第七章-染色体病-36课件

第七章第七章 染色体病染色体病商璇商璇,PhD,讲师讲师,教学秘书教学秘书Email：办公室电话：办公室电话：61648510手机：手机：基础医学院医学遗传学教研室基础医学院医学遗传学教研室一、人类染色体的形态一、人类染色体的形态染色单体染色单体次级缢痕次级缢痕短臂短臂（p）长臂长臂（q）随体随体常染色质区常染色质区端粒端粒(异染色质区异染色质区)随体柄随体柄(次级缢痕次级缢痕)着丝粒着丝粒(初级缢痕初级缢痕)中期染色体结构中期染色体结构（1/2-5/8）（5/8-7/8）（7/8-末端）末端）（一）非显带核型（一）非显带核型a.Denver体制：体制：按染色体长度和着按染色体长度和着丝粒的位置编号丝粒的位置编号 b.非显带染色体非显带染色体的分类依据：的分类依据：1 1 相对长度相对长度 2 2 臂比率臂比率 3 3 着丝粒指数着丝粒指数 人类染色体核型特点（人类染色体核型特点（Denver）分组分组 序号序号 大小大小 着丝粒位置着丝粒位置 随体随体 次缢痕次缢痕 鉴别鉴别A 13 最大最大 1、3M，2SM 无无 1q 可以可以 B 45 最大最大 SM 无无 难难C 612 中等中等 SM 无无 9q 难难 X 介于介于7-8之间之间 D 1315 中等中等 ST 有有 难难 E 1618 中等中等 16M 无无 16q 可以可以 17、18SMF 1920 次小次小 M 无无 难难 G 2122 最小最小 ST 有有 可以可以 Y 无无 Yq（二）显带核型（二）显带核型1 1 常用的显带技术常用的显带技术 用特殊的显带技术，使染色体的长轴上显出用特殊的显带技术，使染色体的长轴上显出一条条明暗相间的条纹，称为染色体带一条条明暗相间的条纹，称为染色体带(1).Q显带显带荧光染料：氮芥喹吖因荧光染料：氮芥喹吖因特点：带纹清晰准确，特点：带纹清晰准确，荧光持续时间短荧光持续时间短(0.5-1h)，不易长期保存不易长期保存(2).G显带显带 胰酶处理后再胰酶处理后再Giemsa染色染色优点：方法简便优点：方法简便,带型清晰带型清晰,可长期保存可长期保存正常男性染色体正常男性染色体 46,XY正常女性染色体正常女性染色体 46，XX(3).R显带显带(Reverse，反带，反带)高温或高温或5-BrdU加紫外线处理，加紫外线处理，Giemsa染色染色特点：与特点：与G带相反，染色体末端深染，研究末端带相反，染色体末端深染，研究末端结构改变结构改变(5).T显带：末端显带显带：末端显带 加热，加热，Giemsa染色染色(6).N显带：显带：NOR、随体显带、随体显带 AgNO3(4).C显带：着丝粒显带显带：着丝粒显带 NaOH和和Ba(OH)2预处理预处理(7).高分辨显带技术高分辨显带技术 氨甲喋呤和胸腺氨甲喋呤和胸腺嘧啶核苷处理嘧啶核苷处理细胞分裂同步化细胞分裂同步化 555至上千、数至上千、数千、上万条千、上万条2、显带染色体的命名和书写、显带染色体的命名和书写n界标：染色体显著且稳定的特征，包括端粒、着界标：染色体显著且稳定的特征，包括端粒、着丝粒、特征性深浅带丝粒、特征性深浅带n区：两个界标之间的区域区：两个界标之间的区域n带：染色深浅可辨的区域，有深带、浅带带：染色深浅可辨的区域，有深带、浅带n亚带、次亚带：高分辨显带技术亚带、次亚带：高分辨显带技术描述要求：描述要求：（1 1）染色体号）染色体号 （2 2）臂的符号）臂的符号（3 3）区号）区号 （4 4）带号（亚带、次亚带）带号（亚带、次亚带）由着丝粒向远端依次标号由着丝粒向远端依次标号带和亚带之间加小数点带和亚带之间加小数点n20世纪世纪80年代，标志着分子细胞遗传学的出现年代，标志着分子细胞遗传学的出现n探针探针（单链（单链DNA分子）与染色体或间期核上的分子）与染色体或间期核上的靶序列靶序列（变性互补序列）在特异性位点上退火，（变性互补序列）在特异性位点上退火，经荧光可在杂交位点观察到所要研究的序列。经荧光可在杂交位点观察到所要研究的序列。n简化了基因定位、染色体结构分析简化了基因定位、染色体结构分析一、荧光原位杂交（一、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）二、引物原位标记（二、引物原位标记（primer in situ labeling，PISL）三、三、DNA纤维荧光原位杂交（纤维荧光原位杂交（DNA fiber-FISH）四、比较基因组杂交（四、比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH）五、染色体涂染（五、染色体涂染（chromosome painting）染色体畸变染色体畸变：由于遗传或环境因素（化学：由于遗传或环境因素（化学/物理物理/生物生物/育龄）的影响，导致体细胞或生育龄）的影响，导致体细胞或生殖细胞内染色体数目和结构的异常改变。殖细胞内染色体数目和结构的异常改变。染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大类。类。当一个个体细胞有两种或两种以上不同当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体。体。染色体畸变发生的原因染色体畸变发生的原因自发突变、诱发突变、遗传因素自发突变、诱发突变、遗传因素化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂等加剂等物理因素：电离辐射物理因素：电离辐射生物因素：生物毒素、生物体生物因素：生物毒素、生物体母亲年龄：母亲年龄：单倍体单倍体：二倍体生物的配子具有的全部染：二倍体生物的配子具有的全部染色体，为一个染色体组。色体，为一个染色体组。染色体数目异常及其产生机制染色体数目异常及其产生机制二倍体二倍体：正常人的体细胞含有两个染色体：正常人的体细胞含有两个染色体组。组。分类分类：染色体数目整组的增加或减少染色体数目整组的增加或减少-整倍体整倍体 染色体数目增加染色体数目增加/减少减少1-1-数条数条-非整倍体非整倍体(1)单倍体单倍体(haploid)：染色体数减少一组：染色体数减少一组(2)多倍体多倍体(polyploid):染色体数整倍地增加染色体数整倍地增加一、整倍体一、整倍体(euploid)改变：改变：徐道觉徐道觉(1977)3194例自发流产中例自发流产中 染色体畸变染色体畸变42%三倍体三倍体18.4%四倍体四倍体5%三倍体易于流产的原因：胚胎发育的有三倍体易于流产的原因：胚胎发育的有丝分裂中，形成丝分裂中，形成三极纺锤体三极纺锤体，染色体在中、，染色体在中、后期分布、分配紊乱后期分布、分配紊乱,子细胞中染色体数子细胞中染色体数目异常，严重干扰胚胎的正常发育。目异常，严重干扰胚胎的正常发育。(一一)双雄受精双雄受精(diandry):可形成可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三种类型的受精卵三种类型的受精卵 三倍体的发生机制：三倍体的发生机制：(二二)双雌受精双雌受精(digyny)：第二次减数分裂时，：第二次减数分裂时，第二极体留在卵内，形成第二极体留在卵内，形成69,XXX或或69,XXY的受精卵的受精卵 (一一)核内复制核内复制(endoreplication):一次细胞分一次细胞分裂，染色体复制二次，形成双倍染色体，裂，染色体复制二次，形成双倍染色体，2个子细胞均为四倍体细胞。个子细胞均为四倍体细胞。核内复制和四倍体形成是核内复制和四倍体形成是肿瘤肿瘤细胞常见的细胞常见的异常特征。异常特征。四倍体发生机制：四倍体发生机制：(二二)核内有丝分裂：细胞分裂时，染色体核内有丝分裂：细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但中期无核膜破裂、消正常地复制一次，但中期无核膜破裂、消失，无纺锤体形成，后、末期无胞质分裂，失，无纺锤体形成，后、末期无胞质分裂，结果细胞内的染色体成为四倍体。结果细胞内的染色体成为四倍体。二、二、非整倍体非整倍体(aneuploid)改变：改变：染色体数增、减染色体数增、减1条或几条条或几条(不成整倍数不成整倍数)(一一)亚二倍体亚二倍体(hypodiploid)：2n 三体型三体型(trisomy)：2n+1，47条染色体条染色体，人类，人类最常见的染色体畸变类型最常见的染色体畸变类型 常染色体：常染色体：惟有惟有17号未见报道号未见报道绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但寿命短、伴严重畸形寿命短、伴严重畸形 细胞分裂中、后期，某一对同源染色体或姐妹细胞分裂中、后期，某一对同源染色体或姐妹染色单体未分别向两极移动，进入一个子细胞中，染色单体未分别向两极移动，进入一个子细胞中，结果子细胞一个形成超二倍体，一个形成亚二倍结果子细胞一个形成超二倍体，一个形成亚二倍体。体。图图三、非整倍体的发生机制：三、非整倍体的发生机制：(一一)染色体不分离染色体不分离(chromosome nondisjunction)减数分裂不分离：发生于配子形成的减减数分裂不分离：发生于配子形成的减数分裂过程中，形成数分裂过程中，形成n+1和和n-1的配子。的配子。有丝分裂不分离：发生于受精卵的卵裂有丝分裂不分离：发生于受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中，形成早期或在体细胞的有丝分裂过程中，形成二倍体和三体型或单体型的镶嵌体。二倍体和三体型或单体型的镶嵌体。464646464645474546464646464745不分离不分离卵裂早期染色体不分离卵裂早期染色体不分离-镶嵌体镶嵌体v在细胞分裂的后、末期，个别染色体由于某种原在细胞分裂的后、末期，个别染色体由于某种原因（如着丝粒未与纺锤体相连）未能进入子细胞因（如着丝粒未与纺锤体相连）未能进入子细胞核，滞留在细胞质中逐渐解体，导致子细胞丢失核，滞留在细胞质中逐渐解体，导致子细胞丢失染色体。染色体。(二二)染色体丢失染色体丢失(chromosome loss)v发生于配子形成过程，可产生发生于配子形成过程，可产生n和和n-1配子配子v发生于受精卵的卵裂早期，可形成正常细胞和发生于受精卵的卵裂早期，可形成正常细胞和单体型细胞组成的镶嵌体单体型细胞组成的镶嵌体(46,XX/45,X和和46,XY/45,X临床多见临床多见)。46454645454646染色体丢失染色体丢失-镶嵌体镶嵌体丢失丢失454545染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变及其产生机制 染色体结构畸变的产生基础：染色体断裂，造染色体结构畸变的产生基础：染色体断裂，造成断片缺失或断裂后引起的重排成断片缺失或断裂后引起的重排中间缺失中间缺失(internal deletion):两次断裂两次断裂,中间中间节段丢失节段丢失末端缺失末端缺失(terminal deletion):断裂一次断裂一次,无着无着丝粒的末端部分丢失丝粒的末端部分丢失一、染色体结构畸变的类型及其产生机制一、染色体结构畸变的类型及其产生机制(一一)缺失缺失(deletion,del)：染色体臂部分丢失：染色体臂部分丢失internal deletionterminal deletion原因：原因：同源染色体在不同部位断裂后，断片互同源染色体在不同部位断裂后，断片互换重接，造成一条染色体某节段重复，换重接，造成一条染色体某节段重复，另一条染色体该节段缺失。另一条染色体该节段缺失。不等交换。不等交换。(二二)重复重复(duplication,dup):同一染色体的某同一染色体的某一节段有两份或两份以上。一节段有两份或两份以上。臂内倒位（臂内倒位（paracentric inversion）:两处两处断裂在同一臂内断裂在同一臂内臂间倒位（臂间倒位（pericentric inversion）:两处两处断裂分别在长、短臂断裂分别在长、短臂(三三)倒位倒位(inversion,inv)：染色体上中间某：染色体上中间某段断裂后倒转段断裂后倒转180度后重新连接。度后重新连接。臂内倒位臂内倒位臂间倒位臂间倒位 由于无遗传物质的丢失，表型一般无由于无遗传物质的丢失，表型一般无影响，故称倒位携带者。但其配子在同影响，故称倒位携带者。但其配子在同源染色体配对时会形成倒位环，如发生源染色体配对时会形成倒位环，如发生交换，可形成有缺失或重复的配子。交换，可形成有缺失或重复的配子。（片段短（片段短-不育；长不育；长-畸胎）畸胎）臂间臂间倒位倒位染色染色体在体在减数减数分裂分裂中的中的行为行为:倒位倒位后减后减数分数分裂形裂形成倒成倒位环位环(四四)易位易位(translocation,t)：某条染色体断下：某条染色体断下的节段连接到另一染色体上的节段连接到另一染色体上 插入易位插入易位(单单方易位方易位)：仅有：仅有一条染色体的一条染色体的断片接到另一断片接到另一染色体上染色体上相互易位相互易位(reciprocal translocation,rcp)：两条染色体的断：两条染色体的断片互换后重接，产生平衡易位携带者。只有基因位置的改片互换后重接，产生平衡易位携带者。只有基因位置的改变，无数量的增减，表型可正常，但子女可出现部分三体变，无数量的增减，表型可正常，但子女可出现部分三体型或单体型。型或单体型。相互易位所致四射体相互易位所致四射体 罗伯逊易位罗伯逊易位(Robertsonian translocation,rob；着丝粒融合着丝粒融合)：两条近端着丝粒染色体（：两条近端着丝粒染色体（D组和组和G组）均在着丝粒处断裂，然后二者的长臂在着丝组）均在着丝粒处断裂，然后二者的长臂在着丝粒处相接，形成粒处相接，形成45条染色体的平衡易位携带者。条染色体的平衡易位携带者。图图1-2整臂易位：近端着丝粒染色体与非近端着丝粒整臂易位：近端着丝粒染色体与非近端着丝粒染色体之间，或非近端着丝粒染色体之间发生整染色体之间，或非近端着丝粒染色体之间发生整个臂的交换。个臂的交换。复杂易位：涉及复杂易位：涉及3条或条或3条以上染色体的易位条以上染色体的易位易位携带者易位携带者（需具体分析生育风险）（需具体分析生育风险）(五五)插入插入(insertion,ins)：易位的一种特殊形式。：易位的一种特殊形式。一条染色体片段插入到另一染色体中一条染色体片段插入到另一染色体中正位插入：插入节正位插入：插入节段的顺序与染色体区段的顺序与染色体区带编号方向一致带编号方向一致倒位插入：插入节倒位插入：插入节段的顺序与染色体区段的顺序与染色体区带编号方向相反带编号方向相反(六六)环状染色体环状染色体(ring chromosome,r)同一染色体同一染色体两臂断裂后相接。两臂断裂后相接。(七七)双着丝粒染色体双着丝粒染色体(dicentric chromosome,dic):两条染色体断裂后，含着丝粒的节段相接。两条染色体断裂后，含着丝粒的节段相接。两个着丝粒可能分别向两极牵引，形成染色体桥。两个着丝粒可能分别向两极牵引，形成染色体桥。(八八)等臂染色体（等臂染色体（isochromosome，i）:染色体的两染色体的两臂在形态和遗传上均相同。见于同源染色体间发生臂在形态和遗传上均相同。见于同源染色体间发生整臂易位整臂易位或细胞分裂时染色体着丝粒处发生或细胞分裂时染色体着丝粒处发生横裂横裂。1.染色体数目畸变的核型描述：染色体总数，性染色体数目畸变的核型描述：染色体总数，性染色体组成，染色体数目增减异常染色体组成，染色体数目增减异常l 47，XY，+21l 47，XXY二、人类染色体畸变核型的描述方法二、人类染色体畸变核型的描述方法染色体总数染色体总数 性染色体组成性染色体组成 染色体畸变情况染色体畸变情况(2)繁式：写明重排染色体号，断裂位点的区带号，繁式：写明重排染色体号，断裂位点的区带号，完整描述重排染色体区带组成完整描述重排染色体区带组成l 46，XX，del(1)(pter q21)l 46，XY，t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter5q31:2q21 2qter)2.染色体结构畸变的核型描述：染色体结构畸变的核型描述：(1)简式：染色体总数，性染色体组成，染色体简式：染色体总数，性染色体组成，染色体结构畸变异常，括号表示染色体重排方式结构畸变异常，括号表示染色体重排方式只写明重排染色体号，断裂位点的区带号只写明重排染色体号，断裂位点的区带号l 46，XX，del(1)(q21)l 46，XY，t(2;5)(q21;q31)涉及较多基因，大部分流产或死产；患者多发涉及较多基因，大部分流产或死产；患者多发畸形，生长发育迟缓，智力低下，有的还有特异畸形，生长发育迟缓，智力低下，有的还有特异的皮肤纹理改变的皮肤纹理改变 性染色体异常，还将出现内、外生殖器异常或性染色体异常，还将出现内、外生殖器异常或畸形，如：性腺发育不良、第二性征不发育、外畸形，如：性腺发育不良、第二性征不发育、外生殖器畸形（尿道下裂、阴蒂肥大）、男子女性生殖器畸形（尿道下裂、阴蒂肥大）、男子女性乳房等乳房等 绝大多数患者的双亲均正常，少数双亲之一为绝大多数患者的双亲均正常，少数双亲之一为染色体异常携带者染色体异常携带者染色体病的一般临床特征染色体病的一般临床特征常染色体病常染色体病 男女均可发病男女均可发病 发育迟缓发育迟缓 肌张力低下肌张力低下 智力低下，缺少抽象思维智力低下，缺少抽象思维 特殊呆滞面容；伸舌样痴呆特殊呆滞面容；伸舌样痴呆 特殊皮纹特殊皮纹 先天性心脏病：约先天性心脏病：约50%房室联合通道、室缺房室联合通道、室缺 常无生殖能力常无生殖能力 30岁脑组织岁脑组织Alzheimer样改变，易患白血病，免疫缺陷样改变，易患白血病，免疫缺陷 短寿：短寿：10岁（岁（75-85%），），8%40岁岁一、先天愚型一、先天愚型(Downs综合征综合征)1.临床表现：临床表现：游离型游离型(标准型标准型)：占：占92.5%；47,XX(XY),+21；95%由于卵子发生的减数分裂中，由于卵子发生的减数分裂中，21号染色体不号染色体不分离，形成了含分离，形成了含2条条21号染色体的卵细胞号染色体的卵细胞2.遗传分型遗传分型 易位型：占易位型：占5%；21号染色体不独立存在，而号染色体不独立存在，而是以易位染色体形式存在。多见是以易位染色体形式存在。多见D/G及及G/G易位，易位，如：如：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)嵌合型：占嵌合型：占2%；46,XX(XY)/47,XX(XY),+21Trisomy 21男：女男：女=1：3；发育迟缓发育迟缓;肌张力肌张力重度智力低下；重度智力低下；颜面畸形颜面畸形:小眼小眼,眼距宽眼距宽;耳低位耳低位,耳廓畸形耳廓畸形;小颌等小颌等手握拳手握拳3、4指贴掌心；摇椅形足底；先心（如室缺）；指贴掌心；摇椅形足底；先心（如室缺）；羊水过多羊水过多寿命短，平均寿命短，平均70天；天；1岁（岁（5-10%）二、二、18三体综合征（三体综合征（Edward综合征）综合征）95%自然流产自然流产(孕孕10周周-出生出生);发病率发病率:1/3500-8000;临床表现：临床表现：83%自然流产自然流产(孕孕10周周-出出生生)；发病率；发病率:1/5000-7600颜面畸形：小眼或无眼，颜面畸形：小眼或无眼，眼距宽；眼距宽；唇裂或腭裂唇裂或腭裂多指、趾多指、趾，足内翻；通贯，足内翻；通贯手，手指弯曲，握拳似手，手指弯曲，握拳似18三三体体先心先心（室缺）；单脐动脉；（室缺）；单脐动脉；腹股沟疝或脐疝腹股沟疝或脐疝5%寿命寿命6个月个月三、三、13三体综合征三体综合征(Patau综合征综合征)头皮受损头皮受损手指弯曲手指弯曲隐睾隐睾摇椅足摇椅足足跟后突，足掌中凸足跟后突，足掌中凸四、四、5p-综合征综合征生长发育迟缓生长发育迟缓小头小头满月脸满月脸下颌小、后缩下颌小、后缩耳低位耳低位眼距宽等眼距宽等1/5万万性染色体病性染色体病一、性染色体数目畸变引起的疾病一、性染色体数目畸变引起的疾病发生机制：配子发生中，发生机制：配子发生中，X染色体不分离染色体不分离1、先天性睾丸发育不全、先天性睾丸发育不全(Klinefelter综合征综合征)发生率：发生率：1/500-1000男性新生儿男性新生儿临床表现：身材瘦长，睾丸小，第二性征发临床表现：身材瘦长，睾丸小，第二性征发育不全，不育育不全，不育核型：核型：80-90%为为47,XXY；10-15%为嵌合型：为嵌合型：46,XY/47,XXY或或46,XY/48,XXXY。少数为。少数为48,XXXY、49,XXXXY及及48,XXYY2、先天性卵巢发育不全、先天性卵巢发育不全(Turner综合征综合征)99%流产；活婴中的流产；活婴中的1/2500-5000临床表现：矮小，第二性征发育不良，原临床表现：矮小，第二性征发育不良，原发闭经，不孕，面容呆板，蹼颈，肘外翻发闭经，不孕，面容呆板，蹼颈，肘外翻核型：核型：55%为为45,X；少数为；少数为45,X/46,XX发生机制：配子发生中，性染色体不分离形发生机制：配子发生中，性染色体不分离形成成O型配子；型配子；75%发生于父方发生于父方Turner syndrome3、XYY综合征综合征 超雄超雄4、X三体综合征三体综合征 超雌超雌5.脆性脆性X染色体综合征染色体综合征n临床表现：智力低下、长脸、方额、头大、耳临床表现：智力低下、长脸、方额、头大、耳大、下颌大而突出、嘴大唇厚、巨大睾丸、语大、下颌大而突出、嘴大唇厚、巨大睾丸、语言发音障碍、性情孤僻言发音障碍、性情孤僻小小 结结高龄孕妇与高龄孕妇与2121三体风险（）三体风险（）孕妇年龄孕妇年龄（岁）（岁）风风 险险 率率出生时出生时羊水检查羊水检查(16(16周周)绒毛检查绒毛检查(9-11(9-11周周)35351/3501/3501/2501/2501/2401/24036361/2751/2751/2001/2001/1751/17537371/2251/2251/1501/1501/1301/13038381/1751/1751/1201/1201/1001/10039391/1401/1401/1001/1001/751/7540401/1001/1001/751/751/601/6041411/851/851/601/601/401/4042421/651/651/451/451/301/3043431/501/501/351/351/251/2544441/401/401/301/301/201/204545或或4545以上以上1/251/251/201/201/101/10 3030岁时，风险率岁时，风险率 1/1000-1/15001/1000-1/1500精子形成过程中染色体的正常分离精子形成过程中染色体的正常分离卵子形成过程中染色体的不分离导致三体型的形成卵子形成过程中染色体的不分离导致三体型的形成45,XX,rob(13,14)