有机合成课件第5章不对称合成

第 5章 不对称合成 了解不对称合成的意义 掌握不对称合成中几个常用术语的涵义 了解不对称合成的原理和基本方法 【 基本要求 】 不对称合成的涵义、原理和基本方法 【 重点难点 】 Chapter 5 Asymmetric Synthesis K. Barry Sharpless Ryoji Noyori William S. Knowles The Nobel Prize in Chemistry 2001 for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions for his work on chirally catalysed oxidation reactions 5.1 不对称合成的意义 C H O O HH HH O O HH O HH C H 2 O H O H O H H O H H O H H O O H O H H H O H H O H H O H O H O H H O H O H H H O H O H O H H O H O H H H H O D-葡萄糖 N N N N N H 2 O HO HH HH PO O O - O N N H 2 ON O HO HH HH PO O - C O O H HH 2 N R N H H N N H R O R O R O L-氨基酸 自然界的手性分子绝大多数是以单一对映 异构体的形式存在的，如糖是 D-构型的，氨基 酸则是 L-构型的。由这些单一构型的有机小分 子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是 具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方 面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高 的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映 异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而 体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以 某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对 映异构体所表现出的生理活性可能很不相同， 甚至截然相反。 (S, S)-异构体的甜度是蔗 糖的 200倍，而其他异构 体却呈苦味 治疗帕金森氏综合症 的有效药物 不能透过血脑屏障而产 生严重的副作用 H 2 N H N C O O M e H O O C O P h 阿 斯 巴 甜 H O H O N H 2 C O O H L - 多 巴 H O H O N H 2 C O O H D - 多 巴 治疗结核病的药物 会导致失明 治疗孕妇的早期妊娠反应 具有强烈的致畸活性 H O N H H N O H ( S , S ) - 乙 胺 丁 醇 N H H N O H H O ( R , R ) - 乙 胺 丁 醇 N O O N HH O O ( R ) - 反 应 停 N O O N H H O O ( S ) - 反 应 停 , t h a l i d o m i d e 5.2 Basic Information 对映体和手性 1848年 Pasteur得到的 酒石酸盐晶体 生活中的镜像 生活中的 对映体 镜象 井冈山风景 桂林风情 左右手互为镜象 在立体化学中 ,不能与镜象叠合的分子叫 手性分子 , 而能叠合的叫 非手性分子 . 镜象与手性的概念 一个物体若与自身镜象不能叠合 ,叫具有 手性 . 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 在有机化学中 ,凡是手性分子都具有旋光性 (有些手 性分子旋光度很小 );而非手性分子则没有旋光性 . R-乳酸 S-乳酸 H O HC H 3 C O O H 大 中 小 如 构型及表达式 : R、 S构型的确定 在最小基团背面看； 大 中 小 视 线 视 线 HH 3 C C O O H O H 其余三个基团： 大 中 小 连接； 顺时针： R；反时针： S。 C H O C H 2 O H O H O H H H R R C H O C H 2 O H H H H O H O S S C H O C H 2 O H HH O O HH S R C H O C H 2 O H O HH HH O S R (i) (ii) (iii) (iv) (2R,3R)-(-)-赤藓糖 (2S,3S)-(+)-赤藓糖 (2S,3R)-(+)-苏阿糖 (2R,3S)-(-)-苏阿糖 2,3,4-三羟基丁醛 (i)(ii)对映体， (iii)(iv)对映体。 (i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。 呈镜影关系的 旋光异构体 为 对映异构体 。 不呈镜影关系的 旋光异构体 为 非对映异构体 。 获得单一对映体的途径 手性源 (chiral pool) 合成 前手性 底物 不对称 合成 外消 旋体 拆分 防止“外消旋 化” “立体选择性”反应，如手 性催化、手性诱导、生物催 化 结晶法 衍生法 酶法 色谱法 5.3 不对称合成的基本概念 5.3.1 不对称合成的定义 Morrison 和 Mosher， 1977 年 不对称合成定义为“底物分子中潜手 性单元与反应物作用形成不等量立体异构 体的过程” + O O H H OH H H 衡量对映选择性的优劣： 对映体过剩（ ee, enantiomeric excess）百分数 5.3.2 立体选择性 在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性 一、对映选择性 对 映 体 过 剩 （ e e ） = R S R S 1 0 0 % + 9 9 : 1 O O H H OH H 1 ( 1 0 % m o l ) B H 3 , T H F ( S ) ( R ) N B O H P h P h M e1 二、非对映选择性 若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性 衡量非对映选择性的优劣： 非对映体过剩（ de, diastereomeric excess）百分数 非 对 映 体 过 剩 （ d e ） = R S S S R S S S 1 0 0 % O H O H H O H H M e 2 C u L i + ( S , S ) ( S , R )( S ) 9 8 : 2 O R R O H R B O R R O H R O R R O H R O R R O H R O R R O H R + 三、 syn（或 threo 苏式）和 anti（或 erythro 赤式） 在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（ syn） -反（ anti）异构 syn (同侧 或 threo 苏式 ) anti (反侧 或 erythro 赤式 ) 5.4 实现不对称合成的原理与基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种不对 称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试 剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力 （光、电磁场）等 根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为： 手性底物控制 手性辅助基团控制 手性试剂控制 手性催化剂控制的四大主要反应类型 5.4.1 手性底物控制 S：为底物分子中的潜手性 单元 G*：为底物分子中的手性基团 R：为手性或非手性的反应试剂 P*：为反应过程中产生的新不对称中心 Cram 规则 RS G * P * G * + C H 3H C H 3 O C H 3H C H 3 O HH C H 3H C H 3 H O H 7 2 % 2 8 % L i A l H 4 H 3 O + + H 3 O + O HP h C 2 H 5 H C H 3 M g I O H HP h C 2 H 5 H O H HP h C 2 H 5 H C H 3 C H 3 7 1 % 2 9 % Cram 规则 （氯与羰基氧的静电排斥） OR C l H R N a B H 4 O HR C l H R H + L M S O R L M S O H N uR L M S O H RN u N u H + N u 位 阻 小 位 阻 大 主 要 产 物 次 要 产 物 O P h H O H R O P h O H R H 2 A l H A l H 3 L i A l H 4 O H P h H O H R H 主 要 产 物 C H O C H 2 O H O HH H C N C H 2 O H O HH C N HH O 位 阻 较 小 H O O C H 2 O HH H C N H O H O H C H 2 O HH C N 5.4.2 手性辅助基团控制 S：为含潜手性基团的底物 A*：为光学纯的手性辅助试剂 SA*：为连上辅助基团的底物 P*A*：为连着辅助基团的产物 P*：为去除辅助基团后的最终产物 手性辅助试剂 A*一般可回收再使用 Prelog 规则 RS A * P * A * A * S P * A *+ C H 3 O H O O C H 3 O C 1 0 H 1 9 O O ( - ) - 薄 荷 醇S O C l 2 N a B H 4 C 2 H 5 O H O H H 2 O H + C H 3 O H O H O H ( - ) - 乳 酸 （ 过 量 ） C 6 H 5 薄 荷 醇 - ( - ) O O C H 3 M g I O H H 2 O H + C 6 H 5 O H O H O C H 3 H + （ 过 量 ） N u H + 位 阻 小 主 要 产 物 R O L O O S M R O L O H O S M N u ( C H 3 ) 2 C H H H O ( S ) ( M ) ( L ) ( - ) - 薄 荷 醇 5.4.3 手性试剂控制 S：为潜手性的底物 R*：为手性试剂 P*：对映过剩的产物 手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（ Meerwein-Ponndorf 还原） S P *R * O C H 3 O H C H 3 H O H H C H 3 ( S ) - 3 - 甲 基 - 2 - 丁 醇 铝 ( S ) - 3 - 甲 基 - 2 - 丁 醇 + 6 1 % 3 9 % O C H 3H O C H 3 ( C H 3 ) 2 C H A l * R O O R * ( L ) ( L )( S ) ( S ) ( S ) ( L ) O H C H 3 O C H 3 ( C H 3 ) 2 C H A l * R O O R * ( L ) ( S ) 主要 次要 5.4.4 手性催化剂控制 L*：手性催化剂 S：潜手性底物 R：非手性试剂 Nobel 化学奖获得者 W. Knowles S P *RL * ( c a t . ) 手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成 A c O M e O N H A c C O O H A c O M e O N H A c C O O H 9 5 % ( e e ) H O H O N H 2 C O O H ( R , R ) - D I P A M P - R h ( I ) H 2 L - 多 巴 M e O P P h P P h O M e ( R , R ) - D I P A M P - R h ( I ) Conclusion A. Resolution of racemic material: Assignment: 1. Give the mechanism of Aldol condensation catalyzed by acid condition. 2. Synthesis of 2-phenyl-propanal from acetophenone. 3.