医学免疫学课件：第20章 超敏反应

第第 20 章章 超敏反应超敏反应（Hypersensitivity）超敏反应超敏反应 (hypersensitivity)是机体对某是机体对某些抗原初次应答后，些抗原初次应答后，再次接受再次接受相同抗原刺激相同抗原刺激时，发生的一种时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性病理性免疫应答。细胞损伤为主的特异性病理性免疫应答。超超敏反应俗称变态反应敏反应俗称变态反应(allergy)或过敏反应或过敏反应(anaphylaxis)。引起超敏反应的抗原称为引起超敏反应的抗原称为变应原（变应原（allergen）或过敏原（或过敏原（Anaphylactogen)。超敏反应依据其发生机制和临床特点分为四型：超敏反应依据其发生机制和临床特点分为四型：I 型超敏反型超敏反应，即速发型超敏反应；应，即速发型超敏反应；II 型超敏反应，即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应，即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应；型超敏反应；III型超敏反应，即免疫复合物型或血管炎型超敏反型超敏反应，即免疫复合物型或血管炎型超敏反应；应；IV型超敏反应，即迟发型超敏反应。型超敏反应，即迟发型超敏反应。对环境刺激的恰当应答对环境刺激的恰当应答第一节第一节 I 型型超敏反应超敏反应 I 型超敏反应主要由特异性型超敏反应主要由特异性IgE抗体介导产生，可抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。其发生于局部，亦可发生于全身。其主要特征主要特征是：再是：再次接触变应原后反应迅速发生，消退亦快；通常使次接触变应原后反应迅速发生，消退亦快；通常使机体出现功能紊乱性疾病，而不发生严重组织细胞损机体出现功能紊乱性疾病，而不发生严重组织细胞损伤；具有明显个体差异和遗传背景，对变应原易产伤；具有明显个体差异和遗传背景，对变应原易产生生IgE型抗体应答的超敏患者，称为特应性素质个体。型抗体应答的超敏患者，称为特应性素质个体。一、参与一、参与 I 型超敏反应的主要成分和细胞型超敏反应的主要成分和细胞 1.变应原变应原(allergens)能够选择性激活能够选择性激活CD4+Th2细胞和细胞和B细胞，诱导产生特异性细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答，引起变态反应的抗原性物质。天抗体应答，引起变态反应的抗原性物质。天然变应原大多为相对分子量较小然变应原大多为相对分子量较小(10 20kD)的可溶性蛋白质抗原。某些药物或化学物质的可溶性蛋白质抗原。某些药物或化学物质的抗原表位，其本身没有免疫原性，进入体的抗原表位，其本身没有免疫原性，进入体内后，有可能与组织蛋白结合而获得免疫原内后，有可能与组织蛋白结合而获得免疫原性，成为变应原。性，成为变应原。临床常见的变应原主要有花粉颗粒、尘螨临床常见的变应原主要有花粉颗粒、尘螨或其排泄物、真菌或其孢子、昆虫或其毒液、或其排泄物、真菌或其孢子、昆虫或其毒液、动物皮屑或羽毛，以及牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹动物皮屑或羽毛，以及牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等食物和青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘贝等食物和青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物。化合物等药物。最近发现有些变应原为酶类物质：尘螨中最近发现有些变应原为酶类物质：尘螨中的半胱氨酸蛋白酶是一种与木瓜蛋白酶同源的的半胱氨酸蛋白酶是一种与木瓜蛋白酶同源的变应原，可引起呼吸道过敏反应；细菌酶类变应原，可引起呼吸道过敏反应；细菌酶类物质如枯草溶素是引起过敏性哮喘的变应原；物质如枯草溶素是引起过敏性哮喘的变应原；蜂毒中的磷脂酶蜂毒中的磷脂酶A2是引起局部或全身过敏反是引起局部或全身过敏反应的变应原。应的变应原。变应原数据库变应原数据库1.国际免疫学联合会（IUIS）变应原命名委员会（http:/www.allergen.org/）列出了变应原的官方名称。2.变应原数据库（英国）（http:/www.csl.gov.uk/allergen/）可查询变应原和抗原表位信息。3.Farrp变应原数据库（http:/）收集了 已公布的变应原。4.哮喘及过敏基因数据库（cooke.gsf.de/asthmagen/）。5.美国国家食品安全与技术中心（http:/www.iit.edu/sgendel/fa.htm）建立食品变应原、非食品变应原、小麦面筋序列3个数据库。6.Protall数据库（http:/www.ifrn.bbsrc.ac.uk/protall/）参与经典 的IgE介导超敏反应植物性变应原的生化和临床信息。7.变应原蛋白结构数据库（http:/fermi.utmb.edu/SDAP/index.html2.IgE抗体抗体IgE抗体的血清含量抗体的血清含量（1 IU=2.4 ng)细胞因子的调节细胞因子的调节 3.效应细胞（效应细胞（肥大细胞和嗜碱性粒细胞）肥大细胞和嗜碱性粒细胞）肥大细胞肥大细胞分为两种类型，主要分布于皮下小血管分为两种类型，主要分布于皮下小血管周围结缔组织中的周围结缔组织中的结缔组织肥大细胞结缔组织肥大细胞；另一类主；另一类主要分布于粘膜下层的要分布于粘膜下层的粘膜肥大细胞粘膜肥大细胞。嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞主要分布于外周血中，可被招募到主要分布于外周血中，可被招募到变态反应部位发挥作用。变态反应部位发挥作用。肥大细胞和嗜碱性粒细胞均来自髓样造血干肥大细胞和嗜碱性粒细胞均来自髓样造血干细胞，表面具有细胞，表面具有高亲和性高亲和性IgE Fc受体受体(Fc RI)，胞胞质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，释放的生物活性介质也大致相同。释放的生物活性介质也大致相同。Fc RI由由一条一条 链、一条链、一条 链和两条相链和两条相同的同的 链链组成。组成。链为配基结合链链为配基结合链，其胞外，其胞外功能区能与功能区能与IgE Fc段结合。段结合。链和链和 链可链可介介导信号转导导信号转导，其中，其中 链跨膜链跨膜4次，其次，其N端和端和C端均位于胞浆内，端均位于胞浆内，C端端含有一个免疫受体酪含有一个免疫受体酪氨酸活化基序氨酸活化基序(ITAM)。链为跨膜蛋白，链为跨膜蛋白，在胞外在胞外N端经二硫键相连组成二聚体，端经二硫键相连组成二聚体，胞浆胞浆内内C端各含一个端各含一个ITAM。肥大细胞与肥大细胞与B细胞细胞抗原与肥大细胞表面的抗原与肥大细胞表面的IgE结合，可进一步诱结合，可进一步诱导导B细胞产生更多细胞产生更多IgE4.生物活性介质及其作用生物活性介质及其作用1.颗粒内预先形成储备颗粒内预先形成储备的介质及其作用的介质及其作用 组胺胺组胺胺是引起是引起即刻相反应即刻相反应的主要介质，主要作的主要介质，主要作用是：使小静脉和毛细血管扩张、通透性增强；刺用是：使小静脉和毛细血管扩张、通透性增强；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促进粘膜腺体分泌增强。促进粘膜腺体分泌增强。激肽原酶激肽原酶可作用于血浆中激肽原可作用于血浆中激肽原(2球蛋白球蛋白)使之使之生成具有生物活性的激肽，其中生成具有生物活性的激肽，其中缓激肽的主要作用缓激肽的主要作用是：刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；使毛细血管是：刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；使毛细血管扩张，通透性增强；吸引嗜酸、嗜中性粒细胞等向扩张，通透性增强；吸引嗜酸、嗜中性粒细胞等向局部趋化。局部趋化。肥大细胞活化后脱颗粒产物的作用肥大细胞活化后脱颗粒产物的作用 2.细胞内新合成的介质及其作用细胞内新合成的介质及其作用 白三烯白三烯(LTs)是花生四烯酸经脂氧合酶途径形成是花生四烯酸经脂氧合酶途径形成的介质，通常由的介质，通常由LTC4、LTD4和和LTE4混合组成。混合组成。它们是引起晚期相反应主要介质，其主要作用是：它们是引起晚期相反应主要介质，其主要作用是：是使支气管平滑肌强烈而持久的收缩；毛细血管扩是使支气管平滑肌强烈而持久的收缩；毛细血管扩张、通透性增强；促进粘膜腺体分泌增强。张、通透性增强；促进粘膜腺体分泌增强。前列腺素前列腺素D2(PGD2)是花生四烯酸经环氧合酶是花生四烯酸经环氧合酶途径形成的产物，其主要作用是刺激支气管平滑肌途径形成的产物，其主要作用是刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张、通透性增加。收缩，使血管扩张、通透性增加。血小板活化因子血小板活化因子(PAF)是羟基化磷脂在磷脂酶是羟基化磷脂在磷脂酶A2和乙酰转移酶作用后形成的产物。它们参与晚和乙酰转移酶作用后形成的产物。它们参与晚期相反应，可凝聚和活化血小板，使之释放组胺期相反应，可凝聚和活化血小板，使之释放组胺、5 羟色胺等血管活性胺类物质，增强和扩大羟色胺等血管活性胺类物质，增强和扩大I型超敏反应。型超敏反应。细胞因子细胞因子 如如IL 4、IL 13，可扩大，可扩大CD4+Th2细胞应答和促进细胞应答和促进B细胞发生细胞发生IgE类别转换；类别转换；IL 3、IL 5和和GM CSF可促进嗜酸性粒细胞生成和活可促进嗜酸性粒细胞生成和活化。化。嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜组织中，在血循环化道和泌尿生殖道粘膜组织中，在血循环中仅有少量存在。通常嗜酸性粒细胞不表中仅有少量存在。通常嗜酸性粒细胞不表达高亲和性达高亲和性Fc RI,有很高的脱颗粒临界阈有很高的脱颗粒临界阈。当它们被某些细胞因子当它们被某些细胞因子如如IL 3、IL 5、GM CSF或血小板活化因子或血小板活化因子(PAF)激活后激活后，可表达高亲和性可表达高亲和性Fc RI，并使表面并使表面CR1及及Fc R表达增加表达增加。这些变化使嗜酸性粒细胞。这些变化使嗜酸性粒细胞脱颗粒脱颗粒临界阈降低，导致脱颗粒临界阈降低，导致脱颗粒，释放一，释放一系列生物活性介质。系列生物活性介质。嗜酸性粒细胞产生的物质嗜酸性粒细胞产生的物质二、二、I型超敏反应发生的机制型超敏反应发生的机制致敏阶段致敏阶段激发阶段激发阶段效应阶段效应阶段三、三、I 型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病 1.过敏性休克过敏性休克 2.呼吸道过敏呼吸道过敏 3.消化道过敏消化道过敏 4.皮肤过敏皮肤过敏四、四、I 型超敏反应的防治原则型超敏反应的防治原则 变变应应原原皮皮肤肤试试验验 ELISA技术检测血清总技术检测血清总IgE和特异性和特异性IgEIgEIgEIgEIgEIgEIgE放射免疫分析(radioimmunoassay，RIA)待测血清标记IgE标准待测血清（2）（1）抗IgE Ab 脱敏治疗脱敏治疗 异种免疫血清脱敏治疗异种免疫血清脱敏治疗 特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法 药物防治药物防治 抑制抑制IgE生成生成 抑制生物活性介质合成和释放的药物抑制生物活性介质合成和释放的药物 生物活性介质拮抗药生物活性介质拮抗药 改善效应器官反应性的药物改善效应器官反应性的药物抑制抑制Th2应答，诱导应答，诱导Th1应答应答第第19章章 超敏反应超敏反应 第第 40页页中国协和医科大学中国协和医科大学基础医学院免疫室基础医学院免疫室五、超敏反应与炎症应答机制研究五、超敏反应与炎症应答机制研究 1.肥大细胞与肥大细胞与B细胞细胞抗原与肥大细胞表面的抗原与肥大细胞表面的IgE结合，可进一步诱导结合，可进一步诱导B细胞产生更多细胞产生更多IgEAllergology International.2006;55(2):105-113 expelles2.细胞因子细胞因子IL-18 对嗜碱性粒细胞和肥大细胞的作用对嗜碱性粒细胞和肥大细胞的作用3.细胞因子细胞因子IL-13对呼吸道炎症损伤对呼吸道炎症损伤3.非过敏原特异性超敏反应机制非过敏原特异性超敏反应机制第第19章章 超敏反应超敏反应 第第 45页页中国协和医科大学中国协和医科大学基础医学院免疫室基础医学院免疫室问题：问题：I超敏反应与免疫应答超敏反应与免疫应答对人类生存环境和进化的影响对人类生存环境和进化的影响 第第二节二节 II型超敏反应型超敏反应 血清中特异性抗体（IgG、IgM）与细胞表面相应的抗原或半抗原结合，通过激活补体和吞噬细胞介导，引起靶细胞损伤，又称细胞溶解型（cytolytic type)或细胞毒型（cytotoxic type)超敏反应。一、诱发一、诱发II型超敏反应的抗原型超敏反应的抗原 1.同种异型抗原 ABO抗原、Rh抗原、HLA抗原、肾基 底膜抗原。2.修饰的自身抗原 由于物理、化学或生物学因素作用，导致自身抗原成分变化，被自身免疫系统视为异物诱 发免疫应答。3.共同抗原 某些病原微生物与自身组织抗原有交叉反应 性。4.外来抗原吸附于细胞表面 二、诱发二、诱发II型超敏反应的抗体型超敏反应的抗体 参与参与II型超敏反应的抗体包括了抗感染免疫型超敏反应的抗体包括了抗感染免疫应答中的各种类型，应答中的各种类型，IgG（IgG1,IgG2,IgG3)、IgM、IgA。可以由抗原诱导机体产生，也可以可以由抗原诱导机体产生，也可以通过被动转移获得。通过被动转移获得。三、II型超敏反应的发病机制 第第三节三节 III型超敏反应型超敏反应 血液中的可溶性抗原与抗体结合形成抗原抗体复合血液中的可溶性抗原与抗体结合形成抗原抗体复合物（物（IC)，在一定条件下沉积于血管基底膜或组织间隙，在一定条件下沉积于血管基底膜或组织间隙，引起以局部充血、坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症引起以局部充血、坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症反应和组织损伤，又称为免疫复合物型。反应和组织损伤，又称为免疫复合物型。III型超敏反应的发病机制型超敏反应的发病机制 第第四节四节 IV型超敏反应型超敏反应 IV型超敏反应是由T细胞介导的，以单核细胞、淋巴细胞浸润为主要特征的免疫病理损伤。特点：1)反应发生慢（24-72h)，消退也慢。2)炎性细胞因子为致病因子，无抗体和补体参与。3)以单核细胞、淋巴细胞浸润为主要病理特征。4)无明显个体差异。一、IV型超敏反应发生机制