第十三章甾类药物ppt课件

甾甾体体激激素素性性激激素素肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素雄雄性性激激素素雄雄激激素素蛋蛋白白同同化化激激素素雄雄甾甾烷烷雌雌性性激激素素雌雌激激素素孕孕激激素素（雌雌甾甾烷烷）糖糖皮皮质质激激素素盐盐皮皮质质激激素素孕孕甾甾烷烷第十三章 甾类药物 (Steroidal Hormones)雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及有关合成类似物C CH H3 3C CH H3 3HC CH H3 3HC CH H3 3CH2CH3HHHHHH雄甾烷雌甾烷孕甾烷第一节 雄性激素和蛋白同化激素(Androgens and Anabolic Agents)构造特点：4-烯-3-酮；17-羟基或酯 作用：男性；促进蛋白合成 治疗：蛋白代谢系统和内分泌系统ORO雄酮、睾丸素作用时间短，口服无效OHHHHHOOHO对睾丸素构造改造 17-羟基酯化：添加脂溶性延效 17-甲基：添加位阻，添加稳定性难代谢氧化OOC CH2CH3OOOCH2COH2COHOCH3丙酸睾酮睾丸素环戊酸酯甲基睾丸素4-引入卤素或19-去甲，A环改造 降低雄性激素活性，添加蛋白同化作用OHOC CH2CH2C6H5OOHOCH3HOHC苯丙酸诺龙康复龙丙酸睾酮 构造特点：，-不饱和酮构造紫外吸收 睾酮长效衍生物，注射一次维持药效2-4天OOC CH2CH3O*甲睾酮 化学名：17-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 白色晶性粉末，吸湿 作用：男性缺乏睾丸素引起疾病；女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 毒性：黄疸、男性化OHOCH3*苯丙酸诺龙：19-去甲-17-羟基-4-雄甾烯-3-酮-17-苯丙酸酯 构造特点：19-去甲 蛋白同化激素，作用耐久，雄激素作用小，促进蛋白质合成，抑制氨基酸分解，使钙磷沉淀和促进骨组织生长 临床：慢性耗费性疾病、严重灼伤、骨质疏松、发育不良等 副作用：男性、黄疸、肝功能妨碍等OHOC CH2CH2C6H5O*达那唑：17-孕甾-2，4-二烯-20-炔并2，3-d异恶唑-17-醇炔睾醇、安宫唑 A环改造雄激素药物 弱雄性激素，蛋白同化作用和抗孕激素 治疗：子宫内膜异位首选，预防纤维性乳腺炎结节；性早熟、系统性红斑狼疮、血友病等OHC CHNO三、构效关系 根本构造：5-雄甾烷 1、3-酮和3-OH的引入使雄激素活性添加 2、17-OH成酯具有长效作用 3、17-烷基引入阻止17-基团代谢，可口服 4、2位引入取代基如羟亚甲基或对A环进展修 饰，同化作用添加 5、19-去甲基雄激素添加蛋白同化活性，降低雄性 活性四、雄性激素拮抗剂 1、雄性激素受体拮抗剂：氟他胺 2、雄性激素生物合成抑制剂抑制5 -复原 酶：非那雄胺NHHHHHOO2NF3CHNHC CH3OCH3ONH C(CH3)3氟他胺非那雄胺第二节 雌激素类药物Female Sex Hormones and Agents)构造特点：A环为芳环，3位酚羟基或酯；17-羟基、酮基或酯 主要药物：雌激素ORHO一、甾类雌激素 20世纪30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇OHOOHHOOHHOOH雌酚酮雌三醇 雌二醇构造改造：延伸药效酯化OR2R1OR1R2HCOCH2CH2CH2CH3COH戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇添加位阻，防氧化：17-乙炔基OHRORHC CH炔雌醇炔雌环戊醚代表药物 炔雌醇：3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，510-三烯-20-炔-17-醇 溶解性：溶于NaOH溶液；酸性3-OH 显色：硫酸中；硝酸银沉淀 口服避孕药中最常用雌激素组分 高效、长效3-醚化，脂溶性添加，代谢减慢 临床：月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等 与孕激素如炔诺酮、甲地孕酮配伍口服避孕OHHOC CH*C CH雌二醇 化学名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇 构造特点：雌烷母环、A环芳环，无19-去甲 稳定性：空气中稳定，17-OH体内氧化，失活；酯化、长效 酸碱性：C-3酚羟基，弱酸性 代谢：雌三醇，3-/17-OH硫酸酯或葡萄糖醛酸酯 临床：卵巢功能不全病症更年期妨碍、子宫发育不全及月经失调等OHHOHH*尼尔雌醇 3-环戊氧-19-去甲-17-孕甾-1，3，510-三烯-20-炔-16，17 -二醇雌三醇、E3醚、CEE3 口服长效雌激素 雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症OHOC CHOH二、非甾体类雌激素OHHOo.855nmHOOHo.855nm己烯雌酚反式有效；FeCl3显色作用：同雌二醇；事后避孕药三、构效关系 共同构造：A环芳构化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基 117-OH和3-OH之间坚持一定间隔 217 引入乙炔基具有口服活性 3甾核非必需基团，满足雌激素构造特征的二苯乙烯衍 生物和天然化合物也具有雌激素活性 4具有刚性和惰性骨架，构成氢键基团=O、-OH、-NH等之间间隔应在0.85nm,分子宽度为0.38nm 53-OH和/或17-OH成酯，延伸疗效或提高药物作用选 择性四、抗雌激素类药物ClOCH2CH2N(C2H5)2OCH2CH2N(C2H5)2SOOHOCH2CH2HON氯米芬氯米芬雷洛昔芬雷洛昔芬他莫昔芬他莫昔芬第三节 孕激素类药物Progestogen Agents)一、孕激素和甾体避孕药 临床：预防先兆流产，治疗子宫内膜移位 口服避孕药成分 构造特征：A环4-烯-3-酮，17-甲基酮 黄体酮孕酮：口服无效，肌注COCH3O1.孕酮类孕激素 17-引入OH:孕激素活性下降；成酯：作用加强耐久；6-引入双键、氯或甲基：作用加强COCH3OOCOCH3CH3COCH3OOCOCH3CH3醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮安宫黄体酮安宫黄体酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮2.睾酮类孕激素 睾丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，显示孕激素活性 19-去甲：合成有特征高效孕激素OHOC CHOHOC CCH3NH3CH3COCOCH3HONC CH炔诺酮炔诺酮米非司酮米非司酮18-甲基炔诺酮肟甲基炔诺酮肟黄体酮 化学名：孕甾-4-烯-3，20-酮 两种晶型：-稀醇/-石油醚，活性无差别 构造特点：C-20甲基酮，亚硝基铁氰化钠反响蓝紫色；与异烟肼成浅黄色；盐酸羟胺成二肟；临床：黄体机能缺乏的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等COCH3OH*醋酸甲地孕酮 高效避孕药，无雌激素和雄激素活性，与雌激素类药物配伍用做避孕药COCH3OOCOCH3CH3醋酸甲羟孕酮安宫黄体酮 较强孕激素，无雌激素活性，口服或注射 口服经肝代谢：硫酸、葡萄糖醛酸结合尿排泄 临床：通经、功能性子宫出血、先兆或习惯性流产、子宫内膜异位症 大剂量可用长效避孕针，1次/150mg/3个月COCH3OOCOCH3CH3*炔诺酮 17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 19-去甲睾丸素衍生物：口服强效睾酮类孕激素，抑制排卵作用强 沉淀反响：硝酸银 临床：功能性子宫出血、不孕、子宫内膜移位；与炔雌醇合为短效口服避孕药 17-羟基成庚酸酯：长效避孕药 左炔诺酮活性更强：18-多一甲基OHOC CH*左炔诺孕酮 强效抑制排卵，生物利用度好 与炔雌醇配伍-短效口服避孕药；改动剂型长效 第一个实现工业化消费全合成甾体激素，药效、药代总评价优于炔诺酮，副作用少，世界广泛运用避孕药OHOC CH双炔失碳酯 2 ，17-二乙炔基-2，17-二羟基-A-降雄甾烷-2，17-二丙酸酯抗孕53号 体有效，无效 硫酸：红棕色；沉淀：硝酸银 属A环失碳雄甾烷二醇的酯衍生物，国内首创 小剂量与孕激素协同作用，大剂量抗孕激素 抑制排卵，抑制子宫内膜发育，抗着床 制剂：肠溶糖衣片H3CH2COCOOCOCH2CH3CCHCCH二、构效关系 1、4-烯-3-酮是孕激素活性必需构造：17-OH黄体酮和19-去甲雄甾即雌甾衍生物 2、17-OH酯化，延伸作用时间，口服有效 3、6-位引入双键、-CH3和-Cl加强孕激素活性，口服有效 4、雄激素17-位引入乙炔基，获孕激素活性，再去掉C-10甲基，活性添加，可口服；C-18添加甲基，进一步提高活性 5、C-11引亚甲基，活性进一步提高，无雄、雌激素活性 6、B环和D环引入双键，孕激素活性添加三、抗孕激素药：米非司酮 以炔诺酮为先导化合物构造修饰而得新型化合物 构造特点：C-11-二甲氨基苯基孕激素转成抗孕激素；17-丙炔基比乙炔基稳定；9，10-双键共轭性添加 具有独特药代动力学，较长的消除半衰期 作用：竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，抗孕激素和抗皮质激素；抗早孕与前列腺素类药合用 口服迅速，肝脏首过效应明显 代谢：N-去甲基，N-双去甲基和丙炔醇OHOC CCH3NH3CH3C*甾体避孕药 主要成分：孕甾类药物和或雌甾类药物 根据作用环节不同分类 1、抑制排卵：雌激素、孕激素 2、影响子宫和胎盘功能 3、主要妨碍受精药：低剂量孕激素，外用杀精子剂及绝育药 4、抗孕卵着床药：大剂量孕激素及其他 甲基炔诺酮：1，2 双炔失碳酯：4，1，2第四节、肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticoids Agents)对维持生命重要意义7/40 生理作用特点分类 盐皮质激素：调理机体水、盐代谢和维持电解质平衡 糖皮质激素抗炎激素：与糖、脂肪、蛋白质代谢及生长发育有关；大剂量可抗炎、抗毒、抗休克和抗过敏等。一、肾上腺皮质激素类药物的开展 1827年：发现延伸生命作用 1949年：对类风湿性关节炎确切疗效 糖皮质激素用于治疗肾上腺皮质功能紊乱、本身免疫性疾病、变态反响疾病等 副作用大：水盐代谢紊乱、水肿、糖尿病、并发症、加重感染，诱发精神病症等 构造改造共同构造特征：含4-烯-3-酮基、17-羟甲基酮孕甾烷 糖皮质激素：C11有氧原子氢化可的松 皮质醇醛甾酮COOHHOCH2OHOCHOCOHOCH2OHOCHCOOCH2OHOOH构造改造：添加抗炎，降低副作用 1，2-位引入双键：副作用降低，抗炎添加泼尼松氢化泼尼松COOHOCH2OHOCOOHHOCH2OHO6 引入甲基或卤素、9 引入卤素，16 引入羟基或甲基：添加抗炎作用，减轻钠潴留副作用COOHOCH2OHOFFOCCH3CH3COOHHOCH2OHOFCH3COOHHOCH2OHOFCH3氟轻松肤轻松地塞米松氟美松治疗各类皮炎和牛皮癣优良外用药倍他米松活性强，副作用小醋酸氢化可的松 临床：治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克 醋酸泼尼松龙 临床：活动性风湿性、红斑浪疮等胶原性疾病、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病 醋酸氟轻松 临床：神经性/接触性/脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病，与抗生素合用COOHHOCH2OCOCH3OCOOHHOCH2OCOCH3OCOOHOCH2OCOCH3OFFOCCH3CH3醋酸氢化可的松醋酸泼尼松龙醋酸氟轻松*醋酸地塞米松 16-甲基-11 ，17 ，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 稳定性：空气中稳定，避光保管；与KOH醇溶液共热，21-乙酰基水解；显色：醇酮与碱性酒石酸铜；氟专注反响：NaOH，茜素络酸及硝酸亚铈紫兰色；作用强，耐久，抗炎抗过敏 治疗：肾上腺皮质功能缺乏症替代治疗，风湿性关节炎、红斑浪疮、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病COOHHOCH2OHOFCH3*醋酸曲安奈德 9-氟-11 ，21-二羟基-16-，17 -1-甲基亚乙基双氧-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 长效糖皮质激素类药物；作用强，耐久，抗炎抗过敏 治疗：过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、畸形扭伤及各种皮肤病COOHOCH2OCOCH3OFOCH3CH3二、构效关系 1、4-烯-3-酮和17-羟基酮侧链根本构造 2、11-OH或11-羰基和17-OH 是糖皮质激素特征基团，11-OH表现钠潴留活性 3、1-位引入双键，糖皮质激素活性加强，盐皮质激素活性不变 4、6-引入基团F、CH3糖皮质激素活性加强 5、引入9-F，糖皮质激素和盐皮质激素活性都加强；引入16-OH，糖皮质激素和盐皮质激素活性都降低，同时引入9-F和 16-OH，可消除钠潴留副作用 6、16-OH、16-CH3、和17-OH、17-CH3的存在能减弱钠潴留活性