵的诞生 4 商标申请图 产品专利证书 5 阿司匹灵作用机理的发现 1982年诺贝尔 医学奖获得者 英国药理学家 John R. Vane 阿司匹灵的新纪元 6 阿司匹灵的新纪元 1977年 一项研究证 明阿司匹灵可以预防中 风 ,发表于美国中风杂志 . 这是第一份有关阿司匹 灵在心脑血管疾病应用 的科学文献 1983年开始出现文 献报道 ,阿司匹灵可降低 心血管事件的发生 7 阿司匹灵的新纪元 1985年，美国卫生与民众 服务部部长玛格丽特 .赫克勒 , 手持一瓶阿司匹灵宣布 :每天服 用一片阿司匹灵 ,有助于预防第 二次心梗发作。 8 1988年 , 美国 NEWS WEEK 公布一项由 22， 071名患者进行 的大型试验，即 325mg/2天服用 阿司匹灵。短期结果表明，阿 司匹灵可降低 47%心血管事件 发生。为了对照组患者利益， 试验提前结束。 阿司匹灵的新纪元 CVD的一级预防资料 9 1988年 , 新英格兰医 学杂志公布的一项试验分 析结果，阿司匹灵使致命 性血管事件死亡率降低 15%，使非致命性血管事 件如卒中等减少 30% 阿司匹灵的新纪元 10 阿司匹灵肠溶片 - 目前心血管疾病防治不可缺少的药物 11 临床应用剂量讨论 阿司匹林的机理和地位 心血管疾病的防治 远未解决的问题 阿司匹林在心血管疾病防治中的临床证据 12 心血管疾病是死亡的主要原因 0 100 200 300 400 500 600 死亡（千人） CVD 心血管疾病； COPD 慢性阻塞性肺疾病 资料来源： CDC/NCHS以及美国心脏病协会 World Health Organization. 2002. http:/www5.who.int/cardiovascular-diseases/main.cfm?p=000000424 男性 女性 13 心血管疾病影响巨大的全球性问题 DALYs 失能调整生命 年； COPD 慢性阻塞性肺疾病； HIV 人类免疫缺陷性病毒 Murray C, Lopez A. Lancet 1997a;349:143642； Murray C, Lopez A. Lancet 1997b;349:1498504 0 20 40 60 80 100 120 失能调整生命年的人数 （百万） 1990 2020 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 U r b a n R u r a l 1988-96年城乡人口 IHD死亡率 Year From National Health Statisties, MOPH, China Rate: per 100,000 for ages 35-74 Adjusted to World Population 18 1984-93年北京统计心血管事件发生率 WHO-MONICA Project 1984-1993 471,462 人 /年 年龄 : 25-74 急性心血管事件 : 致死性心肌梗死 非致死性心肌梗死 急性心源性猝死 其它与 CHD相关死亡 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 Men Women 19 中国心、脑血管疾病现状 心脏病的死亡率为 106.58/10万患者，占死亡总 数的 17.28% 脑血管的死亡率为 137.72/10万患者，占死亡总 数的 22.32% 每年脑血管疾病新发病数约 150万 该数据来自国内 1998年对 33个城市的流行病学数据 20 动脉粥样硬化血栓形成 : 具 共同病理基础的进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃 / 裂隙和血栓形成 心肌梗死 缺血性中风 /TIA 严重的 下肢缺血 临床无症状 心血管死亡 年龄增长 稳定性心绞痛 间歇性跛行 不稳定性 心绞痛 ACS *ACS, 急性冠脉综合征 ; TIA, 一过性脑缺血发作 急性冠脉综合征的病理生理学 Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 裂隙 大裂隙 小裂隙 Mural 血栓 (不稳定性心绞痛 / 非 Q波性心肌梗死 ) 阻塞性血栓 (Q波性心肌梗死 ) 动脉粥样硬化斑块 斑块破裂 血栓 动脉粥样硬化血栓形成 过程 22 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 凝血酶 血小板 23 Thrombogenesis Platelet Aggreation GPIIb/IIIa Fibrinogen 24 阿司匹林作用机理 27 阿司匹林在心血管疾病 一级预防中的临床证据 28 CVD disease risk factors 高龄 Hyper- 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 糖尿病 高血压 缺乏运动 临床应用 一级预防 29 Physicians Health Study 随机双盲安慰剂对照，评估小剂量阿司匹林是否减 少心血管事件的发生， 试验对象包括 22071名健康的男性医生 (无血栓性疾 病病史 )， 其中 11037人每 2天服用 325mg小剂量阿司 匹林， 11034人服用安慰剂。 平均随访时间 :60.2月 30 阿司匹林降低健康人群心梗的发生 心血管终点（每 100 0病人年） ASA Placebo p=0.00001 p=0.007 p0.00001 Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:12935. 0 50 100 150 200 250 总心梗 致死心梗 非致死心梗 325mg N=22,071 163/11,037 (1.48) 44 % reduction in the risk of myocardial infarction 266/11,034 (2.41) Risk for Coronary Heart Disease Placebo ASA 325mg 32 阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 心血管终点（每 100 0病人年） ASA No ASA de Gaetano G. Lancet 2001;357:8995. 心血管性死亡 心血管事件 P=0.049 P=0.014 100mg N=4,495(PPP) 33 阿司匹林降低高血压患者心血管事件 主要心血管事件 / 1,000 病人年 ASA Control Hansson L, et al. Lancet 1998;351:175563. 主要心血管事件 心梗 0 2 4 6 8 10 12 p=0.03 p=0.002 N=18,790 75mg HOT study 34 Randomized trials Duration: at least 1 year Examine aspirin chemoprevention in patients without previously known CVD Systematic reviews, recent trials, and observational studies BMD: British Male Doctors Trial HOT: Hypertension Optimal Treatment Trial; PHS: Physicians Health Study; PPP: Primary Prevention Project; TPT: Thrombosis Prevention Trial. Summary of Primary Prevention Trials 35 Summary of Primary Prevention Trials Meta-Analysis of Total Coronary Heart Disease Events 39 阿司匹林与出血性卒中 心血管事件 /每 10 00 名患者 14 12 10 8 6 4 2 0 2 He J, et al. JAMA 1998;280:19305 小剂量拜阿司匹灵的临床 益处：出血性卒中的危险 显著低于预防心梗和缺血 性卒中的危险 16个临床研究的 55462名患者 阿司匹林的平均剂量为 273mg/d， 40 阿司匹林长期治疗冠心病不同危险因素风险效益比 结局 与基线相比 冠心病事件 5年风险评估 1% 3% 5% 避免冠心病事件 3(14) 8(412) 14(620) 出血性脑卒中 1(02) 1(02) 1(02) 胃肠道出血 3(24) 3(24) 3(24) US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:15760. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events 41 ASA 禁忌 不用 ASA 计算 10年 CHD风险 No 风险 0.7-1.4%/yr 病人强烈用药倾向 治疗的高血压并伴伴器官损伤或 糖尿病 卧床 风险 0.6%/yr 风险 1.5%/yr 不用 ASA ASA( 100 mg/天 ) No Yes Yes 一级预防权衡风险效益比 42 降低健康人群心梗的发生 应用时应权衡风险效益比 降低高危人群心血管事件和心血管死亡 降低高血压患者心血管事件 小 结 阿司匹林在心血管疾病一级预防中 43 一级预防 美国预防服务特别工作组 英国高血压协会 美国糖尿病协会 美国心脏协会 阿司匹林被推荐用于 心血管疾病的一级预防 44 阿司匹林在心血管疾病二级 预防和治疗中的临床证据 45 阿司匹林降低稳定型心绞痛患者 心脑血管事件的发生 Juul-Mller S, et al., for the SAPAT Group. Lancet 1992;340:14215 26 22 25 39 34 0 10 20 30 40 50 严重的血管性事件 发病率的降低（ %） ASA=75毫克 N=2,035 46 阿司匹林降低急性冠脉综合征患者 心梗和死亡的发生 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Q波心梗和死亡发生率的降低（ %） 5 30 90 距离治疗开始的时间（天） The RISC Group. Lancet 1990;336:82730 ASA=75毫克 N=796 47 78 80 82 84 86 88 90 CHAMP* ISIS-3*ASA:162mg 生存率（ %） ASA ASA + 华法令 ASA + 肝素 * 在 2.7 年时 * 在 6个月时 Fiore LD, et al., for the CHAMP Study Group. Circulation 2002;105:55763 ISIS-3 Collaborative Group. Lancet 1992;339:75370 阿司匹林 用于 急性心肌梗死 (CHAMP研究 ) -安全且具有与 ASA和华法令或是肝素联合用药相同的功效 ASA: 81mg 48 阿司匹林降低陈旧性心肌梗死患者再 梗和死亡的发生 非致死性 再梗死 血管性 死亡 0 10 20 30 40 危险性降低（ %） Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186 p=0.0006 p0.0001 Meta: N=18,788 抗血小板治疗的有效性 抗血小板研究者协作组 Antiplatelet Trialists Collaboration BMJ 1994;308:81106 MI史 11 1331/9677 1693/9914 25% (4) 急性 MI 9 992/9388 1348/9385 29% (4) 中风 / TIA史 18 1076/5837 1301/5870 22% (4) 不稳定性心绞痛 7 182/1991 285/2027 试验种类 有数据的 试验数 抗血小板 经校正 的对照组 优势比和可信区间 (抗血小板 :对照组 ) 危险降低 % (SD) MI, 中风 , 或血 管性死亡 0 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板 治疗优越 抗血小板 治疗差劣 TIA, 短暂脑缺血发作 50 降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生 降低急性冠脉综合征患者心肌梗死和死亡的发生 用于急性心肌梗死具有与华法令联合用药相 同的功效 小 结 阿司匹林在心血管疾病二级预防中 降低陈旧性心肌梗死患者再梗死和死亡的发生 51 二级预防 美国心脏协会 /美国心脏病学会 欧洲心脏病协会 欧洲动脉粥样硬化协会 欧洲高血压协会 美国糖尿病协会 美国医师学会 阿司匹林被推荐用于 心血管疾病的二级预防 52 不稳定性心绞痛诊断和治疗建议 急性心肌梗死诊断和治疗指南 抗心律失常药物治疗建议 中国高血压防治指南 中国指南 - 推荐阿司匹林 53 不稳定性心绞痛诊断和治疗建议 阿司匹林为抗血小板治疗的首选药物 急性期用量 150-300mg/d 3天后改为 50-150mg/d 中华心血管病杂志 2000年 12月第 28卷第 6期 54 急性心肌梗死诊断和治疗指南 急性期： 150-300mg/d 首次应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林 150-300mg; 3天后： 50-150mg/d 心肌梗死后患者长期服用阿司匹林可以显著减少其后的死亡率 中华心血管病杂志 2001年 12月第 29卷第 12期 55 抗心律失常药物治疗建议 对于房颤血栓栓塞并发症的预防 对 75岁者，一律用华法林，若不能耐受则可用阿司匹林。 中华心血管病杂志 2001年 6月第 29卷第 6期 56 中国高血压防治指南 阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证明可 减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心 病事件、脑卒中和心血管病死亡的危险 如果血压已得到严格的控制，或者是高危冠心病 的高血压病人，且没有胃肠道和其他部位出血危险 ，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗 57 阿司匹林的应用远远不足 0 20% 40% 60% 80% 100% Cardiomonitor Database, TNS Healthcare, 2000 美国 患冠心病和高血压的患者接受抗血小板聚集抑制因子（ PAIs）治疗的百分比 41% 52% 46% 法国 德国 58 阿司匹林临床应用剂量讨论 59 100mg - 临床验证最佳剂量 100 mg 拜阿司匹灵 天 血 小 板 释 放 反 应 （% ） 100mg 80 60 40 20 血小板释放反应 阿司匹灵（ mg） 抑制血小板功能的最佳剂量 60 在长期治疗方面，每日服用小剂量 ASA具有与服用大剂量 ASA相同的功效 严重的血管性突发事件的减少（ %） Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186 0 10 20 30 40 * * * *p0.001 61 Antithrombotic Trialists Collaboration 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. ASA dose %比值下降 5001500 mg /天 160325 mg /天 75150 mg /天 75 mg /天 任何阿司匹林剂量 23% 2 (p 0.0001) 1.0 0.5 0.0 1.5 2.0 对照更好 阿司匹林更好 62 Vial&Narkowicz 1995 Bode-Boger et al .,1998 Funke Kupper et al.,1989 Sathiropas et al., 1988 Schanzenbacher et al., 1988 Taylor et al.,1991 Terres et al., 1988 Verheugt et al. 1988/1990 Weber et al., 1990 husted et al., 1989 Lee et al., 1989 Loren et al., 1984 Mori et al,. 1992 Darius et al., Lioyd&Bochner Hockings et al., Voss et al.m 1993 Darius et al., 1989 Lioyd& Bochner, 1996 Weksler & Levin, 1987 Jakubowske et al.,1986 Vanags et al., 1990 100mg-临床验证最佳剂量研究 Voss et al.m 1993 Gow et al.,1992 63 阿司匹林降低严重的血管性疾病的危险 从临床角度 ,阿司匹林 100mg为心血管疾病长期预 防及治疗的最佳剂量 (75-325 mg) 从患者利益出发 , 如何用好 阿司匹林是医生的责任 结 论 64