颅内感染与万古霉素的应用课件

颅内感染与经验治疗探讨颅内感染与经验治疗探讨万古霉素在神经外科的安全应用万古霉素在神经外科的安全应用万古霉素在神经外科的安全应用万古霉素在神经外科的安全应用 青岛市立医院神经外科青岛市立医院神经外科青岛市立医院神经外科青岛市立医院神经外科 孙淼孙淼孙淼孙淼1颅内非特颅内非特异性感染异性感染？2颅内特异颅内特异性感染？性感染？3颅内寄生颅内寄生虫感染？虫感染？颅内感染性疾病？颅内感染性疾病？颅内非特异性感染（化脓性感染）的致病菌颅内非特异性感染（化脓性感染）的致病菌脑膜炎双球菌、肺炎球菌、金葡菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等 其中神经外科术后感染病源菌其中神经外科术后感染病源菌葡萄球菌占到病源菌的葡萄球菌占到病源菌的75%75%葡萄球菌Intensive Care Medicine,20(Suppl):S23-S29 院内感染耐甲氧西林葡萄球菌院内感染耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)分离率分离率汪复：中华内科杂志1999年11月耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 70.7%什么是什么是MRSA，MRSE，MSSA?qMRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌qMRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌*资料来源：实用抗菌药物学，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌的含义：耐甲氧西林葡萄球菌的含义：1.对所有对所有b b-内酰胺类内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类类)抗生素耐药抗生素耐药2.对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药四环素类也耐药MRSA/MRSE检出率低的原因o 前期抗生素的使用前期抗生素的使用o 样本采集和送检时间样本采集和送检时间o 培养条件n培养温度35n培养基+4%的NaCln培养时间：MRCNS（24-48小时）实验室检测条件实验室检测条件（药敏判断标准，经常修改，标准（药敏判断标准，经常修改，标准操作方法）操作方法）MRSA/MRSE感染率越来越高感染率越来越高 资料：中华医学杂志，1992;8:465天津医药，1989;12:738 中华传染病杂志，1994;3:149.协和医院细菌室，中华医学杂志，2001，1。47%24%5%79.6%81.82%0%50%100%北京协和医院(1994)同济医大附属协和医院(1992)上海(1985)上海(1978)(10/200)天津(1988)(30/125)(113/142)(55/117)84%(650/774)中国细菌耐药监测(1999)为什么为什么MRSA/MRSEMRSA/MRSE感染比率会逐年感染比率会逐年升高升高q感染性疾病病原菌的变迁感染性疾病病原菌的变迁革兰阳性球菌感染增加革兰阳性球菌感染增加细细菌耐药率升高：菌耐药率升高：MRSA，MRSE，肠球菌属，肠球菌属q抗生素选择的压力，抗革兰阴性菌药物抗生素选择的压力，抗革兰阴性菌药物的压力过大的压力过大q侵入性治疗和人工假体的应用，革兰阳性菌易于侵入体侵入性治疗和人工假体的应用，革兰阳性菌易于侵入体内内q老年病人的增加老年病人的增加李家泰，金少鸿，汪复，张秀珍常用于治疗院内感染的抗生素亚胺培南（泰能）头孢哌酮-舒巴坦头孢他定（凯复定）头孢吡肟头孢曲松均不能有效覆盖均不能有效覆盖G+中占相当比例的中占相当比例的MRSA和和MRSEMRSA/MRSE感染可能是致命的感染可能是致命的qMRSA/MRSE 感染：程度重、病程长、持续发热、伤后不愈合 使用多种抗生素感染仍旧难以控制死亡率可高达3450%Rubio et al,Clinical Infectious Diseases 1995;21:1414-23NCCLS药敏指南“金黄色葡萄球菌或所有凝固酶阴性葡萄球菌如对苯唑西林(或甲氧西林)耐药，则对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药，而不考虑其体外药敏结果”。100806040200万万古古霉霉素素苯唑西林氨苄西林56.3阿莫西林克林霉素复方新诺明头孢唑啉头孢呋啐氧氟沙星环丙沙星青霉素阿米卡星亚亚胺胺培培南南7710095949494409593771000耐药%1075107510751075株株株株MRSAMRSAMRSAMRSA对对对对12121212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率资料来源：上海地区细菌耐药性监测 汪复中国七年细菌耐药检测100806040200万万古古霉霉素素苯唑西林氨苄西林27.5阿莫西林克林霉素复方新诺明头孢唑啉头孢呋啐氧氟沙星环丙沙星青霉素阿米卡星亚亚胺胺培培南南1510057552822755027191000耐药%资料来源：上海地区细菌耐药性监测 汪复16591659株株株株MRSCoN*MRSCoN*对对对对1212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率中国七年细菌耐药检测耐药G+感染经验用药的参考因素o病人因素：长期住院病人（病人因素：长期住院病人（14天），老年天），老年病人病人,慢性疾病，慢性疾病，ICU病人，烧伤病人病人，烧伤病人用药因素：前期大量使用抗生素无效手术因素：静脉插管，导管引流，呼吸机通气,气管切开 持续发热MRSA/MRSE感染危险因素感染(发烧)常规抗炎治疗革兰氏阳性菌感染的临床表现潜在真菌感染稳可信原发疾病的治疗如：抗肿瘤治疗升白细胞治疗抗真菌治疗经验性治疗美国传染病协会稳可信 经验性治疗的优势（1）抓住治疗时机，迅速有效控制）抓住治疗时机，迅速有效控制病情病情,挽救病人生命挽救病人生命 （2）降低病人长期用药的治疗费用）降低病人长期用药的治疗费用。（3）避免超广普抗生素使用带来的）避免超广普抗生素使用带来的菌群失调，真菌二重感染。菌群失调，真菌二重感染。（4）降低外科植入人工材料的术后）降低外科植入人工材料的术后感染率，保证手术的成功。感染率，保证手术的成功。稳可信 经验性治疗的安全性问题安全性问题o肾毒性肾毒性o耳毒性耳毒性o红人综合征红人综合征o过敏反应过敏反应o其他其他肾毒性肾毒性o万古霉素临床应用万古霉素临床应用50年，国内应用也有年，国内应用也有10多年的经验多年的经验o多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉素产品素产品o对报告的对报告的57例万古霉素肾毒性进行分析，发现多数是发生于例万古霉素肾毒性进行分析，发现多数是发生于药物刚上市的前药物刚上市的前6年中。年中。o这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其他这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其他肾毒性药物肾毒性药物o万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明，用目前的高纯度万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明，用目前的高纯度产品治疗发生率比较低产品治疗发生率比较低o肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关，证据也不一致肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关，证据也不一致Bailie GR;et al.Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity.A review.Med Toxicol Adverse Drug Exp 1988;3(5):376-86万古霉素肾损害发生率万古霉素肾损害发生率50505-75-7Farber BF，Antimicrob Agent chemother，1983Downs NJ，Arch Intern Med，1989肾损害发生率低肾损害发生率低万古霉素肾损伤机制万古霉素肾损伤机制万古霉素万古霉素抑制线粒体氧化磷酸化抑制线粒体氧化磷酸化肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞管腔膜管腔膜氧消耗增加氧消耗增加自由基清除下降自由基清除下降Na-K-ATPNa-K-ATP酶酶活性降低活性降低细胞代谢细胞代谢减弱减弱肾损害肾损害q由于由于稳可信稳可信稳可信稳可信 制剂纯度的显著提高，万古霉制剂纯度的显著提高，万古霉素的肾毒性已很少发生素的肾毒性已很少发生1 1q高纯度高纯度稳可信稳可信稳可信稳可信 能很好耐受，极少发生不良能很好耐受，极少发生不良反应。反应。q偶尔出现的肾毒性和耳毒性都是可逆的偶尔出现的肾毒性和耳毒性都是可逆的 1,21,21、Eng et al,Chemother 1989;35(5):320325.2、Wenman et al,Agent and Chemother.Sep.29Oct.22,1991.稳可信稳可信 高纯度、更高的安全性高纯度、更高的安全性ASHP/IDSA/SIDP RecommendationASHP/IDSA/SIDP Recommendationp剂量与疗效剂量与疗效p药物浓度监测（药物浓度监测（TDMTDM）p 专家组关于药动学、药效学和安全性的意见专家组关于药动学、药效学和安全性的意见p 仅适用于成人患者仅适用于成人患者Clin Infect Dis 2009,49(3):325 Clin Infect Dis 2009,49(3):325 肾毒性与谷浓度的关系肾毒性与谷浓度的关系(1)谷浓度谷浓度谷浓度谷浓度15mg/L15mg/L是是是是肾毒性的独立危险因素肾毒性的独立危险因素肾毒性的独立危险因素肾毒性的独立危险因素HidayatLK，Arch Intern Med，2006肾毒性与谷浓度的关系肾毒性与谷浓度的关系(2)常规剂量，单药引起常规剂量，单药引起肾毒性少见肾毒性少见HidayatLK，Arch Intern Med，2006避免发生耐药避免发生耐药 o金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度10mg/L时可产生具有万古霉素低耐药金时可产生具有万古霉素低耐药金葡菌（葡菌（VISA）样特点的菌株）样特点的菌株o推荐其血药谷浓度应保持在推荐其血药谷浓度应保持在10mg/L，以避免发生耐药以避免发生耐药 监测血药浓度（监测血药浓度（TDM）以减少中毒）以减少中毒 o适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-15-20mg/L20mg/L或具有发生肾毒性危险的患者或具有发生肾毒性危险的患者 o对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（者和接受长期治疗（3-53-5天）的患者，推荐天）的患者，推荐TDMTDMo短期治疗（短期治疗（5 5天）或低强度治疗（目标谷浓度天）或低强度治疗（目标谷浓度15mg/L15mg/L）的患者，不推荐频繁监测）的患者，不推荐频繁监测 提示提示o尽量避免小剂量应用万古霉素尽量避免小剂量应用万古霉素 o复杂感染要充分考虑治疗失败的可能性，应特复杂感染要充分考虑治疗失败的可能性，应特别关注具体病例感染菌株的别关注具体病例感染菌株的MIC值值 o不仅要考虑抗菌药物对细菌的敏感性及药动学不仅要考虑抗菌药物对细菌的敏感性及药动学与药效学对治疗的影响，还应考虑到临床更复与药效学对治疗的影响，还应考虑到临床更复杂的情况杂的情况肾功能不全患者的抗生素治疗肾功能不全患者的抗生素治疗o延长给药间歇时间而每次药物剂量不变延长给药间歇时间而每次药物剂量不变 简便、适用治疗浓度范围广和血浆半衰期长的药物，简便、适用治疗浓度范围广和血浆半衰期长的药物，计算公式为：间歇剂量计算公式为：间歇剂量=正常间歇剂量正常间歇剂量/Dfo减少每次药物剂量，但不改变给药时间减少每次药物剂量，但不改变给药时间 适用：需保持稳定血清浓度的药物适用：需保持稳定血清浓度的药物 优点：药物浓度稳定优点：药物浓度稳定 缺点：易导致医源性不良反应，如氨基糖苷类药物缺点：易导致医源性不良反应，如氨基糖苷类药物肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFRGFR）的估计）的估计o Cockcroft-GaultCockcroft-GaultCockcroft-GaultCockcroft-Gault公式：公式：公式：公式：CcrCcrCcrCcr（ml/minml/minml/minml/min）=（140-140-140-140-年龄）年龄）年龄）年龄）体重体重体重体重 （0.850.850.850.85女性）女性）女性）女性）/（72727272ScrScrScrScr）oo简化简化简化简化MDRDMDRDMDRDMDRD公式：公式：公式：公式：GFRGFRGFRGFR（ml/min1.73m2ml/min1.73m2ml/min1.73m2ml/min1.73m2）=186=186=186=186（ScScScSc）-1.154-1.154-1.154-1.154（年龄）（年龄）（年龄）（年龄）-0.2030.2030.2030.203（0.7420.7420.7420.742女性）女性）女性）女性）注：注：注：注：CcrCcrCcrCcr为肌酐清除率；为肌酐清除率；为肌酐清除率；为肌酐清除率；GFRGFRGFRGFR为肾小球滤过率；为肾小球滤过率；为肾小球滤过率；为肾小球滤过率；ScrScrScrScr为血为血为血为血清肌酐（清肌酐（清肌酐（清肌酐（mg/dlmg/dlmg/dlmg/dl）；年龄以岁为单位；体重以）；年龄以岁为单位；体重以）；年龄以岁为单位；体重以）；年龄以岁为单位；体重以kgkgkgkg为单位为单位为单位为单位默勒诺模图法（默勒诺模图法（1）肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率(ml/(ml/(ml/(ml/分分分分/kg)/kg)/kg)/kg)2 2 2 21.91.91.91.91.81.81.81.81.71.71.71.71.61.61.61.61.51.51.51.51.41.41.41.41.31.31.31.31.21.21.21.21.11.11.11.1万古剂量万古剂量万古剂量万古剂量(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)30.930.930.930.929.329.329.329.327.827.827.827.826.326.326.326.324.724.724.724.723.323.323.323.321.621.621.621.620.120.120.120.118.518.518.518.517171717肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率(ml/(ml/(ml/(ml/分分分分/kg)/kg)/kg)/kg)1.01.01.01.00.90.90.90.90.80.80.80.80.70.70.70.70.60.60.60.60.50.50.50.50.40.40.40.40.30.30.30.30.20.20.20.20.10.10.10.1万古剂量万古剂量万古剂量万古剂量(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)(mg/kg/24hr)15.415.415.415.413.913.913.913.912.412.412.412.410.810.810.810.89.39.39.39.37.77.77.77.76.26.26.26.24.64.64.64.63.13.13.13.11.51.51.51.5内生肌酐清除率(ml/分)12010080604030201050剂量间隔时间(天)0.50.60.751.01.52.02.54.06.012.0迈兹诺模图法（迈兹诺模图法（2 2）不合理应用万古霉素主要表现不合理应用万古霉素主要表现o未遵循首剂饱和原则未遵循首剂饱和原则o未能因半衰期的改变正确调整用药间隔未能因半衰期的改变正确调整用药间隔o对血液净化清除体内万古霉素的概念不清对血液净化清除体内万古霉素的概念不清血肌酐（血肌酐（Scr）o肾毒性的定义是万古霉素治肾毒性的定义是万古霉素治疗期间血清肌酐比基线值升疗期间血清肌酐比基线值升高高0.5mg/dL 0.5mg/dL o血清肌酐比基线值升高血清肌酐比基线值升高50%50%GFR GFR 尿量尿量危险危险血肌酐增加血肌酐增加1.51.5倍或倍或GFRGFR下降下降25250.5ml/kg/hr 0.5ml/kg/hr 持续持续6 6小时小时损伤损伤血肌酐增加血肌酐增加2.02.0倍或倍或GFRGFR下降下降5050-0.5ml/kg/hr 0.5ml/kg/hr 持续持续1212小时小时衰竭衰竭血肌酐增加血肌酐增加3.03.0倍或倍或GFRGFR下降下降7575,0.3ml/kg/hr 0.3ml/kg/hr 持续持续2424小时小时或血肌酐或血肌酐355mol/L355mol/L或无尿或无尿1212小时小时或急性升高或急性升高44.2mol/L44.2mol/L丢失丢失持续肾功能完全丢失持续肾功能完全丢失4 4周周终末期肾病持续终末期肾病持续3 3月月AKIAKI分期分期谢 谢