现代合成技术在农药研发中的应用华东理工大学彭延庆课件

彭延庆彭延庆(yn qn)(yn qn)华东理工大学华东理工大学 药物化工研究所药物化工研究所现代现代(xindi)合成技术在农合成技术在农药研发中的应用药研发中的应用第一页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆国情国情(guqng)：人口对农业的压力人口对农业的压力我国农药发展我国农药发展现状：现状：产量世界第一，用量世界第二产量世界第一，用量世界第二 农药大国农药大国 创制投入远低于跨国公司创制投入远低于跨国公司 不是农药强国不是农药强国 创制具有自主知识产权创制具有自主知识产权(zh sh chn qun)的农药新品种的农药新品种 第二页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆理论理论(lln)结构设计结构设计 天然天然(tinrn)产物产物 代谢代谢(dixi)产物产物 化合物库化合物库 先导化合物先导化合物合成合成 结构改造和衍生结构改造和衍生筛选筛选高通量高通量先导化合物的开发先导化合物的开发 分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高（1）加快化学反应本身的速度）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作）简化合成反应操作（3）“规模效应规模效应”商业化产品商业化产品结构优化结构优化制剂研究制剂研究第三页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆农药农药(nngyo)研发的研发的“共性技术共性技术”第四页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成绿色高效的合成(hchng)化学：微波平行合化学：微波平行合成成(hchng)二氨基均三嗪合成二氨基均三嗪合成(hchng)：反应时间从反应时间从2-4小时缩短到小时缩短到10-15 min 产率：产率：70-87%微波平行微波平行(pngxng)合成仪合成仪微波反应特点：微波反应特点：（1）微波加热直接作用于分子）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高）能量利用率高（3）无升温滞后）无升温滞后（4）选择性加热）选择性加热第五页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆印度德里大学印度德里大学(dxu)Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物 第六页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色绿色(l s)高效的合成化学：声化学高效的合成化学：声化学超声超声“化学化学(huxu)开开关关”超声与微波优势的有机结合超声与微波优势的有机结合(jih)：超声对传质的强化和微波对传热的强化超声对传质的强化和微波对传热的强化 作用：强化质量和动量的传递作用：强化质量和动量的传递特效：非均相反应；金属参与的有特效：非均相反应；金属参与的有机化学反应（格氏反应）机化学反应（格氏反应）第七页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成化学：微波绿色高效的合成化学：微波-超声复合超声复合(fh)场技术场技术微波微波(wib)-超声复合场装超声复合场装置置吡喃并吡唑合成：吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎常规条件下几乎(jh)不进行，不进行，微波微波-超声复合场下仅需超声复合场下仅需1分钟分钟第八页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆表面表面(biomin)不溶于水的不溶于水的钝化层钝化层 冲击波冲击波Ramp!第九页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成绿色高效的合成(hchng)化学：组合化学的兴起化学：组合化学的兴起快速地搜索快速地搜索(su su)尽可能大的化学多样性空间尽可能大的化学多样性空间（1）先导）先导(xindo)化合物的筛选化合物的筛选（2）结构优化）结构优化（3）对构效关系的探讨）对构效关系的探讨 应用应用 第十页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆Merrifield教授教授(jioshu)固相合成固相合成(hchng)原理原理 绿色高效绿色高效(o xio)的合成化学：固相合成的合成化学：固相合成 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物经过过滤分离技术来纯化中间体和产物第十一页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆“茶叶茶叶(chy)袋袋”方法方法 Tea-Bag Idea第十二页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆Traceless linker策略(cl)合成新烟碱农药类似物Tetrahedron Lett.,1997,38,7291.丹麦Novo Nordisk公司 第十三页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆环合切割策略(cl)合成合成乙内酰脲Tetrahedron Lett.,1996,37,937.美国Lilly公司 相标签策略相标签策略(cl)“应运而生应运而生”聚合物载体聚合物载体(zit)的问题的问题第十四页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成化学绿色高效的合成化学(huxu)：相标签策略：相标签策略氟碳标签氟碳标签(bioqin)技术技术Tetrahedron,2003,59,4475.第十五页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆不饱和内酯不饱和内酯Baylis-Hillman反应反应(fnyng)J.Comb.Chem.,2006,8,643.第十六页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆多项技术的综合：氟碳标签，微波(wib)合成，环合切割Ugi四组分缩合，喹唑啉酮Tetrahedron Lett.,2004,45,6757.全氟试剂存在的问题：全氟试剂存在的问题：制备制备(zhbi)难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。第十七页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色绿色(l s)高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成特点：特点：以功能化离子液体以功能化离子液体(yt)代替常规固相合成中使用代替常规固相合成中使用的树脂珠，效率高，上载量大，用量少的树脂珠，效率高，上载量大，用量少离子离子(lz)液体和功能化离子液体和功能化离子(lz)液体液体“可设计的可设计的”溶剂溶剂分相特性分相特性挥发性挥发性第十八页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆第十九页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效绿色高效(o xio)的合成化学：的合成化学：固相清除固相清除剂剂scavenger n液相合成液相合成(hchng)vs 固相合成固相合成(hchng)固相合成固相合成经典液相合成经典液相合成PASP过量试剂的使用过量试剂的使用操作简便操作简便易纯化易纯化反应跟踪反应跟踪反应设计反应设计构建大化合物库构建大化合物库放大放大第二十页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆固相清除剂原理固相清除剂原理(yunl)nScavenger:快速快速(kui s)清除和分离清除和分离n树脂珠树脂珠scavenger:简单过滤，但本质简单过滤，但本质(bnzh)仍是非均相过程，有限仍是非均相过程，有限的时间内反应不完全，过量使用。的时间内反应不完全，过量使用。n液体液体scavenger:相分离，反应快相分离，反应快由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可第二十一页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成化学：绿色高效的合成化学：超声促超声促进进平行平行(pngxng)纯纯化化 第二十二页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化(chn hu)组合库组合库优点：优点：（1）清除速度快。）清除速度快。（2）简单的液）简单的液-液分相，操作液分相，操作(cozu)简简便。便。（3）回收的离子液体可水解再生。）回收的离子液体可水解再生。第二十三页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆清除清除(qngch)和再和再生生n10-20 h 25 min快速快速(kui s)纯纯化化n水解水解(shuji)再生再生n多次循环套用多次循环套用n用量：用量：8-10倍倍 1-1.5倍倍第二十四页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆高通量筛选高通量筛选(shixun)的特殊方的特殊方法法例：荧光法例：荧光法第二十五页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆CatalysisProcess IntensificationSeparationProcessesEnergy EfficiencySolvent Replacement Safer Reactions&ReagentsUse of RenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry绿色化学工程：基本绿色化学工程：基本(jbn)理念理念第二十六页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆原子原子(yunz)经济性经济性E-因子：生产每千克产品因子：生产每千克产品(chnpn)所产生的废弃物的量所产生的废弃物的量 化工行化工行业业产产品品规规模模(kg)废废弃物弃物/产产品品石油精石油精炼炼109-10110.1大宗化学品大宗化学品107-1091-5(个个别别小于小于1)精精细细化学品化学品105-1075-50(个个别别大于大于50)医医药药品品104-10625-100两类高两类高AE（atom economy）反应）反应(fnyng)第二十七页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆溶剂溶剂(rngj)的的“绿化绿化”苯（致癌物质苯（致癌物质）（1）常规）常规(chnggu)替代溶剂替代溶剂如：乳酸乙酯，双丙酮醇如：乳酸乙酯，双丙酮醇 甲苯甲苯(ji bn)，环己烷，环己烷己二烯二酸己二烯二酸！第二十八页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆水是地球上自然丰度最高的水是地球上自然丰度最高的“溶剂溶剂”，无毒，无毒降低成本，操作降低成本，操作(cozu)简化，工艺安全，仿生简化，工艺安全，仿生（2）非常规替代溶剂）非常规替代溶剂(rngj)如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体 第二十九页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆无溶剂有机合成：自身溶剂和固态无溶剂有机合成：自身溶剂和固态(gti)反应反应高能高能(gonng)球磨反应：球磨反应：Barbier反应反应气气-固相反应固相反应(fnyng)：重氮盐合成重氮盐合成第三十页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆催化位点催化位点 试剂在沸石孔道中倾试剂在沸石孔道中倾向向(qngxing)于进攻甲基的于进攻甲基的对位对位.主产物主产物(chnw)(chnw)对位对位 CH3试剂试剂(shj)择形催化择形催化第三十一页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆绿色绿色绿色绿色(l s)(l s)能源：太阳能有机合成能源：太阳能有机合成能源：太阳能有机合成能源：太阳能有机合成反应反应(fnyng)装置示意图装置示意图光光Fridel-Crafts反应反应(fnyng)第三十二页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆设计设计(shj)和使用更安全的化学品和使用更安全的化学品水解破坏水解破坏(phui)表面活性剂表面活性剂 酯型酯型缩酮型缩酮型光破坏光破坏(phui)表面活性剂表面活性剂 绿色的表面活性剂绿色的表面活性剂 微生物习惯直链，不习惯支链微生物习惯直链，不习惯支链第三十三页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆展望展望(zhnwng)n 新的有机合成新的有机合成(yuj hchng)方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。n 农药研发和生产的洁净农药研发和生产的洁净(jijng)化化-绿色农药的绿色合成和纯化。绿色农药的绿色合成和纯化。第三十四页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆n感谢大会组委会感谢大会组委会n感谢国家感谢国家973计划和自然科学计划和自然科学(zrnkxu)基金的支基金的支持持第三十五页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆谢谢 谢谢第三十六页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆内容(nirng)总结彭延庆华东理工大学 药物化工研究所。分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高。绿色高效的合成化学：微波平行合成。绿色高效的合成化学：声化学。绿色高效的合成化学：固相合成。多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合(hun h)切割。绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成。的树脂珠，效率高，上载量大，用量少。离子液体和功能化离子液体。E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量。1-5(个别小于1)。谢 谢第三十七页，共三十七页。现代合成技术在农药研发中的应用-华东理工大学彭延庆