光化学合成在药物合成中的应用课件

目录 目录 电化学合成电化学合成 光化学合成光化学合成 相转移催化合成相转移催化合成 总总 结结光化学反应在药物合成中的应用 一、光化学反应 有机物的键能在200500 Kj/mol范围内，当分子吸收239700nm的光，使分子由基态达到电子激发态，成为活化分子，从而进行的反应成为光化学反应（photochemical reaction）。光化学反应是被光激发的化学反应。有机分子吸收光能后，可使电子由基态分子轨道激发到某个较高能量的分子轨道。可能的跃迁包括*、n*、*、n*等，但绝大多数有机光化学反应以*、n*为主。相关概念：敏化过程：分子吸收光能后，除分子内发生能量消失外，激发态分子通过分子内碰撞将能量传递给另一个基态的接受体分子，自己返回基态，接受能量的分子成为激发态（exeited state），这种能量传递的过程称为敏化过程。敏化剂：给出能量的分子称为敏化剂，也称光敏剂，可以是反应物分子，也可以是吸收光能的介质。猝灭剂：接受能量的分子为猝灭剂，可以是反应物分子，也可以是溶剂分子、基态敏化剂或杂质，若是反应物分子时，就可能引起反应物生成产物。优点：优点：光化学反应条件温和，受温度的影响较小，一般在室温和低温下就能进行，可合成许多热化学不能合成的物质光化学反应产物具有多样性反应具有高度的立体选择性，不需要特别的基团保护光化学反应易于控制，只需选择合适的光的波长和强度即可提高反应的选择性，并可控制反应的速率反应对环境的污染小在常规反应中插入光反应可使反应路线大大缩短l分子只有在吸收光子后才能被引发产生光化学反应。但不是所有能耐吸收光的物质都可以反应，分子吸收的光能超过热化学的活化能或化学键的键能才能反应。因此分子中的电子分布，空间立体效应等同样引起光化学的合成。二、光化学合成实例1、烯烃的光异构化和光重排反应（1）光诱导顺反异构化PPh3CH3CH3H3CCH3OHCCH3OAcH3CCH3CH3CH3CH3OAc+hv 常规反应生成的产物是顺反异构体的混合物，但是在光催化条件下，可得到单一的反式产物。烯烃可通过加热完成顺反异构化，得到热力学稳定的反式产物，光异构化的结果与此不同，如在光照条件下无论是顺二苯乙烯还是反二苯乙烯均可以生成以顺式产物（93%）为主的混合物。HHhvHH 维生素D的发现 随着工业革命成功,户外劳作大大减少,20世纪初软骨病在欧洲和北美工业化城市成为健康的主要问题。经过科学家们的研究发现,多晒太阳或食用紫外光照射过的橄榄油、亚麻籽油等可以抗软骨病。进一步的研究发现植物中提取的麦角固醇经紫外光照射抗软骨病效果明显,被命名为维生素D1,很快又发现这是混合物,分离提纯的有效组分ergocalciferol被命名为VD2,维生素D1 被弃用。后来,有人将VD2侧链上双键被饱和的化合物称为“维生素D1或维生素D4”。到20世纪30年代初,科学家们证明人体内抗软骨病的活性组分是7-去氢胆固醇(7-DHC)光照后生成的cholecal ciferol，被命名为VD3。当时已确定麦角固醇与7-去氢胆固醇的结构都是甾族衍生物,只是侧链结构略有差别。同时还提出了从它们用光化学方法合成VD2 和VD3 的路线。合成维生素D2的中间体顺-2-（环己基亚乙基）环己酮就是由环己烯酮利用光催化反应得到的：OHHOHHhv 另外，维生素D2合成过程中的非常重要的一步也来自于光反应。CH3CH3HORRCH3CH3HOROHOHCH3RHOCH3CH3CH2RHOCH3hvhvhvhv维 生 素 D2光 甾 醇速 甾 醇麦 角 固 醇（2）光诱导重排 烯烃的光重排反应大部分是在双键与环之间的重排反应，包括形成环丙烷、环丁醇的衍生物，多数是自由基历程。RPhORRRRRORRPhhvhv有时也可发生在不同环之间OCH3CH3H3CH3COCOC3HH3CCH3OhvHAc也可能发生1,3迁移重排：CH2OOhv 需要注意的是，芳香环的光化学重排反应，苯环的电子吸收在230-270nm之间，能量大约在4500 kJ/mol,超过了苯环的共振能，因此所得产物可能没有了芳香性。在光照条件下，苯环上的侧链取代基也可发生重排：CH3CH3CH3CH3hv杂环也可以在光照条件下发生相应的重排：NNH3CCH3NNH3CH3Chv（3）光加成反应 在光的作用下，含有双键分子可进行包括分子间、分子内的环加成反应。H3CCH3CH3CH3CH3CH3hv+CH3CH3CH3CH32H2CCH2hvCH2CH2CH2CH2+CH3CH2+HH+HHhv烯烃分子内光化学反应：OHCH3CH3OCH3CH3hvOHRRORRhv敏 化 剂2、光氧化还原反应 光氧化反应是分子对有机分子的光加成反应，按照反应途径不同，可将光氧化反应分为两种，一种是有机分子（M）的光激发态（M*）和氧分子的加成反应（型光敏化氧化）：MM*MO2hvO2光敏剂 另一种是基态分子M与氧分子激发态O2*的加成反应（型光敏化氧化）：O2*MO2hv敏 化 剂MO2 以上两种途径都需要光敏剂的参与，对于型光敏化氧化，光敏剂激发态从M中提取H，导致M*的生成，M*再将O2活化，活化的氧分子与M反应。光敏剂一般为氧杂蒽酮染料，如玫瑰红、亚甲基蓝等。异丙醇在二苯酮（光敏剂）和光照条件下，有氧存在时，经型光敏化氧化可得到丙酮，无氧存在时则发生偶合反应：*O*CH3H3CCH2OHH3CCH3OHH3CCH3OHH3CCH3O无 氧二苯 酮（光敏 剂）hv二 苯酮（光敏 剂）O2hv 型光敏化氧化中，光敏剂直接将氧分子激活，反应物分子与激发态的氧反应生成过氧化物，不稳定的氧化物可继续分解：OOOHOHOOOOO前列腺素 光除了能引发氧化反应外还能引发但由于光还原反应，但由于光还原常与其他光化学反应竞争，产物相对来说较为复杂。另外，有些化合物受到光的激发可引起一种或多种碎片损失，如羰基化合物失去CO,叠氮、偶氮化合物失去分子氮，砜类化合物失去SO2等。SPhPhOOPhPhhv 光动力治疗 光动力治疗（photodynamic therapy）的历史最早可追溯到20世纪中叶。1990年在德国慕尼黑大学，首先观察到了光动力效应。当年医药系大学生Raab在实验室中发现，在有微量染料存在的溶液中，当有空气中氧的存在时，用适当波长的光照射，可迅速杀死溶液中的原生质。但长期以来，这一领域的研究进展十分缓慢，直到血卟啉化学研究得到发展后，光动力治疗的研究才逐渐活跃起来。经过科学家们多年的研究，结果表明，血卟啉衍生物对多种部位的肿瘤都有疗效。此后，光动力治疗的研究迅速发展，开始形成一个医学发展的新领域。值得一提的是，加拿大健康保护委员会于1993年首次批准了光动力治疗药物的商品化。加拿大是第一个经政府正式批准将光动力治疗药物商品化用于治疗肿瘤的国家。光卟啉是已被批准商品化的血卟啉类光动力治疗药物的商品名称。光动力治疗过程 光动力治疗首先是对肿瘤患者施用光动力治疗药物，当药物被肿瘤组织吸收后，再对肿瘤部位施以光照，通过光动力笑一个达到杀死肿瘤的目的。光动力过程分为两步 第一步是把光动力药物注入静脉。一般经过2472h，光动力药物会选择性的集中在肿瘤组织内，而其在正常组织中的浓度很低。第二步是用适当的波长（能为该药吸收的光）和适当强度的光集中照射肿瘤部位，使注入的药物发挥光动力效应，以杀死肿瘤细胞。特别应当指出的是，服用其他药物不影响光动力治疗的效果。皮肤的光损伤及其保护 人的皮肤经阳光照射后会变红，称为红疹或红斑（erythema）。能对皮肤造成有效伤害的是波长300-320nm的辐射。皮肤经光照时，相当量的波长约300nm的紫外光可到达皮肤的棘细胞层，甚至穿过它到达真皮层，杀死棘细胞导致阳光灼伤。发生阳光灼伤时表皮细胞中的组氨酸会经脱氧氨生成尿狗碱酸（urocanic acid），其可吸收紫外光而异构化为顺式化合物，顺式异构体受热又可异构为反式，这也为皮肤提供了一种保护。NNHCH2CHH2NCOOHNNHHC CHCOOHNNHHC CHCOOHhvhv 另外，皮肤遭受紫外光照时，除变红外还会变黑，黑色素能吸收宽范围的紫外光，因此它能对细胞核和DNA起到保护作用，有效的晒黑可使紫外光到达真皮层前有90%被吸收，从而防止阳光灼伤。新生儿黄疸病及其光疗机理 新生儿在出生之后会有皮肤和眼白发黄现象，统称为小儿黄疸病。多数患儿在出生后几天，黄色逐渐消退。但症状严重而未及时治疗时，则可能造成脑瘫甚至死亡。黄疸病多数是由于新生儿的肝脏发育不全，导致体内血红细胞正常衰败产生的胆红素不能被消除，从而使血液中含有过多的胆红素所造成。胆红素由于不溶于水不能直接被排除体外，而当被光照射时，红胆素会发生分子内光环合加成反应，转化为可溶于水的光胆红素，也会产生光构象异构化反应，构象异构的胆红素分子内氢键部分消失或全部消失，导致其极性增加，也可导致水溶性增加，因此可以被排除体外，这也是除去胆红素的主要途径。相转移催化反应在药物合成中的应用 相转移催化反应（phase transfer catalysisreaction，PTC）是利用催化量的相转移催化剂将一种反应物由一相带入到互不相溶的另一相中与另一个反应物反应。相转移催化反应是在20世纪60年代提出的，一直被广泛应用。