变更研究中临床相关内容的技术要求

变更研究中临床相关内容 的技术要求 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2011.6 主要内容 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更研究的临床技术要求 相关法规及技术要求 药品注册管理办法 （ 2007年 10月） 附件一： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 （ 2007年 10月） 附件四： 药品补充申请注册事项及申报资料要求 （ 2007年 10月） 中药注册管理补充规定 2008年 1月 药品说明书和标签管理规定 （局 24号令） 中药、天然药物注射剂基本技术要求 2007年 12月； 相关指导原则 已上市中药变更研究指导原则 （征求意见稿） 中药、天然药物说明书撰写指导原则 中药新药临床研究指导原则 其他相关指导原则 各种相关法规通知和规定等 相关指导原则 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更临床技术要求 中药变更研究的主要内容 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更临床技术要求 中药变更研究的主要内容 已上市药品的变更 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径； 变更药品规格； 变更药品处方中已有药用要求的辅料； 变更药品生产工艺； 代替或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状 态的药材； 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或容器；使用新 型直接接触药品的包装材料或容器； 变更说明书的相关内容。 中药变更研究的主要内容 正在申请注册中药物的变更 主要指临床试验期间的变更： 工艺、规格、辅料、用法、用量、适应症的、用药人群、 给药疗程等； 中药注射剂的变更 工艺变更、辅料变更、用法用量等。 中药变更研究临床技术要求 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更研究的临床技术要求 中药变更研究临床技术要求 药品补充申请 申报资料项目及其说明 : 1.药品批准证明文件及其附件的复印件； 2.证明性文件； 3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 6.药理毒理研究资料： 7.临床试验资料： 中药变更研究临床技术要求 特别关注 中药变更的申请涉及临床方面的，无论是否需要 进行临床试验，一定要在申报资料中提供变更目 的和变更的依据（包括临床方面）。 临床方面内容可以撰写在申报资料 7临床试验资 料（不需要进行临床试验，但涉及临床方面内容 的，如变更规格，也应该提供相关临床依据）。 已上市药品变更研究 临床技术要求 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更研究的临床技术要求 已上市药品变更研究 临床技术要求 特别关注： 由于已上市药品变更研究多数的临床试验设计需要对原功能主 治进行临床验证，但由于种种原因已上市药品功能主治的表述 不规范，或为中医症候表述，或适应病症较多，或原适应症治 疗难度大，往往因此造成临床试验难度较大，甚至有的而难于 完成临床试验。所致，该类变更研究需要充分考虑其临床试验 研究难度。 一般需要验证全部的适应症； 具体问题具体分析； 已上市药品变更研究 临床技术要求 举例： 黄芪颗粒：补气固表、利尿，托毒排脓，生肌。用于气短心悸， 虚脱，自汗，体虚浮肿，慢性肾炎，久泻，脱肛，子宫脱垂疮 口久不愈合； 六味地黄丸：滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软， 骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。 大败毒胶囊：清热消肿。清血败毒，消肿止痛。用于脏腑毒热， 血液不清引起的梅毒，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，红 肿疼痛。 变更用法用量或用药人群 临床技术要求 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径； 注：胃溶和肠溶剂型、口服与口含互改为给药途径的变化 常见的申请类型： 增加用量 +增加用药周期 增加用量 +不增加用药周期 用量不变 +增加用药周期 用量不变 +减少用药周期；或用药周期不变 +减少用量；用量减 少 +减少用药周期； 增加儿童用药人群，或成人用药人群。 变更用法用量或用药人群 临床技术要求 药品注册管理办法 附件四注册事项 4:变更用法用量或者变更适 用人群范围但不改变给药途径，应当提供支持该项改变的安全性研 究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药、天然药物应 当针对主要病症，进行至少 100对临床试验。实际上由于多数为增加 用量和 /或用药周期，因此，实际应参照附件四注册事项 3要求，增 加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，经批准后 应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求用药。 周期和服用剂量均不变者，须进行至少 100对临床试验； 如果是多个病症的，每个病种不少于 100对； 原治疗人群为成人的药品，增加儿童用药人群，与原用药剂量比较， 由于无法确定临床试验拟定的儿童用药剂量是未增加剂量，因此一 般都需要进行 、 期临床试验； 变更用法用量或用药人群 临床技术要求 例如： 原为治疗成人普通感冒的颗粒剂，冲服，一次 10g，现增加儿童用药 人群，用量为 3-6岁，一次 4g， 7-10岁一次 6g， 10-14岁一次 8g，均 为一日 3次。 儿童的用药剂量与成人比较，无法确定是减少了用量、还是增加了 剂量，或是用量未变化，因此，从保守的来看，应该不不能排除其 可能是增加剂量，所以，一般需要进行 、 期临床试验； 变更用法用量或用药人群 临床技术要求 变更药物的用法用量的临床试验要求： 变更用量： 增加用量和增加用量并增加用药周期：经批准后应当进行临床试验， 临床试验按中药新药要求。即进行 、 、 期临床试验，或者 、 期临床试验； 用量不变仅增加用药周期：进行 、 期临床试验； 药用周期、用量不变或减少：应进行临床试验以证明其有效性，应 进行至少 100对临床试验，并符合统计学要求，证明其有效性； 变更用法用量或用药人群 临床技术要求 变更用药人群但不改变给药途径的研究： 增加儿童用药：需要进行 、 期临床试验； 增加成人用药：需要进行 、 期临床试验； 增加老年人用药：需要进行 、 期临床试验； 变更规格临床要求 药品注册管理办法 附件 4 药品补充申请注册事项及 申报资料要求 注册事项 5，变更药品规格，应当符合以 下要求： 所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致，如果不一致，应当 符合科学、合理、必要的原则。 所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次 最小用量，或者大于单次最大用量。 如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项 4的要 求提供相应资料，必要时进行临床试验。 变更规格临床要求 变更规格临床审评考虑 增加规格的目的应该不影响药物的临床使用； 增加规格应该有方便于临床使用； 应该注意临床使用的顺应性； 注意：变更规格的同时改变辅料或辅料用量，而辅料的变更对药物 的吸收利用产生较大影响的，可能不批准或需要临床试验； 大蜜丸的改规格如果去掉或减少蜂蜜的用量，可能影响药物功效； 可能不批准需要临床试验； 变更规格临床要求 例如：可以参照 2008年 过渡期品种集中审评工作方案 中 提出的 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一般 的片剂或胶囊每次 -不超过 5-6片（粒），并且每次的服用剂 量不超过 3.0g为宜； 注意有的增加规格是因为原规格不合理，该类情况应该是变 更规格，而不是增加规格（法规仅为变更规格一类）； 变更辅料的临床要求 变更辅料的临床技术要求 需要根据 已上市中药变更研究指导原则 确定的 变化类别，根据类别确定临床试验的要求： 中药注册管理补充规定 第 12条：变更药品处方 中已有药用要求的辅料的补充申请，如处方中不含 毒性药材，辅料的改变对药物的吸收、利用不会产 生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变， 则可不提供临床试验资料；如该辅料的改变对药物 的吸收、利用可能产生明显影响，进行 、 期临 床试验，以说明其安全性和有效性。 变更辅料的临床要求 不包括缓释制剂和控释制剂该辅料； 不包括注射剂的要求；注意辅料改变对药物 吸收利用的影响； 外用药物有时可能需要特殊考虑； 含有毒性药材如何要求？ 变更工艺临床技术要求 变更工艺临床技术要求 药品注册管理办法 附件 4 药品补充申请注册事项及 申报资料要求 注册事项 7，改变影响药品质量的生产工 艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。 中药如有变化药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理 方面的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行 不同目的临床试验，病例数一般不少于 100对。 变更工艺临床技术要求 变更工艺的临床试验要求： 需要根据 中药注册管理补充规定 和 已上市中药 变更研究指导原则 确定的变化类别以及工艺变化对药物 影响情况确定临床试验的技术要求： 中药注册管理补充规定 第 13条： 1、改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方 中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改 变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安 全性、有效性的明显变化，则可不提供临床试验资料； 2、如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大， 对药物的吸收、利用不会产生明显影响，进行病例数不少 于 100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症 病例数不少于 60对； 3、如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或 对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应进行 、 期 临床试验资料。 变更工艺临床试验要求 特别注意： 需进行临床试验的改变生产工艺的注册申请，应以原生 产工艺为对照进行临床试验，临床试验设计和试验结果应 该符合其研究研究目的： 如果为了提供高的药品的有效性：需要与原剂型进行 优效性比较的设计； 如果是为了提供其安全性：也应该有相应临床试验设 计，并得出相关的相关结果； 多家生产的品种，修改工艺更应该注意其改工艺的依 据的充分性； 变更工艺临床技术要求 注意变更工艺临床试验研究的难度： 例如：前述的六味地黄丸； 注意变更工艺后说明书的修订和规范； 如该工艺后用法用量也有变化，患者可能按过去用法用量 的经验服用，造成错误使用； 特别注意批准改生产工艺后原生产工艺取消，不能保留； 减去或替代毒性或濒危药材 临床技术要求 减去或代替毒性或濒危药材的要求 药品注册管理办法 附件 4 药品补充申请注册事项及申 报资料要求 注册事项 9替代或减去国家药品标准处方中的 毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行 替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减 去药材的情形。 （ 1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂 中相应药材，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等 药学研究资料，可以减免药理，毒理和临床试验资料。 （ 2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果 被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备 工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，必要时提供临床 试验资料。 其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性 的资料，包括毒理对比试验资料，必要时提供药效学试验资 料，并进行临床试验。 如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述 药学研究资料外，还应当进行药效、毒理的对比试验及相关 制剂的临床等效性研究。 （ 3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品 标准和稳定性等药学研究资料、药理试验资料，并进行临床 试验。 （ 4）临床试验的要求如下： 应当针对主要病症，进行 100对随机对照试验，以评价二 者的等效性。 减去或替代毒性或濒危药材 临床技术要求 国食药监注 【 2006】 118号 关于豹骨使用有关事宜的通知 二、对非内服中成药处方中含豹骨的品种，一律将豹骨去掉， 不用代用品。去掉豹骨后的中成药品种涉及质量标准需要修 订，药品包装标签、说明书需要修改的，应按药品补充申请 注册事项的相应要求上报资料。质量标准修订的技术审核工 作由国家药典委员会统一负责。 三、对内服中成药处方中含豹骨的品种，有关药品生产企业可根 据具体品种的有关情况，按药品补充申请注册事项 “ 替代或 减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材 ” 的有关要求上报资料，技术审核工作由国家药典委员会统一 负责。 减去或替代毒性或濒危药材 临床技术要求 被替代药材在处方中的主次要位臵往往不好确定；因此多数 应该进行临床试验； 替代药材若为毒性药材，临床试验的安全性比较往往难度较 大，例数较多； 由于一般无法区分功能主治中主要病症和次要病症，因此往 往是所有适应症均需要验证，每一个病种均不小于 100对； 由于等效性试验设计要求较高，一般要求的病例数远远大于 100对随机对照试验。 变更包装临床要求 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、 粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器； 使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 如果影响药品临床试验的有效性和安全性者，需要进 行临床试验。 变更说明书临床要求 变更说明书的相关内容： 功能主治用药人群和用法用量等变更； 不良反应、禁忌、注意事项等的变更； 药理毒理、临床试验、药代动力学等项目增加或变更； 其他非临床方面内容的变化； 视情况可能需要进行临床试验 变更说明书临床要求 需要国家局审批的： 功能主治用药人群和用法用量等变更；需要临床试验； 修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、 药代动力学等项目。一般需要临床试验； 变更说明书临床要求 省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项： 根据国家药品标准的统一规定和国家食品药品监督管理 局的专项要求，对药品说明书的某些项目进行修改，如 不良反应、禁忌、注意事项等项目，除有专门规定或要 求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格 等项目。 补充完善药品说明书的安全性内容，仅可增加不良反应、 禁忌、注意事项的范围。 变更药品有效期和 /或贮藏条件等其他项目。 一般不需要临床试验； 正在注册药物变更研究 临床技术要求 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更研究的临床技术要求 正在申请注册中药物的变更 临床试验期间的变更： 内容：工艺、规格、辅料、用法、用量等； 变更的时间：临床试验前；临床试验期间（包括 、 、 期） 法规要求： 中药注册管理补充规定 ：第 12条 临床 试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若 调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请 的形式申报，并提供相关的研究资料 。 正在申请注册中药物的变更 工艺的变更（提取、纯化、成型）：临床试验前，对 临床试验的影响主要是临床前的药效和毒理试验对临床 试验的支持作用，需要看其临床前动物实验的支持情况； 临床期间的变化需要看其对药物的物质基础是否有影响 以及对药物的吸收利用有无影响，如果有则需要重新进 行临床试验，如果无影响，则不需要重新进行临床试验。 辅料的变更与工艺变更的临床技术要求基本一致。 正在申请注册中药物的变更 可以参照已上市药物改工艺和改辅料对临床试验的要 求进行相关的临床研究。 用法用量的改变一般如果在 期临床试验开始前可以， 但 期临床试验的用法用量应该确定一致，否则其安全 有效的用法用量无法确定；这里特别注意疗程也是药物 用法用量的内容；其修改需要特别慎重， 一般认为药物的规格如果不影响药物的吸收利用，在 临床试验期间可以修改。 注射剂变更研究的 临床技术要求 中药变更研究相关法规、技术要求及指导原则 中药变更研究的主要内容 中药变更研究临床技术要求 已上市药品变更研究临床技术要求 正在注册申请药物变更研究临床技术要求 中药注射剂变更研究的临床技术要求 中药注射剂变更要求 中药、天然药物注射剂基本技术要求 1.改变工艺的补充申请，若药用物质基础没有改变，要 求同仿制中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改 变，要求同新的中药、天然药物注射剂。 注射剂仿制药品的临床技术要求： 应按新的中药、天然药物注射剂要求完成 、 期临床试验， 对被仿品种的全部功能主治（适应症）应进行规范的临床试验， 以充分观察其人体安全性和有效性。 中药注射剂变更要求 2.改变用法用量的补充申请，原则上需进行 、 、 期临床试验，如不增加用量和用药疗程，用法不变，可 仅进行 、 期临床试验。 3.改变用药人群的补充申请，需进行 、 、 期临床 试验。必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的人 体药代动力学研究。 4.增加规格的补充申请，若申请增加的药品规格与同品 种上市规格不一致，应当遵循科学性、合理性、必要性 的原则，提供充分的立题依据，并视情况提供相关研究 资料。 中药注射剂变更要求 5.如需变更原料药的来源，必须按补充申请申报。要求 同仿制的中药、天然药物注射剂。 注射剂仿制药品德临床技术要求： 应按新的中药、天然药物注射剂要求完成 、 期临床 试验，对被仿品种的全部功能主治（适应症）应进行规 范的临床试验，以充分观察其人体安全性和有效性。 中药注射剂变更要求 6.变更注射用辅料，应按补充申请申报。如变更注射用 辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物 注射剂。如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应 提供辅料标准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等 药学对比研究资料，必要时提供非临床及临床研究资料。 小结 已上市药品的变更： 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径； 变更药品规格； 变更药品处方中已有药用要求的辅料； 变更药品生产工艺； 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态 的药材； 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂 ； 小结 气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材 料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容 器； 变更说明书的相关内容； 正在申请注册中药物的变更： 临床试验期间的变更：工艺、规格、辅料、用法、用 量等； 中药注射剂的变更 变更工艺、用法用量、用药人群、规格、原料来源、 辅料等