抗糖尿病药物仿制的可行性报告

-抗糖尿病药物仿制的可行性报告 产品规划部 长春迪瑞制药有限公司 目 录 糖尿病概述错误!未指定书签。糖尿病定义错误!未指定书签。-糖尿病的主要类型错误!未指定书签。糖尿病的发病率错误!未指定书签。抗糖尿病药物类别错误!未指定书签。胰岛素及其类似物错误!未指定书签。非胰岛素降糖西药错误!未指定书签。磺脲类降糖药物错误!未指定书签。非磺脲类促胰岛素分泌剂错误!未指定书签。双胍类降糖药物错误!未指定书签。葡萄糖苷酶抑制剂错误!未指定书签。噻唑烷二酮类降糖药错误!未指定书签。胰高血糖素样肽（）相关制剂错误!未指定书签。中药降糖主要药物错误!未指定书签。抗糖尿病药物销售情况错误!未指定书签。全球抗糖尿病药物销售情况错误!未指定书签。我国糖尿病治疗药物销售情况错误!未指定书签。拟仿制的抗糖尿病药物品种筛选错误!未指定书签。拟仿制的抗糖尿病药物概况错误!未指定书签。阿卡波糖错误!未指定书签。阿卡波糖简介错误!未指定书签。阿卡波糖和批准情况错误!未指定书签。阿卡波糖专利情况查询错误!未指定书签。阿卡波糖的国内市场格局错误!未指定书签。吡格列酮错误!未指定书签。吡格列酮简介错误!未指定书签。吡格列酮和批准情况错误!未指定书签。吡格列酮专利情况查询错误!未指定书签。吡格列酮国内市场格局错误!未指定书签。瑞格列奈错误!未指定书签。瑞格列奈简介错误!未指定书签。-瑞格列奈和批准情况错误!未指定书签。瑞格列奈专利情况错误!未指定书签。瑞格列奈国内市场格局错误!未指定书签。格列美脲错误!未指定书签。格列美脲简介错误!未指定书签。格列美脲和批准情况错误!未指定书签。格列美脲专利情况错误!未指定书签。格列美脲国内市场格局错误!未指定书签。西格列汀错误!未指定书签。西格列汀简介错误!未指定书签。西格列汀和批准情况错误!未指定书签。西格列汀专利情况错误!未指定书签。拟仿制的抗糖尿病药物的整体比较错误!未指定书签。-糖尿病概述 糖尿病定义 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。目前对糖尿病的定义是根据 标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平，或空腹血浆葡萄糖水平，或在口服葡萄糖耐量试验中，无水葡萄糖负荷后的血浆葡萄糖水平。若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。糖尿病的主要类型 在临床上糖尿病可分为种类型：（）型糖尿病：因胰岛 细胞功能衰竭所致，完全不能产生胰岛素，分免疫介导或特发性，通常在幼年和青年发病，需每日注射胰岛素来维持生命。此型约占糖尿病的。（）型糖尿病：是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。它包括不同程度的胰岛 细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。最终，即使在目前的联合药物治疗和或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。超重、高血压以及高脂血症往往与糖尿病合并存在，对多重心血管危险因素的干预治疗是糖尿病综合治疗中值得考虑的重要因素，占糖尿病的。（）其他类型糖尿病：一系列病因比较明确或继发性糖尿病，相当较少。（）妊娠糖尿病：是怀孕妇女在妊娠后期可能发生的疾病。胰岛素抵抗使得母体很难利用胰岛素。为防止胎儿畸形的发生，妊娠期糖尿病需用胰岛素进行治疗。在妊娠结束后其糖尿病多可好转。-糖尿病的发病率 糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过万人死于糖尿病及其并发症。年全世界已有亿糖尿病患者。我国近年来糖尿病发病率增长了倍多，是全球增长最快的国家之一。一项“全国糖尿病流行病学调查（）”显示，在我国岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达和，总体糖尿病患病率为，由此推算出全国糖尿病总患病人数约为万人，已经超过印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。抗糖尿病药物类别 胰岛素及其类似物 胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一。对于 型糖尿病患者而言，胰岛素是唯一的治疗药物。此外，还有的型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。胰岛素分为长效、中效、短效胰岛素和预混胰岛素，代表药物有：甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素等。目前国际和国内的众多机构都加紧对胰岛素非注射剂的研发。非胰岛素降糖西药 磺脲类降糖药物 磺脲类药物已在临床上应用近年，它通过与胰岛 细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌。在目前常用的磺脲类降糖药中，以格列本脲作用最强，易引起低血糖；格列吡秦作用快而短，适合老年糖尿病人用药；格列喹酮对肾脏影响最小，可用于糖尿病肾病患者；格列齐特、格列美脲是新一代磺脲类药，比其他磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外还有模拟或增强胰岛素作用，该药对肾功能影响小，且低血糖发生率低于优降糖。非磺脲类促胰岛素分泌剂 非磺脲类促胰岛素分泌剂又称餐时胰岛素分泌剂，是一种模拟生理性胰岛素分泌的新型降糖药，它在结构上不同于磺脲类。该药通过与胰岛 细胞上敏感的钾通道结合来实现促胰岛素的分泌作用。代表药物有瑞格列奈和那格列奈。双胍类降糖药物 双胍类降糖药的作用机制复杂，主要是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄-糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。代表药物有苯乙双胍和二甲双胍。由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰。二甲双胍导致乳酸性酸中毒的报道极少，因此更为安全有效，目前二甲双胍是抗糖尿病药物中应用最广泛，效果很显著，价格非常低廉的药物。葡萄糖苷酶抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂是一类新的口服降糖药，于世纪年代上市。该类药物通过抑制 葡萄糖苷酶，抑制肠道对碳水化合物的吸收，从而达到控制血糖的目的。代表药物有阿卡波糖和伏格列波糖。其中以阿卡波糖应用最广泛。噻唑烷二酮类降糖药 噻唑烷二酮类是治疗型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，故被称为胰岛素增敏剂。与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。代表药物有环格列酮、吡格列酮、恩格列酮和罗格列酮等。其中吡格列酮和罗格列酮应用最为广泛。但是该类药目前具有较大的副作用，罗格列酮已经在欧美国家禁售，吡格列酮在法国也已下线。胰高血糖素样肽（）相关制剂 肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素，主要包括胰高血糖素样肽（）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（）可帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。正是由于肠促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰岛素浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度。研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌作用约占餐后胰岛素分泌总量的左右。可有效降低机体的血糖水平，并促进 细胞增殖，改善 细胞的生理状态。其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而较好地控制血糖，减少低血糖的发生，是比较安全理想的治疗型糖尿病药物。因其很快被降解酶（）灭活，限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：类似物（利拉鲁肽）、受体激动剂（艾塞那肽）和降解酶抑制剂（西格列汀）。目前相关制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。利拉鲁肽与人体天然同源性高达，保留了的全部生物活性，显著减少不良反应。其半衰期约，可每日次皮下注射给药，有效控制血糖。无论单独应用或与-其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖效应。艾塞那肽可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低水平，并具有降低体重及低血糖发生率低的特点。艾塞那肽为皮下注射剂，每日次，分别在早餐和晚餐前注射，起始剂量为 次，治疗个月后，可根据临床反应调整至 次，但有增加急性胰腺炎风险。西格列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，而且不会导致低血糖，无增加体重、恶心、呕吐等副作用，还可能具有保护胰岛 细胞的作用，适用于不能耐受其他降糖药物的型糖尿病患者。此类药物是近几年治疗糖尿病药物的研究热点，经查询利拉鲁肽和西格列汀在我国均申请了化合物专利和用途专利保护。中药降糖主要药物 目前我国口服降糖中成药产品主要有消渴丸、金芪降糖片、参芪降糖片颗粒胶囊、糖脉康颗粒、降糖舒胶囊、糖尿乐胶囊、玉泉丸、玉液消渴颗粒等。其中广州中一药业的消渴丸在口服降糖中成药中占有主导地位。抗糖尿病药物销售情况 全球抗糖尿病药物销售情况 据 统计（见表），年全球糖尿病市场规模达到亿美元，较年的亿美元，增长；年为亿美元，增长；年为 亿美元，增长；年，糖尿病治疗药物的市场规模为亿美元，增长；年突破亿，达亿美元。在全球药品市场中排第位，预计其未来将以的速度增长。越来越多的新药和不断增多的糖尿病患者将继续推动该类药物销售额的增长。表 年全球抗糖尿病药物市场规模 年 年 年 年 年 销售金额（亿美元）市场增长率 由表可知，美国销售前强的糖尿病治疗药物共有个品种，其中胰岛素有个品种，口服治疗药物有种，还有种注射治疗药物（艾塞那肽）。表 美国销售前强的抗糖尿病药物各品种销售情况-序号 药物名称 排名 年销售金额（亿美元）与年相比 增长率 吡咯列酮（）甘精胰岛素（）磷酸西格列汀（）门冬胰岛素（）甘精胰岛素（）赖脯胰岛素（）地特胰岛素（）长效、短效混合胰岛素（）艾塞那肽（）盐酸二甲双胍西格列汀（）二甲双胍匹格列酮（）我国糖尿病治疗药物销售情况 随着糖尿病患病率的增加，人们生活水平的提高以及医疗水平的提高，我国糖尿病用药市场规模逐年扩容。由表可知，从年到年，糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长态势，由年的亿元上升到年的亿元，年糖尿病用药市场规模增速略有放缓，到了年突然发力，市场规模增长。继续增长了，规模达到亿元。年规模近百亿，达到了亿元，同比增长了。表 年我国抗糖尿病药物销售金额 年 年 年 年 年 年 年 销售金额（亿元）市场增长率 从表我国糖尿病治疗药物主要品种的市场份额看，年胰岛素制剂的市场份额逐年增长，一直是糖尿病治疗药物市场的领头羊。年市场份额增长至，市场前景看好。排在第二位的是阿卡波糖，其份额虽然是连年下滑，但未来两三年内保住亚军位置问题不大。其余品种的市场份额均在个位数，对胰岛素制剂和阿卡波糖的市场地位还不能构成威胁。表 年抗糖尿病药物市场主要品种份额-排名 药物名称 年 年 年 年 年 胰岛素制剂 阿卡波糖 二甲双胍 瑞格列奈 罗格列酮 格列美脲 格列齐特 吡格列酮 那格列奈 格列吡嗪 格列喹酮 伏格列波糖 依帕司他 二甲双胍罗格列酮 消渴丸 金芪降糖 从表中看出，年市场份额排名前的品种中，瑞格列奈、格列美脲和吡格列酮的复合增长率均在以上。胰岛素制剂稳步增长，势头良好。格列喹酮继年出现负增长之后，年销售额继续下降了。表 年抗糖尿病药物主要品种增长率 排名 药物名称 年 年 年 年 复合增长率 胰岛素制剂 阿卡波糖 二甲双胍 瑞格列奈 罗格列酮 格列美脲 格列齐特 吡格列酮 那格列奈 格列吡嗪 格列喹酮 伏格列波糖 依帕司他 -二甲双胍罗格列酮 消渴丸 金芪降糖 拟仿制的抗糖尿病药物品种筛选 根据药品市场销售额排名情况，筛选适合我公司仿制的抗糖尿病药物。表为抗糖尿病药物主要品种的批准情况。其中二甲双胍价格低廉且销售，但其生产厂家众多，市场竞争力很强，因此不予考虑。年月日新英格兰医学杂志在网站上刊出研究报告，排在第四名的罗格列酮可能大幅增加心脏病风险，导致患者病死率增加，目前在欧美已经禁售，因此不予考虑。格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮为第二代磺脲类降糖药，疗效及销售额没有第三代磺脲类降糖药格列美脲优越，因此不予考虑。表 抗糖尿病药物主要品种的批准情况 序号 药物名称 批准情况 国内批准情况 进口批准情况 阿卡波糖 原料药家，片剂家，胶囊剂家 原料药家，片剂家 二甲双胍 原料药、片剂很多家，还有缓释片，肠溶片，缓释胶囊，肠溶胶囊 原料药家，片剂家，缓释片家 瑞格列奈 原料药家，片剂家 原料药家，片剂家 罗格列酮 原料药家，片剂家，胶囊剂家，分散片家 原料药家 格列美脲 原料药家，片剂家，分散片家，胶囊剂家，滴丸家，口崩片家 原料药家，片剂家 格列齐特 原料药家，片剂家，缓释片家，胶囊剂家，分散片家，缓释胶囊家 原料药家，缓释片家 吡格列酮 原料药家，片剂家，分散片家，口崩片家，胶囊剂家 原料药家，片剂家 那格列奈 原料药家，片剂家，分散片家，胶囊剂家 原料药家，片剂家 格列吡嗪 原料药家，片剂家，胶囊剂家，控释片家，缓释片家，分散片家，缓释胶囊家，口崩片家 原料药家，控释片家 格列喹酮 原料药家，片剂家，胶囊剂家，分散片家 原料药家-综上所述，结合全球和我国用药情况，以及参考各主要品种的批准情况，研发部建议我公司若开发糖尿病治疗药物可以仿制阿卡波糖、吡格列酮、瑞格列奈和格列美脲。除此之外，抑制剂因其独特的疗效已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一，首个上市的抑制剂磷酸西格列汀在美国抗糖尿病药物销售额排名中排在第三位，销售额达亿美元。西格列汀目前处于专利保护阶段，国内没有类似仿制药，所以我公司可以考虑仿制西格列汀。如果能做到国内第一个仿制西格列汀的生产厂家，我公司在抗糖尿病领域将会有较强的竞争力。拟仿制的抗糖尿病药物概况 阿卡波糖 阿卡波糖简介 阿卡波糖于年由德国拜耳公司研制成功，并于年在瑞士首次上市，其对肠道内蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶都有强烈的抑制作用，对淀粉酶的抑制作用很弱，并具有良好的药动学性质，毒性也较低，该药是经美国批准的世界上第一个葡萄糖苷酶抑制剂，被推荐为治疗型糖尿病的一线药。糖尿病的发病过程中最先出现的症状往往是餐后高血糖，即糖尿病的早期征兆；特别是型糖尿病病人，餐后高血糖不仅极易诱发各种并发症，还会极大地提高糖尿病的死亡率。而目前使用的阿卡波糖这种葡萄糖苷酶抑制剂不仅能降低餐后血糖，而且能减少低血糖的危险，对肝、肾功能也无明显毒副作用，因而具有独特的优势。葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药已第次被亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降餐后血糖的一线药物。它与双胍类的区别是延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此能够单独应用，也可与磺脲类、双胍类或胰岛素联合应用。现已作为治疗型糖尿病的首选药和型糖尿病的辅助药物普遍应用于临床 阿卡波糖和批准情况 经查询，批准国内原料药生产厂家家、片剂家、胶囊剂家；批准进口原料药家、片剂家，详见表。表 阿卡波糖批准国内及进口情况 类别 批准国内生产情况 批准进口情况-经查询，在网站上查到在审评的原料药生产厂家家、片剂家、咀嚼片家，详见表。表 阿卡波糖审评情况 办理状态 剂型 企业名称 状态开始时间 备注 在审 片剂 辰欣药业股份有限公司 海南赛立克药业有限公司 丽珠集团丽珠制药厂 江苏万高药业有限公司 重庆药友制药有限责任公司 湖南明瑞制药有限公司 深圳致君制药有限公司 拜耳医药保健有限公司 补充申请 北京赛科药业有限责任公司 生达化学制药股份有限公司 进口临床 美时化学制药股份有限公司 进口临床 咀嚼片 杭州中美华东制药有限公司 类新药 原料药 拜耳医药保健有限公司 补充申请 已发批件 原料药 拜耳医药保健有限公司 补充申请 片剂 上海龙德医疗技术有限公司 进口 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 阿卡波糖专利情况查询 经查询，在网站上查询到有关阿卡波糖的专利情况，详见表。厂家名称 规格 进口国家 规格 有效期 原料药 丽珠集团新北江制药股份有限公司 德国 至 华东医药股份有限公司制造分公司 韩国 至 浙江海正药业股份有限公司 河北华荣制药有限公司 片剂 杭州中美华东制药有限公司 德国 至 拜耳医药保健有限公司 胶囊剂 四川宝光药业股份有限公司 -表 阿卡波糖的专利情况 序号 申请号 专利名称 申请人 申请日 备注 阿卡波糖肠溶片及制备方法 浙江海正药业股份有限公司 已授权 阿卡波糖滴丸及其制备方法 陈 茜 阿卡波糖咀嚼片及其制备方法 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 已授权 一种阿卡波糖咀嚼片 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种阿卡波糖咀嚼片 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 已授权 阿卡波糖固体缓释制剂及其制备方法 青岛黄海制药有限责任公司 阿卡波糖的国内市场格局 阿卡波糖的销售金额一直领跑国内口服糖尿病用药。年德国拜耳公司的“拜唐苹”全球销售额为亿欧元，比年的亿欧元略有增长。年实现全球销售额亿欧元，同比略增了。其中在中国销售额销售额就增长了达到亿欧元。中国市场贡献了该品近一半的销售额。年在中国整个糖尿病治疗药物医院市场中阿卡波糖占据，销售额同比增长了，排在第二位。阿卡波糖在国内医院中的销售额近年来呈现增长的势头，成为糖尿病治疗药物中的主力品种。阿卡波糖基本由德国拜耳公司所主导，年的市场份额为；杭州中美华东制药有限公司（卡博平）的市场份额为。年卡博平的全国销售额达亿元。其他企业的市场份额非常少。表 年阿卡波糖医院市场竞争格局 厂家名称 商品名 市场份额 年 年 增长率 德国拜耳公司 拜唐苹 浙江杭州中美华东制药有限公司 卡博平 四川宝光药业股份有限公司 贝唐欣 -吡格列酮 吡格列酮简介 吡格列酮是由武田药品有限公司研制的，该药品于年首先在美国和日本上市，年通过集中审批程序在欧盟获准上市，目前该药品已在全球余个国家销售和使用。我国于年首次批准吡格列酮进口，目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业余家，产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂（与二甲双胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药，属胰岛素增敏剂，可通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。国内研究报道，吡格列酮与罗格列酮比较，疗效无显著差异，但成本更低，成本效果比明显低于罗格列酮，这说明吡格列酮是型糖尿病患者较经济的治疗选择。目前吡格列酮是美国抗糖尿病上市场销售额排名第一的药物。年月日，美国食品药品管理局（）发布信息，警示糖尿病治疗药吡格列酮用药超过年可能引起膀胱癌的风险。并于月日更新了含吡格列酮药物的产品说明书，在警告和注意事项中包含了此风险信息。因其副作用，该药在法国已经禁售。吡格列酮和批准情况 经查询，批准国内原料药生产厂家家、片剂家、崩解片家、胶囊剂家、分散片家；批准进口原料药家、片剂家，由此可以看出市场上的竞争形势已经存在。详见表。表 吡格列酮批准国内及进口情况 类别 批准国内生产情况 批准进口情况 厂家名称 规格 进口国家 规格 有效期 原料药 石药集团远大(大连)制药有限公司 印度 至 江苏天士力帝益药业有限公司 日本 至 北京太洋药业有限公司 江苏恒瑞医药股份有限公司 杭州中美华东制药有限公司 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 重庆科瑞制药(集团)有限公司 深圳海王药业有限公司 四川迪康科技药业股份有限公司成-都迪康制药公司 重庆科瑞制药有限责任公司 河南省联谊制药有限公司 上海复星朝晖药业有限公司 河南省新乡联谊制药厂 崩解片 海南康芝药业股份有限公司 无 深圳市新光联合制药有限公司 片剂 上海朝晖药业有限公司 日本 至 北京万辉双鹤药业有限责任公司 江苏德源药业有限公司；杭州康恩贝制药有限公司；杭州中美华东制药有限公司；石药集团远大(大连)制药有限公司 四川迪康科技药业股份有限公司成都迪康制药公司 上海凯宝药业股份有限公司；重庆科瑞制药(集团)有限公司 天津武田药品有限公司 烟台正方制药有限公司 北京太洋药业有限公司；河南省新谊药业股份有限公司 胶囊剂 山东淄博新达制药有限公司 无 四川宝光药业股份有限公司；东药集团沈阳施德药业有限公司 华夏药业集团有限公司 沈阳金龙药业有限公司 广东罗特制药有限公司 分散片 江苏万邦生化医药股份有限公司 无 陕西辰济药业有限公司 南开允公药业有限公司 北京泰德制药股份有限公司 贵州天安药业股份有限公司 经查询，在网站上查到在审评的原料药生产厂家家、片剂家、分散片家，详见表。表 吡格列酮审评情况-办理状态 剂型 企业名称 状态开始时间 备注 在审评 原料药 百康有限公司 进口 .进口 江苏德源药业有限公司 补充申请 重庆科瑞制药有限责任公司 补充申请 分散片 贵州圣济堂制药有限公司 片剂 .进口 已发批件 胶囊剂 成都恒瑞制药有限公司 补充申请 吡格列酮专利情况查询 经查询，在网站上查询到有关吡格列酮的专利情况，详见表。表 吡格列酮的专利情况 序号 申请号 专利名称 申请人 申请日 备注 盐酸吡格列酮分散片及其制备方法 刘全胜 盐酸吡格列酮分散片及其制备方法 江苏万邦生化医药股份有限公司 包衣制剂的制备方法 武田药品工业株式会社 已授权 盐酸吡格列酮滴丸及其制备方法 北京正大绿洲医药科技有限公司 已授权 吡格列酮软胶囊及其制备方法 宛六一;温光辉 已授权 包含吡格列酮的口服制剂 武田药品工业株式会社 盐酸吡格列酮缓释滴丸及其制备方法 北京正大绿洲医药科技有限公司 盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片及其制备方法 青岛黄海制药有限责任公司 盐酸吡格列酮胶囊及其制备方法 山东淄博新达制药有限公司 盐酸吡格列酮咀嚼片及其制备方法 蒋明高 盐酸吡格列酮固体分散体及其药用组合物、以及它们的制备方法及用途 成都恒瑞制药有限公司 -吡格列酮国内市场格局 吡格列酮自年上市以后，年在世界处方药销售额排名第位，亿美元；年第位，亿美元；年排名第位，亿美元；年排名第位，合计亿美元；年销售额为亿美元，增长；年销售额达亿美元，与年相比增长，销售强中排名第位。经过近十年的发展，该药已成为销售额最高的非胰岛素降糖药。表为年全国样本医院吡格列酮各厂家的市场份额，其中排名第一的是江苏恒瑞医药，其市场份额达。排名前五位的均为国内企业，并占据着较大的市场份额，而其原研药生产厂家日本武田的市场份额只有，表明国内吡格列酮市场完全由国内企业占领，并呈现百家争鸣的状态。表 年全国样本医院吡格列酮各厂家市场份额 生产企业 销售金额（元）市场份额 江苏恒瑞医药股份有限公司 北京太阳药业有限公司 上海复星朝晖药业有限公司 四川宝光药业股份有限公司 杭州中美华东制药有限公司 沈阳金龙药业有限公司 大连远大制药有限公司 日本武田药品工业秼式会社 陕西辰济有限公司 广东榕泰制药有限公司 华夏药业集团有限公司 山东淄博新达制药有限公司 瑞格列奈 瑞格列奈简介 瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物，是第一个餐时调节体内血糖新药，它可明显提高血浆胰岛素水平，降低型糖尿病患者的糖合血红蛋白（）和餐后血糖（），被誉为“餐时血糖调节剂”。该品由丹麦诺和诺德公司和德国勃林格殷格翰公司联合开发，于年月在美国首次上市，同年月在英国上市，目前已在全球许多国家地区销售。年，诺和诺德的瑞格列奈进入中国市场，以商品名“诺和龙”-销售。同年月日，该品获得中国行政保护，已于年月日届满。江苏豪森药业于年月日获得颁发的瑞格列奈新药证书和生产批文，抢在“诺和龙”获得行政保护之前以商品名“孚来迪”上市，成为国内首仿瑞格列奈原料药及片剂的厂商。瑞格列奈通过与胰岛细胞膜外依赖的钾离子通道上的蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用特点为“快开速闭”，能迅速降低餐后血糖，且低血糖的发生率低。瑞格列奈具有吸收快、代谢迅速的特点，它能使采用饮食、运动控制血糖不理想的人群用药后症状有明显改善，而对于那些应用其他口服降糖药疗效不佳的型糖尿病患者也可获得满意的疗效。瑞格列奈和批准情况 经查询，批准国内原料药生产厂家家、片剂家；批准进口原料药家、片剂家，详见表。表 瑞格列奈批准国内及进口情况 类别 批准国内生产情况 批准进口情况 厂家名称 规格 进口国家 规格 有效期 原料药 成都恒瑞制药有限公司 印度 至 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 贵州天安药业股份有限公司 万特制药（海南）有限公司 北京北陆药业股份有限公司 天津医药集团津康制药有限公司 北京万生药业有限责任公司 片剂 天津市康瑞药业有限公司 德国 至 北京北陆药业股份有限公司 江苏豪森药业股份有限公司 经查询，在网站上查询在审评的原料药生产厂家家、片剂家、胶囊剂家，详见表。从表中可以看出，该品种原料药和片剂在审评中心处于在审评状态的数量较多，由此说明该品种的竞争日后会很激烈。-表 瑞格列奈审评情况 状态 剂型 企业名称 状态开始时间 备注 在审评 原料药 成都利尔药业有限公司 浙江海翔川南药业有限公司 江西新赣江药业有限公司 四川省通园制药有限公司 四川升和制药有限公司 片剂 江苏万高药业有限公司 成都恒瑞制药有限公司 浙江京新药业股份有限公司 江苏豪森药业股份有限公司 补充申请 海南锦瑞制药股份有限公司 四川省通园制药有限公司 成都利尔药业有限公司 重庆药友制药有限责任公司 上海诺华贸易有限公司 进口 成都中汇制药有限公司 北京万生药业有限责任公司 胶囊剂 成都利尔药业有限公司 临床 瑞格列奈专利情况 经查询，在网站上查询到有关瑞格列奈的专利情况，详见表。表 瑞格列奈的相关专利 序号 申请号 专利名称 申请人 申请日 备注 一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法 苏州中化药品工业有限公司 瑞格列奈滴丸及其制备方法 成都恒瑞制药 有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂 海南锦瑞制药股份有限公司 瑞格列奈的缓释制剂 中国药科大学 一种瑞格列奈口腔崩解片及其制备方法 北京德众万全药物技术开发有限公司 -瑞格列奈国内市场格局 瑞格列奈是我国抗糖尿病新药市场上增长较快的品种，在我国药品流通领域表现最为突出，已从年的亿元增长到年的亿元，同比上一年增长率超过了。年在中国整个糖尿病治疗药物医院市场中瑞格列奈占据，销售额同比增长，排在第四位。江苏豪森药业股份有限公司的“孚来迪”销售金额同比增长了，占据了国内瑞格列奈的市场份额却下降至，而诺和诺德原研药“诺和龙”的销售额则大幅增长了，市场份额扩大至，领先优势进一步加大。表 年瑞格列奈医院市场竞争格局 厂家名称 商品名 市场份额 年 年 增长率 丹麦诺和诺德公司 诺和龙 江苏豪森药业股份有限公司 孚来迪 格列美脲 格列美脲简介 格列美脲是由法国赛诺菲安万特公司开发的第三代磺酰脲类降血糖药。年月首次在瑞典上市，年经批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的型糖尿病，它是批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲的主要作用机制是与细胞胰岛素受体结合，选择性地与敏感通道作用，刺激胰岛素分泌，增加组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。同其他磺脲类降糖药相比，格列美脲能促进胰岛素第一时相和第二时相的分泌，改善高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性。格列美脲既有很好的降糖效果，又不增加体重。对于超重和有胰岛素抵抗的型糖尿病患者，应用格列美脲更有效。低血糖反应一直是磺酰脲类的重要副作用，其应用范围也因此受限，而格列美脲因与胰岛受体结合快，解离也快，很少发生低血糖反应，特别是严重的低血糖反应，克服了传统磺酰脲类的弊病，提高了服用的安全性。格列美脲和批准情况 经查询，批准国内原料药生产厂家家、片剂家、分散片家、胶囊剂家、滴丸-家、口崩片家；批准进口原料药家、片剂家，详见表。表 格列美脲批准国内及进口情况 类别 批准国内生产情况 批准进口情况 厂家名称 规格 进口国家 规格 有效期 原料药 扬子江药业集团有限公司 德国 至 徐州万邦金桥制药有限公司 北京北陆药业股份有限公司 贵州圣济堂制药有限公司 天津药物研究院药业有限责任公司 重庆康刻尔制药有限公司 山东新华制药股份有限公司 山东达因海洋生物制药股份有限公司 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 重庆赛维药业有限公司 贵州天安药业股份有限公司 片剂 天津敬一堂制药有限公司 德国；至 江苏万邦生化医药股份有限公司；山东新华制药股份有限公司；北京北陆药业股份有限公司；贵州圣济堂制药有限公司 重庆康刻尔制药有限公司；北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 赛诺菲安万特(北京)制药有限公司；山东达因海洋生物制药股份有限公司 上海天赐福生物工程有限公司 贵州天安药业股份有限公司 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 分散片 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司；无-胶囊剂 四川普渡制药厂 无 广西钦州北生药业有限公司 滴丸 山东新时代药业有限公司 无 口崩片 武汉维奥制药有限公司 无 经查询，在网站上查询在审评的原料药生产厂家家、片剂生产厂家家和进口家、分散片家、胶囊剂家，详见表。表 格列美脲审评情况 状态 剂型 企业名称 状态开始时间 备注 在审评 原料药 重庆康刻尔制药有限公司 补充申请 片剂 汕头金石制药总厂 进口 健亚生物科技股份有限公司 进口 安徽仁和药业有限公司 浙江为康制药有限公司 新乡恒久远药业有限公司 分散片 江苏晨牌药业有限公司 浙江泰利森药业有限公司 胶囊剂 安徽省先锋制药有限公司 格列美脲专利情况 经查询，在网站上查询到有关格列美脲的专利情况，详见表。表 格列美脲的相关专利 序号 申请号 专利名称 申请人 申请日 备注 格列美脲滴丸 王志刚 已授权 格列美脲软胶囊及其制备方法 宛六一；温光辉 格列美脲分散片及其制备方法 浙江泰利森药业有限公司 已授权 格列美脲片及其制备方法 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种格列美脲片及其制备方法 重庆康刻尔制药有限 公司 格列美脲口腔崩解药物组合物 天津市嵩锐医药科技 有限公司 格列美脲片的制备方法 上海天赐福生物工程 -有限公司 格列美脲片及其制备方法 江苏万邦生化医药股份有限公司；上海复星医药(集团)股份有限公司 格列美脲分散片及其制法和检测方法 陕西步长制药有限公司 格列美脲分散片及其制备方法 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种格列美脲纳米粒胶囊及其 制备方法 郑州大学 格列美脲国内市场格局 年在中国整个糖尿病治疗药物医院市场中格列美脲占据，销售额同比增长，排在第六位。法国赛诺菲安万特公司的“亚莫利”占据了该药市场份额的，销售额增长了，高居榜首。国内产品如江苏万邦生化的“万苏平”、贵州天安药业的“安多美”等品牌的市场份额都在以下。表 年格列美脲医院市场竞争格局 厂家 商品名 市场份额 年 年 增长率 法国赛诺菲安万特公司 亚莫利 江苏万邦生化医药股份有限公司 万苏平 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公 贵州天安药业股份有限公司 安多美 山东达因海洋生物制药股份有限公司 伊瑞 四川普渡制药厂 普仁平 贵州圣济堂制药有限公司 圣平 西格列汀 西格列汀简介 胰岛细胞功能衰竭是型糖尿病致病机制的核心。目前抗糖尿病药物的研发主要针对胰岛细胞再生及其功能改善。人体自身产生的激素胰高血糖素样肽（）因其具有促进胰岛素分泌及胰岛细胞再生的功能近年来受到人们的密切关注。因在体内很快被降解酶（）降解，限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：类似物（利拉鲁肽）、受体激动剂（艾塞那肽）和降解酶抑制剂（西格列汀），其中类似物和受体激动剂均为注射剂，而降解酶抑制剂为口服制剂。因抑制剂具-有显著疗效并方便使用，已成为抗糖尿病药物研发的主攻方向之一。西格列汀为美国默克公司研发的首个抑制剂类降糖药，首先于年在美国上市，随后于年在欧洲全面上市，年才进入中国市场。年西格列汀在美国抗糖尿病药物销售额排名中排在第三位，销售额达亿美元。西格列汀的主要优势：毒副作用小，不增加体重，无心脑血影响，基本没有低血糖风险，没有乳酸中毒的风险，具有对胰岛细胞再生及其功能改善的作用；使用方便，无需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖。西格列汀和批准情况 经查询，目前只允许美国默克公司一家生产西格列汀；网站上也只有美国默克公司一家的原料药和片剂在审。西格列汀专利情况 经查询，在网站上查询到有关西格列汀的专利情况，详见表。目前西格列汀处于专利保护期和行政保护期，专利到期时间大约在年左右。表 格列美脲的相关专利 序号 申请号 专利名称 申请人 申请日 备注 二肽基肽酶抑制剂的磷酸盐 美国默克公司 已授权 一种二肽基肽酶抑制剂的磷酸盐新晶体 美国默克公司 已授权 拟仿制的抗糖尿病药物的整体比较 首先简单解释一下为什么没有把胰岛素及其类似物作为我们仿制的药品，主要原因是胰岛素及其类似物是蛋白质类药品，其生产工艺与我们普药生产工艺相差较远。即使我们能够成功仿制，大规模生产工艺仍是难点。厂房的建设，工艺的引进都需要较大的投资，成本高，风险大。而且该类药的仿制难度很大。再一个原因就是胰岛素及其类似物市场竞争非常激烈，该市场主要由国外企业占领。在疗效或价格上有绝对优势的仿制品种在国内基本上无法生存。下面从种单品的市场规模及发展趋势，疗效，副作用、竞争企业等方面进行全方位的评价以上种单品，以筛选到适合我公司仿制的药品。-阿卡波糖是由德国拜耳公司研制的药物，它不仅能降低餐后血糖，而且能减少低血糖的危险，对肝、肾功能也无明显毒副作用，因而具有独特的优势，稳占糖尿病口服用药第一把交椅，而且在国内目前只有家企业生产该药。我们会有这样的疑问，一个年就在国内上市，销售排名第一的口服降糖药为什么只有家仿制企业生产？经查询我们发现，阿卡波糖仿制药较少的主要原因是原料药来源受限。阿卡波糖为发酵类原料药，开发有其特殊性，国内能达到规模的发酵类企业大部分做的是抗生素产品，有制剂一体化生产和营销能力的企业就更少了。目前国内已经可以生产阿卡波糖的原料药，所以我们从网站上发现至少有家企业的阿卡波糖处于在审状态。未来阿卡波糖在国内的市场格局可能会发生一定的变化。我们通过查询资料发现阿卡波糖算不上是个很好的品种，有效性和适用性比其他类型的药没有明显的优势，然而就是这样的药，拜耳竟然在中国卖了超过亿，究其主要原因是拜耳的强力推广机制“学术推广”，据说几乎没有一个三甲医院的内分泌医生不被他们控制。所以从数据上看阿卡波糖的销售额位居糖尿病口服用药第一位，主要的功劳在于拜耳的推广能力。如果我们公司仿制阿卡波糖，原料药肯定需要购买，因其原料药生产的难度相信其价格不会便宜，成本就会比能生产原料药的成品药生产厂家高很多，导致我们在价格上没有优势。在市场推广方面我们肯定达不到拜耳公司的推广力度及推广能力。所以整体上看，我们不建议公司仿制阿卡波糖。吡格列酮是由武田药品有限公司研制的药物，是胰岛素增敏剂，可通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性来控制血糖水平，无论单药还是联用治疗均能有效降低血糖、改善血脂，具有很好的耐受性。基于吡格列酮具有很好的降糖效果，在年美国药品销售强上位列第位，是遥遥领先于其他类别的降糖药物，在我国医院糖尿病药物市场份额位列第位，并且呈逐年上升的趋势。虽然吡格列酮在疗效和市场上具有非常好的表现，然而其毒副作用不得不引起我的注意。年月日，美国食品药品管理局（）发布信息，警示糖尿病治疗药吡格列酮用药超过年可能引起膀胱癌的风险。同时该药已经在法国禁售。所以因其具有致癌风险，我们不建议公司仿制吡格列酮。-瑞格列奈是由丹麦诺和诺德公司和德国勃林格殷格翰公司联合开发的药物，是第一个餐时调节体内血糖新药，被誉为“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈具有吸收快、代谢迅速的特点，有明确的降低型糖尿病患者空腹、餐后血糖以及糖化血红蛋白的效果，且副反应发生率低，是型糖尿病患者有效和安全的口服降糖药物，尤其适用于老年人。在我国医院糖尿病药物市场份额位列第位，并且呈逐年上升的趋势。格列美脲是法国赛诺菲安万特公司的旗舰产品，是第三代磺酰脲类降血糖药，它是批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物，由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。低血糖反应一直是磺酰脲类的重要副作用，而格列美脲因与胰岛受体结合快，解离也快，很少发生低血糖反应，而且还具有较好的降糖效果。它的服用剂量低，属于长效制剂，一天只需口服一次。可以说格列美脲是型糖尿病患者理想的口服降糖药，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。在我国医院糖尿病药物市场份额位列第位，并且呈逐年上升的趋势。瑞格列奈与格列美脲在疗效，毒副作用，市场规模和企业竞争力等方面都没有明显的差别。具体差别，瑞格列奈需每次餐前服用，一般为每日次；格列美脲每日只需服用次。患者服用瑞格列奈的费用比格列美脲稍高，因具体患者而定。目前瑞格列奈生产厂家只有家，但在审厂家有家；格列美脲生产厂家有，在审厂家有家，然而二者主要市场份额掌握在国外企业的手里，竞争环境瑞格列奈稍好于格列美脲。所以我们建议公司可以考虑仿制瑞格列奈和格列美脲。西格列汀为美国默克公司研发的首个抑制剂类降糖药，抑制剂类降糖药因其疗效已成为抗糖尿病药物研发的主攻方向之一。然而西格列汀目前还处于专利保护期和行政保护期，专利到期时间大约在年左右，所以目前并不能仿制。但是我们公司可以将西格列汀作为一个长线，持续关注其他抑制剂类降糖药的研发情况，在适当的时期对其类似产品进行仿制，如果能做到国内第一个抑制剂类降糖药的仿制厂家，相信我公司未来在抗糖尿病领域定会占有一席之地。综上，我产品规划部建议我公司仿制瑞格列奈和格列美脲，或其一；同时密切关注抑制剂类降糖药的发展情况。