成人IBD治疗规范PPT课件

南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院消化科消化科陈隆典陈隆典溃结溃结：远古的希波革拉底著作中已有肛：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元述；公元607-690年，年，Paul描述用阿片止描述用阿片止泻治疗泻治疗“痢疾与肠道溃疡痢疾与肠道溃疡”；17世纪医世纪医学书籍中有非传染性血便的记载。学书籍中有非传染性血便的记载。近代近代：1859年年Wilks基于尸解发现首次报道一例基于尸解发现首次报道一例“单纯单纯性溃疡性结肠炎性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。结肠炎与感染性痢疾的鉴别。20世纪初由于乙状世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；1909年年RSM总结总结20年年307例溃结，多数为死后尸解，例溃结，多数为死后尸解，死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助盲肠切除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏膜炎症；于改善黏膜炎症；1913年年Brown提出回肠造瘘以使提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激免疫刺激免疫”（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；当代当代：BE用于溃结诊断；用于溃结诊断；1940年代的进展为年代的进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实被证实为治疗溃结有效药物（直至为治疗溃结有效药物（直至1964年临床验证年临床验证肯定其疗效）；内科治疗的最大进展为皮质肯定其疗效）；内科治疗的最大进展为皮质醇，其前的死亡率达醇，其前的死亡率达43%，平均年龄，平均年龄22岁，岁，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年年证实皮质醇与证实皮质醇与ACTH静点完全缓解了溃结症静点完全缓解了溃结症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，年发明光纤束，1970年代可曲式内镜用于临床成为常规诊断年代可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。工具。克罗恩病克罗恩病：1932年年Crohn首次提出节段性回首次提出节段性回肠炎（回顾病例报告包括肠炎（回顾病例报告包括1813、1828及及1913年的个案报道），主要特点为回肠末端及小年的个案报道），主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠亦为该病的部分，同期也发年证实结肠亦为该病的部分，同期也发现胃、十二指肠病变。现胃、十二指肠病变。当代当代：1962年起用年起用6-MP治疗溃结，治疗溃结，1969年用硫唑年用硫唑嘌呤治疗嘌呤治疗CD，79%达维持缓解；达维持缓解；1940-1960年代改年代改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发；广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发；对于对于 儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者，儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者，局部手术切除仍为选择；对于结肠炎型可用次全局部手术切除仍为选择；对于结肠炎型可用次全结肠切除加回肠造瘘后回直肠结肠切除加回肠造瘘后回直肠 吻合可获成功；吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。的缓解，与激素疗效相仿。现状现状：上世纪上世纪60-70年代儿童溃结报道较多，随年代儿童溃结报道较多，随着着1978年肠镜的使用年肠镜的使用CD逐渐增加至逐渐增加至2000年年CD发病发病率为溃结的两倍；对于儿童患者的治疗由早期使率为溃结的两倍；对于儿童患者的治疗由早期使用皮质醇变为肠内营养诱导缓解，而对复发患者用皮质醇变为肠内营养诱导缓解，而对复发患者则以硫唑嘌啉为标准治疗；对于严重的腹膜病变则以硫唑嘌啉为标准治疗；对于严重的腹膜病变则以则以FK506局部或系统治疗，局部或系统治疗，infliximab用于难治用于难治性病例；手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶性病例；手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶能切除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。能切除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。l任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损伤。伤。l正常肠道固有膜正常肠道固有膜T细胞占细胞占1/3，CD4+与与CD8+的的细胞与周围血相同；细胞与周围血相同；lIBD患者肠道有活化的患者肠道有活化的T细胞，且人与动物研细胞，且人与动物研究证实究证实T细胞对凋亡抵抗；细胞对凋亡抵抗；l各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。lTh1细胞产生白介细胞产生白介12与与干扰素，主要与干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进促进CD8+淋巴细胞转化为活化的细胞毒淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。细胞，亦有部分体液免疫反应。lTh2细胞产生白介细胞产生白介4（对过敏原与寄生虫（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激增殖与活化，刺激IgM及补体固定的及补体固定的IgG1抗体。抗体。l临床评估（临床评估（UC）l 轻度：排便轻度：排便4次次/日，有或无血，无日，有或无血，无全身症状，血沉正常。全身症状，血沉正常。l 中度：排便中度：排便4次次/日，轻微全身症状。日，轻微全身症状。l重度：血便重度：血便6次次/日，发热、心动过速、日，发热、心动过速、贫血及血沉贫血及血沉30mm/hr。l排便次数：排便次数：0（正常），（正常），1（1-2/日），日），2（3-4），），3（5）l便血：便血：0（无），（无），1（血丝），（血丝），2（明显），（明显），3（全血）（全血）l内镜：内镜：0（正常（正常/非活动性），非活动性），1（充血（充血/脆性增脆性增加），加），2（易出血），（易出血），3（自发性出血）（自发性出血）l医生评估：医生评估：0（正常），（正常），1（轻度），（轻度），2（中（中度），度），3（重度）（重度）l总分（症状评估）：轻度（总分（症状评估）：轻度（3-5），中度（），中度（6-10），重度（），重度（6）l0 正常粘膜正常粘膜l1 血管纹理不清血管纹理不清l2 颗粒状但脆性不增加颗粒状但脆性不增加l3 脆性增加脆性增加l4 自发性出血及溃疡自发性出血及溃疡重症重症中等症中等症軽症軽症炎症性炎症性简化简化CDAI计算法计算法1一般情况一般情况 0：良好；：良好；1：稍差；：稍差；2：差；：差；3：不良；：不良；4：极差：极差 2 腹 痛 腹 痛 0：无；：无；1：轻；：轻；2：中；：中；3：重：重 3腹泻腹泻 稀便每日稀便每日1次记次记1分分 4 腹 块 腹 块(医 师 认 定医 师 认 定)0：无；：无；1：可 疑；：可 疑；2：确 定；：确 定；3：伴 触 痛：伴 触 痛 5并发症并发症(关节痛、虹膜炎、关节痛、虹膜炎、结 节 性 红 斑、坏 疽 性 脓 皮 病、结 节 性 红 斑、坏 疽 性 脓 皮 病、每 个每 个 1 分分阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等及脓肿等)9 分 为 重 度 活 动 期分 为 重 度 活 动 期2.严重度：严重度：CD的严重度可参考的严重度可参考CDAI作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度定为中度3病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、结肠型和回结肠型。结肠型和回结肠型。4全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并 发 症 可 有 肠；并 发 症 可 有 肠 梗 阻、瘘 管、炎 性 包 块 或 脓 肿、出 血、肠 穿 孔 等。梗 阻、瘘 管、炎 性 包 块 或 脓 肿、出 血、肠 穿 孔 等。UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表 血小板计数血小板计数 血小板平均体积血小板平均体积 UC轻度轻度 173.369.1109/L 10.11.4 flUC中度中度 250.9133.3109/L*,9.31.8 fl*UC重度重度 317.9130.8109/L*,7.91.4 fl*,与非与非IBD组相比组相比*p0.05,*p0.01;与与UC轻度组相比，轻度组相比，P0.05,p0.01；与与UC重度相比重度相比 p7.0)EL层层(PH6.0)组成：甲基丙稀酸（组成：甲基丙稀酸（MAMA）甲基丙稀酸甲酯（甲基丙稀酸甲酯（MMA MMA）丙稀酸乙酯（丙稀酸乙酯（EA EA）EudragitEudragit L:MA-EA=1:1,PH6.0 L:MA-EA=1:1,PH6.0EudragitEudragit S:MA-MMA=1:2,PH7.0 S:MA-MMA=1:2,PH7.0甲基丙稀酸酯聚合物甲基丙稀酸酯聚合物部位部位 PH 平均通过时间平均通过时间胃 1-2 10分钟-1小时(空腹)1-4小时(与食物)十二指肠 4-6 5-15分钟空肠 6-7 2-3.5小时回肠 7-8 3-6小时结、直肠 7-8 3-4小时lELEL层有效抵御胃酸，艾迪莎活性层有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分成分5-5-ASAASA在上消化道不被吸收，在上消化道不被吸收，可直达远端病灶。可直达远端病灶。lESES层保证活性成分层保证活性成分5-5-ASAASA在末段回在末段回肠溶出起效，至全结肠及直肠保肠溶出起效，至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度持均较高的药物浓度l中性核心：不吸收，以原型排出中性核心：不吸收，以原型排出体外体外艾迪莎颗粒药品名称剂型特点释放部位药效的发挥美沙拉秦缓释颗粒美沙拉秦缓释颗粒（艾迪莎）（艾迪莎）EtiasaEtiasaSparkletSparklet技术技术PHPH依赖依赖释放，颗粒的直径小释放，颗粒的直径小末段回肠、结、直末段回肠、结、直肠肠 病灶部位药物浓度高病灶部位药物浓度高,单个微丸的单个微丸的微小体积保证了和病灶的最大接微小体积保证了和病灶的最大接触面积触面积,副作用少副作用少美沙拉秦肠溶片美沙拉秦肠溶片（莎尔福）（莎尔福）PH PH 依赖释放依赖释放小肠末端、结肠小肠末端、结肠病灶部位药物浓度高病灶部位药物浓度高美沙拉秦缓释片美沙拉秦缓释片（颇得斯安）（颇得斯安）美沙拉秦包入乙基纤美沙拉秦包入乙基纤维素半透膜的微颗粒维素半透膜的微颗粒中，直径中，直径0.7-10.7-1mmmm的的颗粒压制成片颗粒压制成片 十二指肠、空回肠、十二指肠、空回肠、结肠结肠 ，近，近5050的的有效成分在上消化有效成分在上消化道中被吸收道中被吸收 药物释放与肠道蠕动有关，可在药物释放与肠道蠕动有关，可在各肠段释放，无法保证病灶部位各肠段释放，无法保证病灶部位药物浓度药物浓度奥沙拉秦奥沙拉秦由偶氮键连接由偶氮键连接 两个两个5-5-ASAASA分子分子结肠结肠通过细菌的偶氮还原酶，水解偶通过细菌的偶氮还原酶，水解偶氮键后分解出氮键后分解出5-5-ASAASA，可能发生剂量相关的分泌性腹泻可能发生剂量相关的分泌性腹泻柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶片剂片剂结肠结肠依赖肠道菌群的分解依赖肠道菌群的分解艾艾 迪迪 莎莎 缓缓 解解 期期有有 效效 预预 防防 复复 发发缓解期的维持治疗更重要缓解期的维持治疗更重要处于缓解期的患者比率()%Ref:Kane S al et.Medication Adherence Is Associated WithImproved Outcome in Patients With Quiescent UC,Gastroenterology 2000;4:A88610090807060504030201000 5 10 15 20 25 30（月）P0.01坚持维持治疗未坚持维持治疗艾迪莎更高的缓解率艾迪莎更高的缓解率疾病缓解率()%9080706050403020100036912（周）46%61%71%60%79%60%71%57%美沙拉秦颗粒美沙拉秦片P0.05Ref:Cosimo Prantera al et.Mesalamine in the Treatment of Mild to Moderate Active Crohns Disease:Results of a Randomized,Multicenter Trial.Gastroenterology 1999:116;521-526包装规格：包装规格：1010袋袋/盒，盒，500500mg/mg/袋袋适应症：适应症：治疗溃疡性结肠炎：治疗溃疡性结肠炎：急性发作期：急性发作期：4 4g/g/天（天（8 8袋）袋）缓解期维持治疗：缓解期维持治疗：1.51.5g/g/天（天（3 3袋）袋）治疗克罗恩病：治疗克罗恩病：缓解期维持治疗：缓解期维持治疗：2 2g/g/天（天（4 4袋）袋）可与各餐混用，可以流质食物送服可与各餐混用，可以流质食物送服应整个吞服，不能压碎或咀嚼应整个吞服，不能压碎或咀嚼l口服：强的松、地米、布地奈德口服：强的松、地米、布地奈德l静脉：氢考、甲强龙静脉：氢考、甲强龙l经肛门给药：栓剂、泡沫剂经肛门给药：栓剂、泡沫剂l机制：抑制白介素转录，诱导机制：抑制白介素转录，诱导NF-B稳稳定物定物IB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。激固有膜淋巴细胞凋亡。l用于中重度用于中重度UC及及CD活动期治疗，维持活动期治疗，维持期不用期不用l口服强的松口服强的松40mg/d，对轻中度患者缓解率对轻中度患者缓解率77%；l口服口服+经肛门给药优于单用；经肛门给药优于单用；l60mg/d并不增加疗效，且副作用大；并不增加疗效，且副作用大；l减药过快易复发；减药过快易复发；l15mg/d无效无效l重症者氢考重症者氢考100mg iv q6h7-14日日l布地奈德用于回盲部布地奈德用于回盲部CD或或UC，疗效略差疗效略差l0.5-0.75mg/kg/d，17周，周，60%缓解，安缓解，安慰剂仅慰剂仅30%；l1mg/kg/d，18周，周，83%缓解；缓解；l1mg/kg/d，连续连续7周不减量，周不减量，92%缓解缓解l诱导缓解率达诱导缓解率达48%l治疗开始治疗开始30天内症状改善达天内症状改善达38%l20%患者对激素抵抗患者对激素抵抗l初期缓解者有初期缓解者有45%于于1年内成为激素依赖年内成为激素依赖lCD患者激素减量后复发者再用激素不能患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。诱导缓解。l APDW 2005 Seoull硫唑嘌啉（硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性可用于活动性IBD患者及维患者及维持期治疗；持期治疗；lCD的维持治疗至少的维持治疗至少3-4年；年；l不耐受者可用不耐受者可用6-mp;l指征：一年内用指征：一年内用2次以上激素治疗；强的松减次以上激素治疗；强的松减至至15mg/d则复发；停激素则复发；停激素6周后复发及术后预周后复发及术后预防防CD瘘管发生；瘘管发生；lAZA2-2.5mg/kg/d,6-mp1-1.5mg/g/dl长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全 牛津牛津IBD诊所回顾诊所回顾30年用硫唑嘌年用硫唑嘌呤治疗呤治疗622例（例（CD272，UC346）的的结果结果,平均疗程平均疗程634天，天，5年总的缓解年总的缓解率：率：CD45%，UC58%。因副作用而因副作用而停药者停药者28%（多为消化道反应，血（多为消化道反应，血细胞减少仅为细胞减少仅为4.6%，败血症，败血症9例，无例，无死亡病例），无效而停药者死亡病例），无效而停药者46例，例，需手术者需手术者68例。例。l口服剂量口服剂量12.5mg/kg/周对活动性周对活动性UC无效无效l对照研究显示低剂量口服亦不能诱导对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD缓解缓解l肌注肌注25mg/周则对激素依赖或抵抗的周则对激素依赖或抵抗的CD有效，并可维持缓解及撤除激素有效，并可维持缓解及撤除激素l副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑制，制，17%的停药率的停药率l ADPW 20054组（组（111例）难治性例）难治性UC用环孢霉素治疗的结果：用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素环孢霉素4mg/kg/d静点静点14天，天，82%有治疗反应，有治疗反应，6个月后维持缓解率为个月后维持缓解率为45%，对急性期与维持，对急性期与维持期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用比较，联合组比较，联合组93%缓解；缓解；2mg/kg/d与与4mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的临床对照。临床对照。对对CDCD治疗未能显示有效。治疗未能显示有效。lFK-506（tacrolimus）抑制抑制T细胞活化，与环细胞活化，与环孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊（0.515mg)，注射剂（注射剂（5mg/ml）lMycophenolate Mofetil 骁悉：选择性抑制淋巴骁悉：选择性抑制淋巴细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移行）；胶囊（行）；胶囊（250mg）、）、片剂（片剂（500mg）、）、粉粉悬剂（悬剂（200mg/ml）；）；主要用于实体脏器移植后主要用于实体脏器移植后抗排异，对嘌啉类及抗排异，对嘌啉类及/或甲氨喋啉无反应或不或甲氨喋啉无反应或不耐受的耐受的IBD患者可作为替代治疗。患者可作为替代治疗。TNF-是目前治疗是目前治疗IBD 的新方法的主要目的新方法的主要目标。标。作用为：增加其他化学因子的白细胞粘作用为：增加其他化学因子的白细胞粘膜趋向性；上调血管内皮的黏附分子；影响膜趋向性；上调血管内皮的黏附分子；影响结缔组织细胞及纤维原细胞导致急性时相反结缔组织细胞及纤维原细胞导致急性时相反应增加；诱导特异性酶致组织破坏，增加肠应增加；诱导特异性酶致组织破坏，增加肠道通透性、离子转运产生腹泻。道通透性、离子转运产生腹泻。IBD复发时复发时血清血清TNF浓度增高，浓度增高，UC的平均浓度的平均浓度(27pg/ml)大于大于CD(16pg/ml)，活动性溃结的黏膜浓度活动性溃结的黏膜浓度亦增高。亦增高。T N F-单 克 隆 抗 体 有 两 种：单 克 隆 抗 体 有 两 种：infliximab和和CDP571，均由人与鼠的均由人与鼠的组分合成。组分合成。Infliximab为为FDA通过的通过的唯一用于治疗活动性及伴发瘘管的唯一用于治疗活动性及伴发瘘管的CD的新药。其作用机制为：中和的新药。其作用机制为：中和TNF，溶解活化的免疫细胞，诱导溶解活化的免疫细胞，诱导巨噬细胞及巨噬细胞及T细胞凋亡。细胞凋亡。200例例CD治疗中，开放组中治疗中，开放组中8/10进入进入静止期；多中心静止期；多中心RCTs治疗中治疗中-重度重度CD,单剂量（单剂量（5、10、20mg/kg）治疗，平均治疗，平均4周起效，维持周起效，维持8周，治疗组周，治疗组33%缓解，缓解，对照组仅对照组仅4%。对。对CD瘘管治疗分三次（瘘管治疗分三次（0、2、6周），周），4周周50%闭合，总闭合率为闭合，总闭合率为62%，对照仅，对照仅26%，完全闭合为完全闭合为46%，对照为对照为13%。无明显副作用。无明显副作用。l中重度中重度UC,364例，用激素或免疫抑制治例，用激素或免疫抑制治疗仍活动，内镜下为中重度者；疗仍活动，内镜下为中重度者；l0，2，6周给予周给予5或或10mg iv，后后8周一次周一次维持共维持共46周，有安慰剂对照；周，有安慰剂对照；l8周时治疗组周时治疗组70%症状明显改善，安慰剂症状明显改善，安慰剂组仅组仅37%，且治疗组停用激素率高，且治疗组停用激素率高;l副作用：副作用：5例肺炎，例肺炎，1例结核，例结核，1例狼疮样例狼疮样改变改变l5年期间，年期间，200个中心，个中心，6290例，半年一次随访，例，半年一次随访，平均随访平均随访1.9年。年。3179例为例为IFX组，其余为组，其余为6-MP,MTX等。注射反应率等。注射反应率4.6%,严重反应严重反应0.12%,死亡率与对照无异死亡率与对照无异.l严重感染见于重度严重感染见于重度CD，同时用激素、麻醉药同时用激素、麻醉药者；恶性病者；恶性病/淋巴瘤发生与对照无异。淋巴瘤发生与对照无异。l对妊娠与胎儿无影响；对妊娠与胎儿无影响；l无无TB发生。发生。l重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平均静注均静注3.9次、次、10个月后抗体产生达个月后抗体产生达61%。lIFX 5mg/kg/8w iv.及及MTX 20mg/w m 用于耐用于耐药者或不耐受硫嘌者，药者或不耐受硫嘌者，48周，与单用周，与单用IFX比较。比较。联合组早缓解（联合组早缓解（2周），单药组（周），单药组（18周），激周），激素撤除：联合组素撤除：联合组24周时为周时为0mg/d，单药组为单药组为16.6mg/d。联合用药降低抗体浓度，反应减少联合用药降低抗体浓度，反应减少50%，增加，增加IFX的血浓度。的血浓度。l局部黏膜内注入局部黏膜内注入IFX治疗术后复发治疗术后复发CD（非狭窄非狭窄炎性局灶，炎性局灶，5cm），），平均平均30mg。镜下部分愈镜下部分愈合合-明显改善明显改善-完全愈合，完全愈合，50%组织学改善，部组织学改善，部分加重。临床长期缓解。分加重。临床长期缓解。lAdalimumab(Humira)：全人组分，皮下给药。全人组分，皮下给药。220例，例，CDAI为为246，40mg/2周，周，6个月，个月，4/5患者降低患者降低70，1/3完全缓解（完全缓解（150），安全且），安全且耐受。已通过耐受。已通过、期临床，有报道在类风关期临床，有报道在类风关治疗中产生抗体。治疗中产生抗体。lAlequel：结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋白，白，3次次/周，口服；周，口服；31例例CD，6-9周起效，周起效，58%缓解，安慰剂仅缓解，安慰剂仅29%，生活质量明显改善，生活质量明显改善，无副作用。无副作用。对对592例例CD的长期随访表明，病变的部位的长期随访表明，病变的部位与预后相关，回结肠病变手术率达与预后相关，回结肠病变手术率达91%，小，小肠病变为肠病变为65%，结肠伴肛门直肠病变则达，结肠伴肛门直肠病变则达58%，且术后多年症状仍持续，生活质量下，且术后多年症状仍持续，生活质量下降，该组随访中死亡降，该组随访中死亡75例，与例，与CD直接相关的直接相关的死亡率为死亡率为6%24；一般认为，初诊；一般认为，初诊CD患者患者1.5-2年内的复发率为年内的复发率为54%-78%，术后，术后CD3年年内的复发率为内的复发率为34%-86%环磷酰胺用于治疗自身免疫性环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病取得满意效果，高剂量的环磷疾病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺可使酰胺可使T、B细胞数量减少、功能细胞数量减少、功能下降，能有效治疗下降，能有效治疗 SLE、系统性血系统性血管炎、管炎、Wergeners肉芽肿等，有效控肉芽肿等，有效控制坏俎性脓皮病制坏俎性脓皮病 每日低剂量环磷酰胺口服长期应每日低剂量环磷酰胺口服长期应用可有严重副作用，如性功能减退用可有严重副作用，如性功能减退（70%），骨髓抑制，出血性膀胱），骨髓抑制，出血性膀胱炎（炎（17%-34%），且有发生肿瘤的），且有发生肿瘤的可能性，可能性，脉冲式中等剂量的环磷酰脉冲式中等剂量的环磷酰胺静点疗效与小剂量口服相当，该胺静点疗效与小剂量口服相当，该法治疗法治疗SLE十多年的经验尚无出血性十多年的经验尚无出血性膀胱炎及肿瘤的报道。膀胱炎及肿瘤的报道。Stallmach等报道等报道7例例IBD的治疗经过，的治疗经过，其中其中6例有肠外表现，例有肠外表现，CDAI为为264-479。于入院后于入院后12小时内给予静点环磷酰胺小时内给予静点环磷酰胺750mg，后每周查血像，每月重复一次，后每周查血像，每月重复一次，共共4-6次，强的松逐渐减量。全部病例于次，强的松逐渐减量。全部病例于一次治疗后一次治疗后CDAI下降，下降，2次后次后6例完全缓例完全缓解，解，CDAI150，1例小肠、结肠例小肠、结肠CD临临床改善，床改善，6次后均长期缓解，平均缓解期次后均长期缓解，平均缓解期18个月，无严重并发症发生。个月，无严重并发症发生。lFour patients with CD and four with UC were administered pulse cyclophosphamide therapy monthly(for six months,800 mg each time).all patients achieved long lasting remission.lIt is also recommended as a firstline adjunct to,or replacement for,systemic corticosteroids in the treatment of IBD.鼓楼医院脉冲式静点鼓楼医院脉冲式静点CYP治疗难治性治疗难治性IBD经验经验 难治性难治性IBD，属于该范畴的属于该范畴的UC有有3例（例（2男男1女，年龄分别为女，年龄分别为46，17，16岁），占同期岁），占同期UC的的9.1%；属于难治性；属于难治性CD的有的有11例（例（9男男2女，女，年龄为年龄为22-53岁），占同期岁），占同期CD的的26.8%。本组所用。本组所用CYP剂量为剂量为400mg-600mg/次，对于初次发病或年轻患者用次，对于初次发病或年轻患者用400mg/次，病程长次，病程长或反复发作者则用或反复发作者则用600mg/次，大多数患者于次，大多数患者于1次次CYP静点后主要症静点后主要症状消失，本组总缓解率达状消失，本组总缓解率达85.7%，用药期间未发现有明显副作用，用药期间未发现有明显副作用，食欲无影响，血、尿检查无异常，可以认为小剂量食欲无影响，血、尿检查无异常，可以认为小剂量CYP脉冲式给药脉冲式给药治疗难治性治疗难治性IBD是安全有效的。故认为对难治性是安全有效的。故认为对难治性CD患者，初次患者，初次CYP治疗有效者即使复发再次用药仍然有效。治疗有效者即使复发再次用药仍然有效。中华消化杂志中华消化杂志 2005 第九期第九期 l患者为患者为46岁男性，岁男性，2001年年7月因间歇性腹痛、月因间歇性腹痛、腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，后以激素治疗；后以激素治疗；2002年因年因“肠梗阻肠梗阻”收入院经收入院经保守治疗缓解；保守治疗缓解；2003年年9月因腹胀、消瘦再入月因腹胀、消瘦再入院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松40mg/日口服，然症状加重于日口服，然症状加重于11月月30日再入院日再入院。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。l 2003年年12月月25日开始日开始动员造血动员造血干细胞干细胞，2004年年1月月5日行日行外周造外周造血干细胞采集血干细胞采集，1月月14日开始移日开始移植前植前预处理预处理，1月月19日行外周造日行外周造血血干细胞回输干细胞回输，l出仓时体重出仓时体重42公斤。患者自觉无明显不公斤。患者自觉无明显不适，食欲增加，大便成型，适，食欲增加，大便成型，1-2次次/日，稍日，稍有腹胀，停用激素及有腹胀，停用激素及CD相关药物，两周相关药物，两周后体重增至后体重增至50公斤，移植后公斤，移植后2月尚无月尚无CD复发表现，复发表现，CDAI100，出院时体重出院时体重54公斤。公斤。4个月后患者体重为个月后患者体重为63公斤，自觉公斤，自觉良好。良好。5个月后由于饮食不当而复发，病个月后由于饮食不当而复发，病情逐渐加重，后因费用问题而拒绝手术，情逐渐加重，后因费用问题而拒绝手术，1年后因并发腹膜炎而死亡。年后因并发腹膜炎而死亡。l25岁女性，有三年右半结肠岁女性，有三年右半结肠CD史（包括回盲史（包括回盲部），反复腹痛、腹泻及体重下降至部），反复腹痛、腹泻及体重下降至40kg，结结肠镜示横结肠狭窄（肠镜示横结肠狭窄（CDAI为为175）。持续激素）。持续激素治疗（强的松治疗（强的松30mg/日）及脉冲式日）及脉冲式CTX（600mg/两周，共五次）均未能改善症状。于两周，共五次）均未能改善症状。于2004年年9月行月行HSCT治疗，治疗，3个月后，症状完全个月后，症状完全消失，体重增加消失，体重增加3kg，自觉良好，仅服强的松自觉良好，仅服强的松10mg,q.o.d.一年后体重增加一年后体重增加5kg，无明显不适，无明显不适，2005年年9月结婚。月结婚。l30岁女性，两年回盲部岁女性，两年回盲部CD 伴右下腹包块伴右下腹包块（1010cm），），症状为腹痛、间断发热症状为腹痛、间断发热及体重下降，结肠镜检示升结肠狭窄及体重下降，结肠镜检示升结肠狭窄（CDAI:196)。药物治疗均无反应，患者药物治疗均无反应，患者拒绝手术。于拒绝手术。于2004年年9月行月行HSCT治疗，治疗，体重增加体重增加2kg，腹块缩小至腹块缩小至55cm，3个个月后仍时有腹痛，加用月后仍时有腹痛，加用6-MP治疗，一年治疗，一年后症状消失，体重增加达后症状消失，体重增加达10kg，仅服用仅服用微生态药物。微生态药物。l病史病史2年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，外院肠镜示右半结肠外院肠镜示右半结肠CD（病理符合）。病理符合）。血沉血沉56mm/hr.，C-RP增高，增高，Hb9.2g/dl，血小板血小板38万。万。HSCT后后1个月体重增加个月体重增加5kg，血象及炎症指标正常，目前无症状，血象及炎症指标正常，目前无症状，体重增加体重增加10kg，仅用维生素。仅用维生素。l3年病史年病史,以腹痛、发热、便血及消瘦为特以腹痛、发热、便血及消瘦为特点，对激素、环磷酰胺及长达点，对激素、环磷酰胺及长达1个月的个月的TPN治疗无反应，今年治疗无反应，今年5月行月行HSCT治疗，治疗，术后术后1个月仍有轻度腹痛，第个月仍有轻度腹痛，第2月起症状月起症状完全消失，停用一切药物，现体重由出完全消失，停用一切药物，现体重由出仓时的仓时的67斤增至斤增至102斤。斤。8个月后出现腹个月后出现腹不适，大便不成型，体重略下降。不适，大便不成型，体重略下降。l男性男性 43岁岁lCD病史病史3年，腹痛、消瘦及反复尿路感染年，腹痛、消瘦及反复尿路感染3个个月。月。l肠镜示乙状结肠增生行改变，钡灌肠示结肠膀肠镜示乙状结肠增生行改变，钡灌肠示结肠膀胱瘘管形成。胱瘘管形成。lHSCT后症状消失，体重增加后症状消失，体重增加20公斤，复查公斤，复查BE显示瘘管闭合。显示瘘管闭合。l5个月后出现腹不适，排便次数增多，体重减个月后出现腹不适，排便次数增多，体重减轻，尿路刺激症状。轻，尿路刺激症状。的原理的原理:通过大剂量放、化疗或其他免通过大剂量放、化疗或其他免疫抑制预处理疫抑制预处理,清除受体体内的肿瘤细胞或异常克清除受体体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞隆细胞,阻断发病机制阻断发病机制,然后把自体或异体造血干细然后把自体或异体造血干细胞胞()移植给受体移植给受体,使受体重建造血和免疫功能使受体重建造血和免疫功能,从而达到治疗目的。异基因移植是治疗有从而达到治疗目的。异基因移植是治疗有缺陷的的有效方法缺陷的的有效方法,而环境刺激等引起的而环境刺激等引起的,可通过自体治疗达到满意疗效。自可通过自体治疗达到满意疗效。自体外周造血干细胞移植（体外周造血干细胞移植（APBSCTAPBSCT）是治疗严重自是治疗严重自身免疫性疾病的新疗法，先将造血干细胞动员至身免疫性疾病的新疗法，先将造血干细胞动员至外周血，经血细胞分离机采集、分选、纯化后冻外周血，经血细胞分离机采集、分选、纯化后冻存，待预处理后再回输给患者，使其造血及免疫存，待预处理后再回输给患者，使其造血及免疫重建。目前的经验显示近期疗效满意，但仍不能重建。目前的经验显示近期疗效满意，但仍不能根治。根治。