抗生素备课第一章概述

抗 生 素 任课老师：倪孟祥 第一章 概述 第一节 抗生素的定义和命名 一、“共生”和“拮抗”现象 拮抗现象是存在于微生物之间的普遍现象 抗生素就是拮抗菌用来与别的微生物站斗的一种武器 二、抗生素定义的变迁及现代定义 早期定义：抗生素是微生物在新陈代谢过程中所产生，具有抑制它种微 生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。 抗菌素 现代定义：抗生素是微生物所产生的能够在低微浓度下有选择地影响或 杀灭它种生物机能的微生物的次级代谢产物及其衍生物。 三、抗生素的命名 1、根据产生菌命名：是最常用的命名法，即在产生菌的 生物学属名或种名之后，加上“霉素”或“菌素”两 字。例如：青霉素、链霉素、灰黄霉素、头孢菌素、 多粘菌素等。 2、按化学结构与性质命名：多用于化学结构明确的抗生 素，例如：四环素、氯霉素、环丝氨酸、两性霉素等。 3、按发现产生菌的地点命名：如西伯利亚霉素、春日霉 素、菲律宾菌素等。 4、按作用对象命名：如制癌菌素、制霉菌素、杀假丝菌 素、杀原虫菌素、抗真菌素等。 5、其他：如反映时代特征命名的庆大霉素；表示发现单 位的命名，北里霉素等。 第二节 抗生素发展史 一、抗生素时代的开创 1929年， Fleming 发现青霉素 Chain 和 Florey提取纯化了青霉素，并实现了青霉素的工业生产 二、抗生素发展的黄金时代 1943年， Waksman 发现链霉素 并根据自己的研究工作提出了一整套较为系统的如何从微生物中寻 找抗生素的方法，这为以后有目的的从微生物中筛选抗生素奠定 基础。 在以后的 20年内，陆续发现众多抗生素品种，并有不少应用于临床， 造就抗生素发展黄金时代。 又分为两个时期： 1、传统抗生素的发展 2、半合成抗生素的发展 1、传统抗生素的发展 内酰胺类：青霉素 、 头孢菌素 氨基糖苷类： 1943 ， Waksman 发现链霉素； 1957 ， Umezawa发现卡那霉素； 1963年 ， Westein发现庆大霉 素 大环内酯类： 1952年 ， McGuire发现红霉素 。 这三类抗生素及其它们的衍生物是目前临床是应用的主要 抗菌抗生素 。 除这三类以外 ， 其它天然抗生素也不断被发现并有些应用 于临床 ， 如： 1939年 ， 发现第一个抗真菌抗生素 -灰黄霉 素 ， 其后又发现了制霉菌素和两性霉素 B等； 1947年 ， 发现第一个广谱抗生素氯霉素； 1948年 ， 发现金霉素 ， 代表四环类抗生素诞生 ， 随后又发现土霉素 、 四环素； 1957年 ， 发现安莎类抗生素 -利福霉素； 1962年 ， 发现 林可霉素； 1967年 ， 发现磷霉素； 1974年 ， 我国发现具 有独特结构的创新霉素； 目前 ， 临床应用的大多数天然抗生素是在 50-60年代发现的 。 2、半合成抗生素的发展 临床上应用的抗生素有时存在以下一些问 题：（ 1）耐药菌（ 2）过敏反应（ 3）毒 性较大（ 4）活性较低等，迫使寻找新型 药物。而对原有抗生素进行结构改造以 获得更好的临床效果是研究的一个主要 方向，因此抗生素发展到 60年代，即进 入了半合成抗生素的时代。 1959年， 半合成青霉素包括：耐青霉素酶的甲氧苯 青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉 素、广谱的氨苄青霉素。 这些抗生素广泛应用于临床，预示着半合 成抗生素的诞生。 酰胺酶裂解 6-APA（ 6-氨基青霉烷酸） 6-APA 各种半合成青霉素 青霉素 G 真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素 类抗生素的出现。 半合成头孢菌素：如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟、 头孢他定等。 头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，对 青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成 青霉素的工作更为活跃。目前临床已上市的有五六十 个品种，为抗生素中最有潜力和最为广泛的一大类。 头孢菌素 C 7-ACA（ 7-氨基头孢烷酸） 7-ACA 各种半合成头孢菌素类抗生素 其他类别抗生素改造工作 半合成氨基糖苷类：由卡那霉素经改造得 阿米卡星（丁胺卡那霉素）、阿贝卡星、 地贝卡星等 半合成大环内酯类：有乙酰螺旋霉素、罗 红霉素、阿齐霉素、甲红霉素等。对红 霉素的结构改造工作最为活跃，在临床 中具有较好疗效，如罗红、阿齐、甲红 等，因为它们比红霉素具有更高的血药 浓度、更长的半衰期和更好的生物利用 度及独特的抗菌范围。 四环类抗生素：从土霉素和去甲基金霉素 改造为脱氧土霉素（强力霉素）和二甲 胺四环素。 抗肿瘤抗生素的结构改造：如何克服抗肿 瘤抗生素的毒副作用是其结构改造的主 要目标。如从柔红霉素经结构改造得阿 霉素和表阿霉素，不仅将低原来的毒副 作用，其剂量也有所降低，已成为癌症 化疗中首选药物。 抗虫抗生素阿弗米丁的半合成产品依弗菌 素已被作为杀虫抗生素广泛应用于农业 和畜牧业。 三、微生物来源的其它生理活性物质 酶抑制剂概念的提出：梅泽滨夫 酶 动物和人体内产生的参与各种生命活动有关的酶。 研究小组研究发现乌苯美司（ bestatin）是氨肽酶 B和亮 氨酸氨肽酶的抑制剂，并具有免疫调节功能（如恢复 已经损伤的免疫功能、活化细胞毒吞噬细胞、刺激细 胞介导的免疫性、增强 IL-1和 IL-2从巨噬细胞和脾细胞 中释放）。 这一发现，震动了不少正在从事新抗生素筛选的研究人 员，使他们从本质上开始真正认识到微生物的次级代 谢产物不仅是作为抗生素可用于临床治疗，也可被开 发成各种药物应用于临床。 梅泽滨夫研究小组的工作开创了微生物药物的新纪元。 其它微生物药物举例： 洛伐他汀，普伐他汀：治疗高血脂症的有 效药物（ HMG抑制剂）。 环孢菌素 A：免疫抑制剂 微生物药物：由微生物所产生的除抗感染、 抗肿瘤以外的其它生物活性物质，如特 异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗 剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制 某些生命活动的范畴，将这些药物统称 为微生物药物。 四、我国抗生素事业的发展状况 1953年，建立上海第二制药厂，开始了青 霉素的生产。 1964年，建立华北制药厂，最大的联合制 药企业。 四环素盐酸盐被誉为“中国黄” 目前生产水平同西方发达国家相比，还存 在很大差距。已成为许多中抗生素原料 药的生产基地，但研发水平还很缺乏， 多为仿制产品。 第三节 抗生素剂量表示法及抗菌谱 一、抗生素剂量表示法 效价单位：每 ml或每 mg样品中所含某种抗 生素有效成分的多少。 效价是衡量抗生素有效成分的尺度，也是 衡量抗生素性能的标志。 青霉素效价表示方法：规定凡能抑制 50ml 肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌标 准菌株的最小青霉素浓度为一个青霉素 效价单位。 1mg青霉素 G钠盐能抑制 83350ml肉汤中 生长的葡萄球菌，所以 1mg青霉素 G钠盐 的效价单位为 1667 u。 链霉素 (SM)效价：规定凡能抑制 1ml肉汤 培养基中生长的 E.coli的最小 SM浓度为 一个 SM效价单位。 1mg SM的效价为 1000 u。 SM 的分子量为 581.6, 其硫酸盐分子量为 728.7,那么 1mg硫酸盐的效价为 798。 二、抗菌谱 （ 1）与物理化学消毒剂不同，抗生素对 病原菌的作用是有选择性的。 如青霉素 G对 G+有较强的作用，如金葡菌 氨苄青霉素对 G+和 G-都有较强作用 链霉素对 G-有较强的作用，如 E.coli 灰黄霉素对真菌有较强作用。 因此，抗生素对病原菌有一定作用范围。 （ 2）另外，不同的抗生素虽对同一种菌有抑制 作用，但它们的作用强度可能不一样。如头孢 菌素 I、 II、 III、 IV号对 E.coli均有一定作用，但 它们的最低抑菌浓度（ MIC）却不相同，分别 为 32、 8、 82、 16 ug/ml，因此它们的抗菌作 用依次为 II、 IV、 I、 III。 MIC(minimal inhibitory concentration) ： 最低 抑菌浓度 金葡球菌可能被多种抗生素抑制，如对， 强力霉素 四环素 土 霉素 MIC 8.75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml 强力霉素 四环素 土霉素 抗菌谱：把某种抗生素所能抑制或杀灭 病原体的范围和剂量称为该种抗生素的 抗菌谱。 抗瘤谱 第四节 抗生素分类 抗生素分类迄今无统一的方法，常按不同的需要进行分 类 一、按产生菌分类 1、真菌产生的抗生素：如青霉素、头孢菌素、灰黄霉素 2、放线菌产生的抗生素：绝大部分抗生素由放线菌产生， 如链霉素（灰色链霉菌）、红霉素（红色链霉菌）、 四环素（金色链霉菌）、林可霉素（林肯链霉菌） 、庆大霉素（小单孢菌）等 3、细菌产生的抗生素：如多粘菌素、杆菌肽、短杆菌肽 二、按作用对象分类 1、抗 G+的抗生素：如青霉素、红霉素等 2、抗 G-的抗生素：如多粘菌素、链霉素等 3、抗真菌的抗生素：如制霉菌素、两性霉素、灰黄霉素 4、抗肿瘤的抗生素：如柔红霉素、博莱霉素等 5、抗结合分支杆菌的抗生素：如链霉素、卡那霉素 6、抗原虫抗生素：如巴龙霉素 三、按化学结构分类 1、 内酰胺类：这类抗生素都包含一个四元的内酰胺 环，比如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等 2、氨基糖苷类：既含有氨基糖苷又含有氨基环醇的结构， 比如链霉素、卡那霉素、庆大霉素、春日霉素等。 3、大环内酯类：含有一个大环内酯作为配糖体，以苷键 和 13个分子的糖相连，比如红霉素、柱晶白霉素、螺 旋霉素等。 4、四环类：以四并苯作为母核，如金霉素、四环素、土 霉素等。 5、多肽类：这类抗生素多由细菌产生，特别是芽孢杆菌 为多，由氨基酸经肽键缩合而成线状、环状或带侧链 的环状多肽类化合物。比如多黏菌素、放线菌素和杆 菌肽等。 目前临床常用的 -内酰胺类 抗生素的基本化学结构 . N SNCR H O O C H 3 C H 3 C O O H N S C H 2 R C O O H NCR H O X O N O C O O HO C H C H 2 O H N S O 3 H X NCR O H O 青霉素类 头孢菌素 克拉维酸 单环 -内酰胺 氨基糖苷类抗生素 O O H O H O R 1 H 2 C H 2 N O H 2 N O H N H R 2 OC 2 H O H O H OH O H O R 3 H 2 N O R 4 1 23 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 A A C ( 6 ) A N T ( 4 ) 5 A P H ( 3 ) A A C ( 2 ) A P H ( 5 ) A A C ( 3 ) 四环类抗生素的结构 1 2 3 456 OH O OH O R 1 R 2 HO CH 3 N (C H 3 )2H H OH C O N H 2 OH R1 R2 H H 四环素 H OH 土霉素（氧四环素） Cl H 金霉素（氯四环素） O CH 3 H 3 C HO H 3 C H 5 C 2 O CH 3 CH 3 OH CH 3 OH O C H 3 CH 3 OH CH 3 O N CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 2 CO O O O O O 大环内酯类抗生素 糖肽类抗生素 万古霉素的化学结构 O O N H 2 H 3 C H O C H 3 O O H O H H H O O H C l O O C l O N H H N H N O O N H 2 O H O H N H C H 3 C H 3 H H N C H 3 H N O H N H H O O H H O O H O H C O O H H O 多烯大环内酯类抗生素 6、多烯大环内酯类：化学结构中不仅有大环内酯，而且 内酯中有共轭双键，比如制霉菌素、两性霉素等。 7、苯烃基胺类：如氯霉素 8、蒽环类：比如柔红霉素、阿霉素等 9、安莎类：一个脂肪链桥经过酰胺键与平面的芳香基团 的两个不相邻位置相连接的环桥式化合物，如利福霉 素。 10、其它类： 凡不属于上述九类者均归其它类：如林可 霉素、磷霉素、创新霉素等。 四、按作用机制进行分类 1、抑制或干扰细胞壁合成：青霉素、头孢菌素、万古霉 素等 2、抑制或干扰蛋白质合成：红霉素、四环素、链霉素 3抑制或干扰 DNA或 RNA合成：丝裂霉素、柔红霉素、利 福霉素等 4抑制或干扰细胞膜功能：两性霉素、制霉菌素等 5、作用于能量代谢系统的抗生素：短杆菌肽、寡霉素等 第五节 抗生素的用途 一、医疗用抗生素用途 1、抗生素的应用已使细菌感染基本得到控制 2、抗肿瘤抗生素的应用：如柔红霉素、博莱霉素、丝裂 霉素等 除此以外，抗生素以外的其他生理活性物质也发挥重要 作用，如 HMG-CoA抑制剂和环孢菌素 A等。 二、医用抗生素应具备的条件 1、具有“选择毒力”，即对人体组织和正常细胞无毒或 只有轻微毒性，对某些致病菌或肿瘤却具有较强的毒 力。 2、在人体内应发挥其抗生效能，而不被人体血、脑脊液 及其他组织成分所破坏。同时它不应大量与体内血清 蛋白结合。 3、在给药后应很快被吸收，并迅速分布至被感染的器官 或组织中去。 4、细菌在体内对该抗生素不易产生耐药性。 5、具有较好的理化性质，以利于提取、精制成稳定的纯 制品，能具有一定的有效期。 三、农用抗生素 抗生素在农业上用于防治粮、棉、蔬菜、水果的病害 如有效霉素（井冈霉素）、春日霉素、杀稻瘟菌素、杀 粉蝶素等 也可作为植物生长激素，如赤霉素 四、滥用抗生素问题 普遍存在以下一些问题如： 1、无指征滥用抗生素 2、对抗生素不良反应重视不够 3、抗生素的疗程没有计划且过长，剂量不规范 4、存在不合理抗生素联用现象 5、细菌耐药性的检测与抗生素应用指导方面 滥用抗生素将导致的后果：毒性反应、二重感染、菌群失调、 病菌耐药性等。 二重感染：指长期应用广谱抗菌药后，体内正常菌群因受到不 同抑制作用而发生生态失调，未受到抑制的细菌或外来的耐 药菌乘机大量繁殖而致病。通常以金黄色葡萄球菌、革兰氏 阴性菌和白色念球菌为多见，临床表现为消化道感染、肺炎、 尿路感染或败血症。 6 抗生素工业生产概况 一、抗生素的生产方法（三大类） 1. 生物合成法（微生物发酵法） 菌种 种子制备 发酵 提炼 精制 成品 特点：成本较低，周期长，波动性较大。 2. 化学合成法 某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方法进行生产，如氯 霉素。 3. 半化学合成法（半合成法） 利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构改造，从而获得性 能更优良的新抗生素。 此法分为两个阶段： 通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素 G6APA 用化学法进行结构改造。 二、抗生素工业生产的特点 （一）一般发酵工业的特点 1. 原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。 2. 反应条件温和。 3. 反应过程一般无毒。 4. 设备通用。 5. 染菌问题。 （二）抗生素生产的特殊问题 1. 粮耗问题：每生产 1Kg抗生素要消耗 25200Kg粮 食。 2. 动力消耗问题。 3. 抗生素的稳定性和质量问题。