主要组织相容性复合物及其分子课件

第七章第七章 主要组织相容性复合主要组织相容性复合体及其分子体及其分子（major histocompatibility complex and its molecular）主主 要要 内内 容容 第一节第一节 概述（重点）概述（重点）第二节第二节 人类人类MHCMHC（HLAHLA复合体）（掌握）复合体）（掌握）第三节第三节 人类人类MHCMHC编码的分子（重点）编码的分子（重点）第四节第四节 HLAHLA的生物学功能（掌握）的生物学功能（掌握）第五节第五节 MHCMHC分子检测及其应用（了解）分子检测及其应用（了解）第一节第一节 概概 述述 输血反应输血反应 移植排异反应移植排异反应 成功与否取决于：移植物和被移植物的成功与否取决于：移植物和被移植物的“容忍容忍”或或“相容相容”程度程度组织相容性（组织相容性（histocompatibility）首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天细胞表面的移植抗原细胞表面的移植抗原 生物学个体的标志生物学个体的标志移植排斥反应的本质是什么？移植排斥反应的本质是什么？导致移植物排斥反应的抗原，又叫移植抗原导致移植物排斥反应的抗原，又叫移植抗原（transplantation antigentransplantation antigen）组织相容性抗原组织相容性抗原histocompatbility antigen histocompatbility antigen 引起慢而弱的排斥反应的抗原引起慢而弱的排斥反应的抗原 能引起快而强的排斥反应的抗原能引起快而强的排斥反应的抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原major histocompatibility antigenmajor histocompatibility antigen次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原minor histocompatibility antigenminor histocompatibility antigen乔治乔治 斯内尔（斯内尔（George D.SnellGeorge D.Snell）美国遗传学家美国遗传学家 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体移植排移植排斥反应斥反应性性 状状与近亲纯合体杂交与近亲纯合体杂交杂交后代杂交后代(20(20代代)依然移植排斥依然移植排斥同一条染同一条染色体上色体上一组紧密连一组紧密连锁的基因锁的基因 编码主要组织相容性抗原（主要的移植抗原）编码主要组织相容性抗原（主要的移植抗原）的基因由的基因由一组紧密连锁的基因一组紧密连锁的基因的的基因群基因群组成组成是是的主要决定性因素的主要决定性因素主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）MHCMHC抗原（抗原（MHCMHC分子）分子）乔治乔治 斯内尔（斯内尔（George D.SnellGeorge D.Snell）美国遗传学家美国遗传学家 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原编码这些抗原的基因编码这些抗原的基因一组紧密连锁的基因一组紧密连锁的基因小鼠的小鼠的MHCH-2复合体复合体1717号染色体短臂上号染色体短臂上小鼠的小鼠的MHC（H-2复合体）复合体）血清血清 成分成分让让 多塞（多塞（Jean DaussetJean Dausset）法国免疫学家法国免疫学家 供体供体白白血球血球许多有类似的物质许多有类似的物质主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原患患 者者产生凝集反应产生凝集反应移植排斥反应移植排斥反应人类白细胞抗原人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLAhuman leukocyte antigen,HLA）主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（MHC分子）分子）人类白细胞抗原人类白细胞抗原（HLA）主要组织相容性复合主要组织相容性复合体（体（MHC）HLA复合体复合体一组紧密连一组紧密连锁的基因锁的基因一组紧密连一组紧密连锁的基因锁的基因第二节第二节 人类人类MHC（HLA复合体）复合体）一、一、HLAHLA复合体的定位及结构复合体的定位及结构 人类人类HLAHLA编码基编码基因因集中在集中在第第6 6号号染色体短臂染色体短臂，即，即HLAHLA复合物复合物 1 1、多基因性、多基因性二、二、HLAHLA复合体的特征复合体的特征 多基因性（多基因性（polygenicpolygenic）指）指MHCMHC（HLAHLA复合体）由复合体）由一组位置相邻的一组位置相邻的基因座位基因座位组成，各自的组成，各自的产物具有相产物具有相同或相似的同或相似的功能。功能。2 2、多态性、多态性 多态性（多态性（polymorphismpolymorphism）指一个基因座位）指一个基因座位上存在多个等位基因（上存在多个等位基因（alleleallele）一个个体一个个体最多只能有某一个基因座位两个最多只能有某一个基因座位两个等位基因等位基因 一个群体一个群体中，同一基因座位上可以有很多中，同一基因座位上可以有很多个等位基因个等位基因3.单元型遗传单元型遗传4.连锁的不平衡连锁的不平衡 引起引起强强而而迅速迅速排斥反应的移植抗原称为排斥反应的移植抗原称为主要组织相容抗原主要组织相容抗原 编码编码主要组织相容抗原主要组织相容抗原的基因是一组的基因是一组紧密连锁紧密连锁的的基因群基因群，称为，称为主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）小鼠的小鼠的MHC（H-2复合体复合体）位于）位于第第17号染色体号染色体的的短臂短臂上上 人类的主要组织相容抗原又称人类的主要组织相容抗原又称人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLA），其相，其相应的主要组织相容性复合体（应的主要组织相容性复合体（MHC）称为）称为HLA复合体复合体 人类人类MHC即即HLA复合体复合体位于位于第第6号染色体的短臂号染色体的短臂上，由上，由、类基因组成类基因组成 HLA复合体具有复合体具有多基因性多基因性和和多态性多态性，以，以单元型单元型为个体遗传的基为个体遗传的基本单位本单位“MHC和和HLA复合体复合体”小结小结第三节第三节 人类人类MHC编码的分子编码的分子 二条多肽链：二条多肽链：链（重链）链（重链）2-微球蛋白（微球蛋白（2m）非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白 IgSF成员成员一、一、HLA-HLA-类分子及其结构类分子及其结构 链（重链）：链（重链）：340个氨基酸残基，个氨基酸残基，分子量分子量44kDa 2-微球蛋白微球蛋白（2m）：）：分子量分子量12kDa1515号染色体号染色体 多肽结合区多肽结合区 两个同源片段两个同源片段11、22组成组成 约由约由180180个氨基酸残基组，个氨基酸残基组，位于位于 链的链的N N端端。T T细胞细胞CD8CD8分子结合区分子结合区二、二、HLA-类分子及其结构类分子及其结构 两条两条异质多肽链异质多肽链 非共价键连接的糖蛋白，非共价键连接的糖蛋白，IgSF成员成员 多肽结合区多肽结合区 由由11、11组成组成 各约由各约由9090个氨基酸残基个氨基酸残基组成，位于组成，位于链的链的N N端端。T T细胞细胞CD4CD4分子结合区分子结合区分布：分布：有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面1.HLA-1.HLA-类抗原分布类抗原分布三、三、HLA抗原的组织分布抗原的组织分布数量：数量：淋巴细胞淋巴细胞(最多最多)，肾、肝脏及心脏，肾、肝脏及心脏(其次其次)，神经，神经组织组织(很少很少)（1 1）-树突状细胞、单核树突状细胞、单核/巨噬细胞、巨噬细胞、B B细细胞等胞等 （2 2）激活的激活的T T细胞、细胞、胸腺胸腺等上皮细胞或内皮等上皮细胞或内皮细胞细胞2.HLA-2.HLA-类抗原分布类抗原分布存在形式：存在形式：血清、初乳和尿液等体液中血清、初乳和尿液等体液中I I类和类和类类MHCMHC的表达都受分化的调节，的表达都受分化的调节，是具有细胞或组织物异性的。是具有细胞或组织物异性的。HLA-HLA-类分子类分子由由 链链和和22组成：组成：链链重链，由重链，由MHC-MHC-类基因编码类基因编码 2-2-微球蛋白微球蛋白（由由1515号染色体基因编码）号染色体基因编码）其中其中多肽（抗原肽）结合区多肽（抗原肽）结合区由由 链链的的11和和22结构域结构域组成组成 33结构域结构域与与CD8CD8分子分子结合结合 HLA-HLA-类分子类分子由由 链链和和 链链组成组成 链和链和 链链均由均由MHC-MHC-类基因编码类基因编码 其中其中多肽（抗原肽）结合区多肽（抗原肽）结合区由由 链的链的11和和 链的链的11结构域组成结构域组成 22结构域结构域与与CD4CD4分子分子结合结合 HLA-HLA-抗原分布于抗原分布于有核细胞有核细胞表面表面 HLA-HLA-抗原主要分布于抗原主要分布于抗原提呈细胞抗原提呈细胞的表面，以及的表面，以及活化的活化的T T细胞和细胞和胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞等的表面等的表面“人类人类MHC编码的分子编码的分子”小结小结第四节第四节 HLA的生物学功能的生物学功能乔治乔治 斯内尔（斯内尔（George D.SnellGeorge D.Snell）美国遗传学家美国遗传学家 巴茹巴茹 贝纳塞拉夫（贝纳塞拉夫（Baruj Baruj BenacerrafBenacerraf）1920.10.291920.10.29委内瑞拉裔美国遗传学家委内瑞拉裔美国遗传学家 完全相同完全相同的抗原的抗原免疫应答强度不一样免疫应答强度不一样一、免疫应答的遗传控一、免疫应答的遗传控制制免疫应答强度免疫应答强度?乔治乔治 斯内尔斯内尔George D.SnellGeorge D.Snell巴茹巴茹 贝纳塞拉夫贝纳塞拉夫Baruj Baruj BenacerrafBenacerraf1920.10.291920.10.29让让 多塞多塞Jean DaussetJean DaussetThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980 was awarded jointly to Baruj Benacerraf,Jean Dausset and George D.Snell for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions Peter C.DohertyPeter C.Doherty（彼得（彼得杜赫提）杜赫提）（1940.10.151940.10.15）澳大利亚免疫学家澳大利亚免疫学家Rolf M.ZinkernagelRolf M.Zinkernagel（洛夫（洛夫 辛克纳吉）辛克纳吉）（1944.01.061944.01.06）瑞士免疫学家瑞士免疫学家CD8CD4CD4CD4+T T细胞细胞CD8CD8+T T细胞细胞TcTc细胞细胞/CTL/CTL细胞细胞取脾细胞取脾细胞（含有（含有TcTc细胞）细胞）细胞不细胞不受影响受影响H-2H-2k k型鼠型鼠（病毒感染）（病毒感染）细胞被细胞被杀死杀死 加入到加入到正常正常细胞细胞（H-2H-2k k型）型）H-2H-2b b型型鼠鼠（病毒感染）（病毒感染）取脾细胞取脾细胞（含有（含有TcTc细胞）细胞）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的细胞的细胞（H-2H-2k k型）型）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的细胞的细胞（H-2H-2b b型型）细胞不细胞不受影响受影响加入到加入到正常正常细胞细胞（H-2H-2b b型型）细胞被细胞被杀死杀死 取脾细胞取脾细胞（含有（含有TcTc细胞）细胞）细胞不受影响细胞不受影响H-2H-2k k型鼠型鼠（病毒感染）（病毒感染）H-2H-2b b型型鼠鼠（病毒感染）（病毒感染）取脾细胞取脾细胞（含有（含有TcTc细胞）细胞）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的细胞的细胞（H-2H-2k k型）型）加入到加入到已受到病已受到病毒感染毒感染的细胞的细胞（H-2H-2b b型型）细胞不受影响细胞不受影响二、免疫细胞识别的限制性二、免疫细胞识别的限制性Peter C.Doherty,Rolf M.ZinkernagelThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996 was awarded jointly to Peter C.Doherty and Rolf M.Zinkernagel for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defence三、参与抗原的加工与提呈三、参与抗原的加工与提呈四、参与四、参与T T细胞的成熟发育及中细胞的成熟发育及中枢免疫耐受的建立枢免疫耐受的建立第五节第五节 MHC分子检测及其应用分子检测及其应用一、一、HLA-HLA-分子检测分子检测二、二、HLAHLA-分子检测分子检测三、基因定型法三、基因定型法 血清学方法 抗原抗体反应 补体结合试验移植成败的关键是移植成败的关键是供受者间主要组织相容性供受者间主要组织相容性抗原的相容程度抗原的相容程度HLAHLA抗原完全相同，移植器官可以长期存活抗原完全相同，移植器官可以长期存活 1.器官移植与组织配型四、四、HLAHLA检测的应用检测的应用无亲缘关系者无亲缘关系者亲属亲属同胞同胞同卵孪生儿同卵孪生儿 2 2HLAHLA与法医学鉴定与法医学鉴定 HLAHLA的多态性远比红细胞血型大得多的多态性远比红细胞血型大得多 个体的特异性个体的特异性 无血缘关系的自然人群中，无血缘关系的自然人群中，HLAHLA表型完全表型完全相同是极为罕见的相同是极为罕见的案犯取证案犯取证亲子关系亲子关系做个做个HLAHLA亲子鉴定亲子鉴定吧？吧？3.HLA与疾病的关系强直性脊柱炎HLA-B27抗原 HLA的生物学功能：的生物学功能：免疫应答的遗传控制免疫应答的遗传控制免疫细胞识别的限制性免疫细胞识别的限制性参与抗原的加工与提呈参与抗原的加工与提呈参与参与T细胞的发育成熟及中枢免疫耐受的建立细胞的发育成熟及中枢免疫耐受的建立 MHC分子的检测（了解）：分子的检测（了解）：血清学方法血清学方法基因定型法基因定型法 MHC分子的检测及其应用（了解）：分子的检测及其应用（了解）：器官移植与组织分型器官移植与组织分型法医学鉴定法医学鉴定与疾病相关联与疾病相关联“MHC及其分子的生物学作用及其分子的生物学作用及检测与应用及检测与应用”小结小结The End of This Chapter！