抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 湖州师范学院 授课提纲 一、胆碱酯酶 二、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明、毒扁豆碱 三、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷 四、胆碱酯酶复活药 氯解磷定、碘解磷定 Ach Ach M受体 N受体 M样作用 N样作用 AchE 胆碱乙酸 抗胆碱 酯酶药 抑制 图 胆碱酯酶的作用 激动 M、 N受体效应 一、胆碱酯酶 （ cholinesterase, ChE） 胆碱酯酶 主要存在部位 特点 乙酰胆碱酯酶 （ acetylcholinesterase, AChE) 胆碱能神经末梢 , 突触间隙 对 Ach特异性高 假性胆碱酯酶 （ pseudocholinesterase） （血清胆碱酯酶 ） 血浆、肝、肾 神经胶质细胞 对 Ach特异性较 低，可水解其它 胆碱酯类 Ach + AChE Ach AChE复合物 胆碱 乙酰化 AChE 乙酸 复活的 AChE AChE水解 Ach的过程 抗胆碱酯酶药 （ anticholinesterase agents） 根据对胆碱酯酶抑制程度分： 1.易逆性抗胆碱酯酶药 2.难逆性抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶发挥作用，也称 为间接胆碱受体激动药 二、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 （ neostigmine） 吡斯的明（ pyridostigmine） 毒扁豆碱 （ physostigmine） 依酚氯铵（ edrophonium chloride） 安贝氯铵（ ambenonium chloride） 加兰他敏（ galanthamine） 地美溴铵（ demecarium bromide） 他克林（ tacrine） 【 体内过程 】 【 作用机制 】 抑制 AchE使突触间隙 Ach堆积 【 药理作用 】 1. 眼 : 缩瞳 ; 降低眼内压 ;调节痉挛 2. 兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌 3. 兴奋骨骼肌 4. 其它作用 腺体分泌增加 收缩支气管、输尿管平滑肌 心血管系统 较复杂 兴奋中枢作用 【 临床应用 】 1.重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 2.腹气胀、尿潴留 新斯的明 3.青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵 加兰他敏 5.阿尔茨海默病 他克林 【 不良反应 】 通用名 甲硫酸新斯的明注射液 曾用名 英文名 NEOSTIGMINE METHYLSULFATE INJECTION 拼音名 JIA LIUSUAN XINSIDIMING ZHUZHEYE 药品类别 抗重症肌无力药 性状 本品为无色的澄明液体。 药理毒理 本品通过抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用 ,此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（ 2受体）。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑 肌作用较弱 ,对胃肠道平滑肌能促进胃收缩和增加胃酸分泌，并促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动 ,从而防止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。本品对骨骼肌兴 奋作用较强，但对中枢作用较弱。 药代动力学 本品注射后消除迅速，肌注给药后平均半衰期 0.89 1.2小时。 在婴儿和儿童中消除半衰期明显较成人为短，但其治疗作用持续时间未必明显缩短。肾功能衰竭病 人其半衰期明显延长。本品既可被血浆中胆碱酯酶水解，亦可在肝脏中代谢。用药量的 80%可在 24小时内经尿排出。其中原形药物占给药量 50%， 15%以 3-羟基苯 -3-甲基铵的代谢物排出体外。本品血清蛋白结合率为 15% 25%,但进入中枢神经系统的药量很少。 适应症 抗胆碱酯酶药。用于手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留肌松作用，用于重症肌无力 ,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。 用法用量 常用量，皮下或肌内注射一次 0.25 1mg，一日 1 3次 . 极量，皮下或肌内注射一次 1mg，一日 5mg。 不良反应 本品可致药疹 ,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等 ,严重时可出现共济失调、惊厥、昏迷、语言不清、焦虑不安、恐惧甚至心脏停搏。 禁忌症 （ 1）对过敏体质者禁用。（ 2）癫痫、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻或泌尿道梗阻及哮喘病人忌用。（ 3）心律失常、窦性心动过缓、血压下降 、迷走神经张力升高禁用。 注意事项 （ 1）过量 , 常规给予阿托品对抗之。（ 2）甲状腺功能亢进症和帕金森症等慎用。 孕妇及哺乳期 妇女用药 尚不明确。 儿童用药 老年患者用药 药物相互作用 （ 1）本品不宜与去极化型肌松药合用。 （ 2）某些能干扰肌肉传递的药物如奎尼丁 ,能使本品作用减弱 ,不宜合用 . 药物过量 过量时可导致胆碱能危象 ,甚至心脏停搏。 贮藏 遮光 ,密闭保存。 包装 （ 1） 1ml： 0.5mg （ 2） 1ml： 1mg 有效期 新斯的明 （ neostigmine） 【 体内过程 】 季铵基团，极性大 ;口服吸收少而不规则；不易透 过血脑屏障，无明显中枢作用；不易透过进入前 房，对眼的作用弱 【 作用机制 】 抑制 AchE， Ach在体内适量堆积；直接兴奋 Nm(N2)受体 ; 促进运动神经末梢释放 Ach 特点 :对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强 ;对腺体、 眼、心血管及支气管平滑肌作用弱 新斯的明 （ neostigmine） 【 药理作用 】 1.兴奋骨骼肌 2.兴奋胃肠平滑肌和膀胱平 滑肌 3.其它作用 心脏抑制 眼 : 缩瞳 ; 降低眼内压 ;调 节痉挛 腺体分泌增加 【 临床应用 】 1.重症肌无力 2.减轻由手术或其他原因导 致胃肠道蠕动不足，所引 起的 腹气胀 及 尿潴留 3.其它 阵发性室上性心动 过速 4.对抗 竞争性神经肌肉阻滞 药过量 时的毒性作用 重症肌无力（ mysasthenia gravis,MG）是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病， 乙酰胆碱受体 (AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体 , 产生 Ach受体抗体与 Ach受体结合，使神经肌肉接头传递 阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力 , 支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下， 不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜 视，表情肌和咀嚼肌无力 , 表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌 不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。本病的病因是全身性的，但影响的肌肉因有所侧重就会 出现不同的临床表现。 新斯的明 （ neostigmine） 【 不良反应 】 过量 M样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 N样症状 肌肉颤动，肌无力加重 【 禁忌症 】 机械性肠梗阻 尿路梗阻 支气管哮喘 特点： 作用同新斯的明，但较弱，持续时间较长 主要用于重症肌无力 吡斯的明 （ pyridostigmine） 毒扁豆碱 （ physostigmine） 依色林（ eserine） 叔胺类化合物 全身给药抑制 AchE，体内 Ach堆积，产生 M样作用、 N样作用、中枢作用 ,选择性低，不良反应多，毒 性大，很少应用 对眼： 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛 主要应用：局部滴眼治疗青光眼 双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼 滴毒扁豆碱，两只眼的瞳孔会有何变化？ A.左缩小 右缩小 B.左缩小 右不变 C.左不变 右缩小 D.左不变 右不变 E.以上都不是 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 毛果芸香碱 毒扁豆碱 作用机制 直接作用 , (+)瞳孔括 约肌 M受体 间接作用 ， (-) AchE， 使 Ach堆积 药理作用 降低眼内压 降低眼内压 临床用途 青光眼 青光眼 不良反应 调节痉挛 调节痉挛 起效 30-40min 5 min 作用维持 4-8 h 1-2天 刺激性 弱 强 浓度 12% 0.05% 性质 稳定 不稳定，易分解，避 光保存 依酚氯铵（ edrophonium chloride）诊断重症肌无力 安贝氯铵（ ambenonium chloride）重症肌无力 地美溴铵（ demecarium bromide）青光眼 他克林（ tacrine）能易逆性抑制中枢 AChE活性，主要 用于阿尔茨海默病（ Alzheimer s disease） 三、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 （ organophosphorus compounds） 几无临床应用价值 农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫、 敌敌畏，内吸磷，对硫磷 有些作战争毒气： 沙林 (sarin) ，梭曼 (soman )，塔 崩 (tabun) 少数治疗青光眼： 乙硫磷，异氟磷 有机磷酸酯类 + AChE 磷酰化胆碱酯酶 （活性） （难水解，灭活） Ach (+) (+) (+) M受体 N受体 中枢 M样症状 N样症状 中枢症状 【 中毒机制 】 轻度中毒： M样症状 中度中毒： M样症状 +N样症状 重度中毒： M样症状 +N样症状 +中枢症状 【 急性中毒临床表现 】 【 中毒临床表现 】 1. M样作用症状 眼：瞳孔缩小 腺体：分泌增加 流延，出汗 呼吸系统：支气管平滑肌收缩 呼吸困难，肺水肿 消化系统：胃肠道平滑肌收缩 恶心，呕吐， 腹痛，腹泻 泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 小便失禁 心血管系统：心率减慢，血压下降 2. N样作用症状 Nn受体 (+) Nm受体 (+) 眼，腺体， 心血管 骨骼肌收缩 胃肠道，膀胱 心率增加 同 M样作用 血压增高 肌束颤动 3. 中枢症状 Ach 兴奋 M1受体 兴奋 兴奋 M2受体 抑制 先兴奋后抑制 兴奋 N受体 兴奋 呼吸中枢抑制 循环中枢抑制 【 中毒防治 】 1.预防 2.急性中毒的治疗 迅速清除毒物以免继续吸收 对症治疗 尽快使用解毒药物 M受体阻断药： 阿托品 胆碱酯酶复活药 ：碘解磷定 氯解磷定 M受体阻断药 阿托品 【 作用特点 】 阻断 M受体，消除 M样症状 阻断 Nn (N1)受体，拮抗神经节兴奋 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制 【 缺点 】 不能阻断 Nm (N2)受体， 对肌束颤动无效 对中毒晚期呼吸肌麻痹无效 不能复活 AChE 四、胆碱酯酶复活药 碘解磷定 （ pralidoxime iodide）派姆（ PAM） 氯解磷定 (pralidoxime chloride ,PAM-Cl) 【 作用特点 】 复活 AChE 与体内的游离有机磷酸酯类直接结合，磷酰化碘 解磷定，易于排出体外 对 骨骼肌的作用最明显 ，能迅速控制肌束颤动 对 植物神经系统功能恢复较差 对中枢神经系统症状有一定改善作用 【 缺点 】 对体内积聚的 Ach无直接作用 对不同有机磷酸酯类中毒的解毒效果存在差异： 疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒 疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒 无效 乐果中毒 本章节重点 1.新斯的明的临床用途和禁忌症 2.毒扁豆碱对眼的作用 3.有机磷急性中毒的症状和解救药物，用药原理