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新型抗癫痫药物的新型抗癫痫药物的 非抗癫痫应用非抗癫痫应用 抗癫痫药物抗癫痫药物(antiep ilep tic drugs,AEDs)调调控多种离子通道及神经递质控多种离子通道及神经递质,因而广泛应用于诸因而广泛应用于诸多非痫性神经及精神疾病。多非痫性神经及精神疾病。2003年全美神经科年全美神经科医师所开出的医师所开出的AEDs处方中有处方中有45%为非抗癫痫为非抗癫痫用途用途,而精神科医生而精神科医生96%的的AEDs处方用于双相处方用于双相情感障碍等精神疾病的治疗。新型情感障碍等精神疾病的治疗。新型AEDs具有具有不同于传统不同于传统AEDs的药理机制及较好的耐受性的药理机制及较好的耐受性,近年来也逐渐应用于非痫性疾病的治疗。近年来也逐渐应用于非痫性疾病的治疗。一、一、AEDs非抗癫痫应用的神经生物学基础非抗癫痫应用的神经生物学基础 癫痫、偏头痛及抑郁等疾病存在共病现象癫痫、偏头痛及抑郁等疾病存在共病现象,因此癫因此癫痫和其他发作性疾病可能存在共同的病理生理基础。痫和其他发作性疾病可能存在共同的病理生理基础。目前认为目前认为AEDs非抗癫痫应用的神经生物基础在于非抗癫痫应用的神经生物基础在于AEDs的药理效应对以上疾病共同的病理生理机制起的药理效应对以上疾病共同的病理生理机制起作用。作用。AEDs非抗癫痫效应的分子机制尚未完全明确非抗癫痫效应的分子机制尚未完全明确,但有证据表明与其抗癫痫机制相似但有证据表明与其抗癫痫机制相似,主要通主要通过调控电压依赖的钠离子或过调控电压依赖的钠离子或(和和)钙离子通道、钙离子通道、抑制兴奋性谷氨酸抑制兴奋性谷氨酸(Glu)以及加强以及加强-氨基丁氨基丁酸酸(GABA)系统的效应从而调节神经肌肉系统的效应从而调节神经肌肉的兴奋性。近来发现与抗癫痫机制迥然不的兴奋性。近来发现与抗癫痫机制迥然不同同,具有情绪稳定作用的具有情绪稳定作用的AEDs可以影响调可以影响调节神经元结构完整性和突触可塑性的信号节神经元结构完整性和突触可塑性的信号转导通路转导通路,这可能是其对情感障碍的延迟性这可能是其对情感障碍的延迟性疗效的作用机制。疗效的作用机制。二、新型二、新型AEDs在神经疾病在神经疾病 中的中的 应用应用1.神经痛神经痛:在神经痛和癫痫模型中观察到相似的在神经痛和癫痫模型中观察到相似的分子生物学改变是应用分子生物学改变是应用AEDs控制神经痛症状的生控制神经痛症状的生物学基础物学基础,卡马西平很早就作为三叉神经痛的一线卡马西平很早就作为三叉神经痛的一线用药广为使用。多项大样本随机对照试验证明加用药广为使用。多项大样本随机对照试验证明加巴喷丁巴喷丁(GBP)对带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经对带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛及混合型神经痛性障碍有良好疗效痛及混合型神经痛性障碍有良好疗效,且患者的睡且患者的睡眠、情绪及生活质量也有一定的改善。眠、情绪及生活质量也有一定的改善。GBP的镇痛作用可能与其对脊髓后角突触后的一种电压的镇痛作用可能与其对脊髓后角突触后的一种电压门控钙通道的影响有关门控钙通道的影响有关,美国食品与药物管理局美国食品与药物管理局(Food andDrug Administration,FDA)已批准已批准GBP作为成人作为成人带状疱疹后神经痛的对症治疗用药带状疱疹后神经痛的对症治疗用药,在欧洲在欧洲GBP广为应广为应用于其他类型神经痛的治疗。用于其他类型神经痛的治疗。Serpell等认为等认为,GBP对各对各型神经痛的异常疼痛、闪痛、烧灼痛以及痛觉过敏等症型神经痛的异常疼痛、闪痛、烧灼痛以及痛觉过敏等症状均有明显改善状均有明显改善,各型神经痛可能存在共同的病理生理机各型神经痛可能存在共同的病理生理机制而对相同的药物均有良好反应。此外制而对相同的药物均有良好反应。此外,有研究提示有研究提示,GBP对脊髓创伤后神经痛、幻肢痛、术后痛、恶性肿瘤对脊髓创伤后神经痛、幻肢痛、术后痛、恶性肿瘤痛、红斑肢痛病、多发性硬化、复杂区域性疼痛综合征、痛、红斑肢痛病、多发性硬化、复杂区域性疼痛综合征、脊髓灰质炎后疼脊髓灰质炎后疼痛等也可能有一定疗效,但尚缺乏大规模随机对照试验的证实。与与GBP作用机制相似的普加巴林作用机制相似的普加巴林(p regabalin,PGB)已已顺利通过顺利通过期临床试验期临床试验,用于神经痛的治疗并对带状疱疹用于神经痛的治疗并对带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛显示了良好的疗效。拉莫三嗪后神经痛、糖尿病性神经痛显示了良好的疗效。拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)对人类免疫缺陷病毒感染后神经痛、对人类免疫缺陷病毒感染后神经痛、卒中后中枢神经痛、糖尿病性神经痛以及难治性三叉神经卒中后中枢神经痛、糖尿病性神经痛以及难治性三叉神经痛有效痛有效,但不能明显缓解脊髓完全损伤患者的疼痛。初步但不能明显缓解脊髓完全损伤患者的疼痛。初步研究提示研究提示,托吡酯托吡酯(top iramate,TPM)、奥卡西平、奥卡西平(oxcarbazep ine,OXC)、左乙拉西坦、左乙拉西坦(levetiracetam,LVT)和唑尼沙胺和唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)等可缓解其他镇痛等可缓解其他镇痛剂无效的某些神经痛剂无效的某些神经痛,但尚需随机对照实验来证实。但尚需随机对照实验来证实。2.偏头痛偏头痛:某些新型某些新型AEDsAEDs作用于作用于GluGlu和和GABAGABA系统系统且具有潜在的神经血管效应且具有潜在的神经血管效应,已试用于抗偏头痛已试用于抗偏头痛的研究。经美国的研究。经美国FDAFDA批准批准托吡酯托吡酯已用于偏头痛的已用于偏头痛的预防治疗预防治疗,GBP,GBP在临床试验中也显示良好疗效在临床试验中也显示良好疗效,而而拉莫三嗪拉莫三嗪可在一定程度上控制与偏头痛相关的先可在一定程度上控制与偏头痛相关的先兆兆,但对头痛无效。但对头痛无效。MetaMeta分析表明分析表明,AEDs,AEDs预防治预防治疗偏头痛可显著减少其发作频率疗偏头痛可显著减少其发作频率,其中丙戊酸的其中丙戊酸的临床证据最为充分临床证据最为充分,托吡酯托吡酯也有良好疗效也有良好疗效,但但LTGLTG与安慰剂无显著差别。噻加宾与安慰剂无显著差别。噻加宾(tiagabine(tiagabine,TGB)TGB)、左乙拉西坦左乙拉西坦和和唑尼沙胺唑尼沙胺等也可能作为预等也可能作为预防用药防用药,但尚需随机对照研究明确其效果。但尚需随机对照研究明确其效果。3.神经肌肉病神经肌肉病:AEDs已用于运动障碍和神经已用于运动障碍和神经肌肉综合征的治疗肌肉综合征的治疗,如非痫性肌阵挛、原发性震如非痫性肌阵挛、原发性震颤、发作性运动诱发性运动障碍以及多种类型颤、发作性运动诱发性运动障碍以及多种类型的肌强直等。具有钠通道阻断作用的的肌强直等。具有钠通道阻断作用的AEDs对肌对肌强直仅有轻微疗效强直仅有轻微疗效,这可能是由于其肌纤维异常这可能是由于其肌纤维异常同步放电频率远远低于癫痫灶中的神经元。发同步放电频率远远低于癫痫灶中的神经元。发作性运动诱发性运动障碍与癫痫可能存在共同作性运动诱发性运动障碍与癫痫可能存在共同的生物学基础和离子通道缺陷的生物学基础和离子通道缺陷,具有钠通道的阻具有钠通道的阻滞作用的滞作用的TPM及及LTG有良好疗效。有良好疗效。三、新型三、新型AEDs在精在精 神障碍中的应用神障碍中的应用1.双相情感障碍双相情感障碍(bipolar affective disorder,BAD):系统性研究表明系统性研究表明,LTG对对BAD有效有效,其作用主要体现在急性抑郁及维持其作用主要体现在急性抑郁及维持治疗阶段治疗阶段,尤其是对抑郁症状和双相快速循环尤其是对抑郁症状和双相快速循环的预防的预防,而对躁狂和单相抑郁无显著作用。美而对躁狂和单相抑郁无显著作用。美国精神病学会指南国精神病学会指南(2002年年)推荐推荐LTG作为作为BAD急性抑郁的一线用药和维持治疗的选择急性抑郁的一线用药和维持治疗的选择用药用药,LTG也是惟一经也是惟一经FDA批准的用于批准的用于BAD型维持治疗的新型型维持治疗的新型AEDs,新近有研究发现新近有研究发现,LTG也适用于也适用于BAD型的治疗。型的治疗。奥卡西平对急性躁狂有效奥卡西平对急性躁狂有效,且与卡马西平、丙戊酸、锂剂且与卡马西平、丙戊酸、锂剂及氟哌啶醇等药物的疗效大致相当及氟哌啶醇等药物的疗效大致相当,副作用相对较少副作用相对较少,可可能作为传统药物治疗无效的能作为传统药物治疗无效的BAD的添加治疗药物。病例的添加治疗药物。病例报道和开放式研究提示报道和开放式研究提示,GBP可用于可用于BAD急性躁狂期的急性躁狂期的添加治疗添加治疗,有效率为有效率为37%92%,而关于其对而关于其对BAD混合状混合状态和抑郁症状疗效的研究结果并不一致态和抑郁症状疗效的研究结果并不一致,长期维持治疗的长期维持治疗的资料也较少。由于资料也较少。由于GBP对惊恐障碍和社会恐怖症有较强对惊恐障碍和社会恐怖症有较强的抗焦虑作用的抗焦虑作用,因而较适用于共患焦虑性障碍因而较适用于共患焦虑性障碍BAD 患者患者的添加治疗。初步研究提示的添加治疗。初步研究提示,托吡酯对其他药物反应不佳托吡酯对其他药物反应不佳的的BAD作为添加治疗有一定效果作为添加治疗有一定效果,可减少急性抑郁症状可减少急性抑郁症状,但仍须严格的对照实验来证实。但仍须严格的对照实验来证实。2.焦虑性障碍焦虑性障碍:作用于电压门控钙通道并对神作用于电压门控钙通道并对神经兴奋起抑制作用的经兴奋起抑制作用的GBP和普加巴林具有一定和普加巴林具有一定的抗焦虑作用。动物试验和初步的临床研究都的抗焦虑作用。动物试验和初步的临床研究都显示显示,PGB具有抗焦虑和调节睡眠的作用具有抗焦虑和调节睡眠的作用,在在期和期和期临床试验中对广泛性焦虑、社交恐怖期临床试验中对广泛性焦虑、社交恐怖和惊恐障碍均有显著疗效和惊恐障碍均有显著疗效,起效快且较为安全。起效快且较为安全。临床经验提示临床经验提示,可选择可选择GBP单药或添加治疗选择单药或添加治疗选择性性5-羟色胺再摄取抑制剂无效的社会焦虑障碍。羟色胺再摄取抑制剂无效的社会焦虑障碍。3.进食障碍进食障碍:目前对神经性厌食的药物治疗目前对神经性厌食的药物治疗研究较少研究较少,而随机对照试验提示而随机对照试验提示,TPM对神经性对神经性贪食和暴食障碍均有一定疗效贪食和暴食障碍均有一定疗效,可能作为选择用可能作为选择用药之一药之一,但易出现认知损害及周围神经系统不良但易出现认知损害及周围神经系统不良反应。反应。TPM不仅可以持久地减少神经性贪食患不仅可以持久地减少神经性贪食患者的暴饮暴食行为、控制体重者的暴饮暴食行为、控制体重,而且可显著改善而且可显著改善焦虑等心理异常。此外焦虑等心理异常。此外,有个案报道称有个案报道称TPM可可减少多种药物及心理治疗无效的睡眠相关进食减少多种药物及心理治疗无效的睡眠相关进食障碍和夜间进食综合征患者的夜间进食行为障碍和夜间进食综合征患者的夜间进食行为,并并有改善睡眠、减轻体重的功效。有改善睡眠、减轻体重的功效。总之总之,新型新型AEDs拓宽了某些难治性神经精神疾拓宽了某些难治性神经精神疾病的药物选择病的药物选择(表表1),在精神分裂症、成瘾和戒在精神分裂症、成瘾和戒断综合征、抽动秽语综合征和人格障碍等疾病断综合征、抽动秽语综合征和人格障碍等疾病中的应用研究也偶见报道中的应用研究也偶见报道,某些新型某些新型AEDs还还具有潜在的神经保护作用。新型具有潜在的神经保护作用。新型AEDs较传统较传统药物耐受性好药物耐受性好,与其他药物的相互作用较少与其他药物的相互作用较少,有有利于提高患者的依从性利于提高患者的依从性,在传统药物无效或不在传统药物无效或不适于个体使用的情况下适于个体使用的情况下,可使部分患者受益。可使部分患者受益。但广为应用于临床尚需进一步严格但广为应用于临床尚需进一步严格设计的临床试验进行验证设计的临床试验进行验证,并通过药管部门的并通过药管部门的审批以规范其应用指征。审批以规范其应用指征。
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