专家讲座整理——慢粒治疗要点

各位病友大家好，本人在3月17日参加了一场关于慢粒疾病的公益讲座，专家是浙大附一院的血液科主任金洁教授。在访谈中金洁教授提到的关于慢粒的要点让我受益匪浅，使我对慢粒治疗有了全面了解，我会把相关重点写出来，供大家参考。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使慢粒成为了慢性病倒退6、70年，如果得了慢粒，就几乎是被判了死刑，因为那时还没有治疗慢粒的有效药物。之后，60年代最早出现的治疗慢粒的药物是马利兰，患者中位数中位数：例如51个慢粒患者将生存年数按从高到低排序，第25个患者的生存年数即为生存中位数，这样计算可避免极端数据，代表着数据总体的中等情况。生存期维持在2到3年，由于副作用很大，现在已经不再使用。之后羟基脲出现，使得生存期往后顺延了一点，羟基脲现在大家还都在用，它压血象来的比较快，吃上几天就可能会开始下降，但是总体来讲，它不能够改善疾病的病程，从中位数来看也就3到5年就会进展到加速或急变期。再到后来，出现干扰素或移植治疗，又使生存期延长了一些，但移植之后由于并发症的出现使患者的生活质量受到很大影响，因此骨髓移植已经不是慢粒治疗的首选方案。到了97年以后，酪氨酸激酶抑制剂出现，当时还没有作为首选药物，而是干扰素治疗无效或者是移植之后复发的时候再用，作为二线治疗。之后研究显示：酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人长期的存活时间比移植还要好，现在首选的就是伊马替尼治疗，到了6年、8年现在已经到9年，90%的病人都生存了下来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现完全改变了慢粒的过程，美国时代周刊把酪氨酸激酶抑制剂作为封面报道，称之为治疗癌症的“魔术子弹”这说明了在慢粒治疗中它起到很重要的作用。慢粒发病机制阐明和酪氨酸激酶抑制剂的应用已使慢粒成为预后最好的白血病类型，慢粒的中位生存期估计为20年，甚至更长，慢粒治疗也逐渐转变为一种慢性病治疗，像高血压、糖尿病一样。目前TKI是治疗慢粒的特效药物，患者越早接受TKI治疗，疗效越好， 临床研究表明TKI治疗有可能使慢粒治愈。未完待续。（第二贴）依从性欠佳、不耐受或耐药、换药不及时是一代TKI疗效不满意的三个原因目前慢粒的治疗目标是：尽快达到完全细胞遗传学缓解 完全细胞学缓解：无费城染色体阳性细胞。以及更深的分子学反应、提高生活质量及功能性治愈。虽然酪氨酸激酶抑制剂已经成为慢粒的一线治疗，但还是有部分患者使用一代酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼，即格列卫）治疗疗效不满意，归纳起来主要原因有3点：依从性欠佳、不耐受或耐药、换药不及时。依从性就是指患者是不是按照医生的指导按时按量服药和定期监测。持续和足够的剂量是酪氨酸激酶抑制剂最佳疗效的必要条件，慢粒治疗可能是终身的，患者的依从性至关重要。在一般情况下，对治疗依从性好可以使治疗效果不佳的风险降低26%，依从性良好的病人获得良好治疗效果的可能性是依从性差的病人的3倍。慢粒患者该如何坚持定期监测，金洁教授给出了明确的时间建议：血液学反应监测：每周进行一次，直至确认达到稳定的完全血液学反应 ，随后每3个月进行一次，除非有特殊要求；细胞遗传学反应监测：每3-6个月进行一次，直至确认达到完全细胞遗传学缓解之后仍应每3-6月监测一次，持续两年随后每12个月进行一次；分子学反应监测：每3个月进行一次，直到获得稳定主要分子学反应，随后应每6个月检测1次，若发现BCR-ABL升高，应当每1-3月检测1次不耐受是指服药以后有骨头疼、肌肉酸痛、白细胞下降很明显、乏力很明显、水肿等不良反应，不能坚持治疗，这与药物的副作用有关。研究显示：6%的患者由于发生了不良反应而中断了伊马替尼的治疗。伊马替尼治疗的不良反应的发生情况从研究数据来看主要是：60%的患者发生水肿；大于50%的患者发生胃肠道的不良反应，如恶心、腹泻、呕吐等；大于15% 的患者发生了3/4级血液学不良反应事件，如：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血等。不耐受的病人应尽早换二代的酪氨酸激酶抑制剂，以达沙替尼为例：从伊马替尼不耐受到达沙替尼开始用药的3个月以内有79.3%的病人可以获得主要的分子学的反应，反应比一代TKI要快很多。在3到6个月的时间有81%的病人获得了分子学的反应。在18个月以后换二代的话这个时候获益要小一点，所以由于一代TKI治疗以后出现不耐受，早换药获益要早一些、多一些。一代TKI耐药原因比较复杂，与基因突变和SRC家族激酶无效有关，二代TKI能抑制大多数伊马替尼耐药突变，达沙替尼抑制基因突变比尼洛替尼更多一些，效果也好一些。换药不及时也是一代TKI疗效不满意的主要原因之一，伊马替尼治疗失败时，首先要评估依从性、考虑突变分析、评价药物相互作用等调整治疗方案，此时可考虑换用二代TKI，越早换，获益越多。 判断伊马替尼治疗失败,可参考以下指标:1. 3月：未达到完全血液学反应（CHR）2. 6月：未达到细胞遗传学反应（CyR） 3. 12月：未获得部分细胞遗传学反应（PCyR） 4. 18月：未获得完全细胞遗传学反应（CCyR） 治疗任何时期： 1. 血液学复发（CHR丧失） 2. 丧失获得的细胞遗传学反应（CCyR） 3. 出现BCR-ABL激酶突变 4. 出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常 IRIS研究7年随访数据显示：接受伊马替尼治疗的患者中，18%的患者未获得完全细胞遗传学反应（CCyR），17%获得CCyR的患者失去曾经获得的反应，而且有14%维持CCyR的患者无法获得主要分子学反应（MMR），总计约50%的患者未达到治疗目标，该部分患者疾病进展的风险更高。如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅为1-2年。研究结果表明，未达到治疗目标的患者存在疾病进展风险。伊马替尼疗效欠佳的比例是随着治疗时间不断增加的，疗效欠佳则是意味着失败。现在治疗要求三个月分子学缓解在10%以下，如果在10%以上长期生存期跟在10%以上的病人有明显的差别。原来格列卫疗效欠佳时，会增加格列卫的剂量，比如说原来400毫克就增加到600毫克，现在一般不主张加量，而是推荐换药。使用伊马替尼治疗时，早期分子学反应至关重要。许多研究证实：伊马替尼治疗3个月，BCR-ABL分子学水平10%的患者预后差，建议及时更换为二代TKI治疗。3个月是重要的评估时间，对预测疗效非常重要，并可能是换药的重要节点。 二代TKI如何选择，未完待续。（第三贴）如何选择二代TKI药物二代TKI的药物有两种达沙替尼（施达赛）和尼洛替尼（达希纳），具体选用哪个药物要考虑疗效、安全性、作用机制、依从性、适应症等因素。疗效：比较长期无进展生存率一代TKI疗效不佳换用达沙替尼，48个月无进展生存率达到63%；换用尼洛替尼，48个月无进展生存率达到57%，从数字来讲达沙替尼比尼洛替尼要好。达沙替尼有一个好处，就是有独特的分子结构，因此达沙替尼把BCR-ABL降低一半的时候所需要的达沙替尼的剂量只要1.8nM，药物效果比较强；而尼洛替尼是从伊马替尼母体结构改进来的，把BCR-ABL降低一半的剂量是20个nM。另外，达沙替尼有双重的作用，抑制了BCR-ABL的同时，也抑制了SRC家族激酶，尼洛替尼对SRC家族激酶不敏感，不能抑制SRC家族激酶。还有就是达沙替尼可以透过血脑屏障，目前很多化疗药物都不能透过血脑屏障，血脑屏障像墙一样的，只有个别的药物能够透过，如果脑里有点白血病细胞，一段时间由两个变两个，两个变四个，到一定的程度就出现症状了，所以脑子的白血病很难处理。但是达沙替尼有一个好处就是能够透过血脑屏障，能够让脑子里面的白血病清除掉，这个是达沙替尼非常重要的作用。尼洛替尼能不能透过血脑屏障还没有数据， 依从性：比较吃药是否方便尼洛替尼一天两次，因食物对血药浓度的影响，故需要饭前2个小时吃药，饭后1个小时吃药，隔的时间是12个小时，或者是一天吃三次隔八个小时，均匀的给药，吃药和吃饭要分开。但是达沙替尼跟你吃饭不吃饭没关系，一天一次，服用比较方便简单。适应症：比较治疗范围达沙替尼在慢性期，加速期和急变期都可以使用，尼洛替尼只是用于慢性期和加速期。不良反应：发现不良反应的处理非常重要，这样也是提高我们的治疗效果，不良反应及时处理可以提高疗效同时提高生活质量。尼洛替尼的不良反应的主要是血象、全血细胞减少，另外包括便秘、皮疹，恶心、后背痛、发热、肌肉痉挛，头痛、虚弱、搔痒、脱发、疲劳，胆红素增高，咳嗽、胃痛，频率大概是10%以上。对尼洛替尼来说肝功能一定要检查。达沙替尼的副作用也有消化道的反应，腹泻、疲劳、呕吐，另外达沙替尼还有水肿，但通过治疗可以缓解，金洁教授介绍了达沙替尼水肿治疗的病例供大家参考：在达沙替尼的治疗当中有一个水肿的病人，他先吃格列卫，格列卫没效果了，就改成尼洛替尼，尼洛替尼过一段时间又没效果了，一查基因突变了，就改成达沙替尼，治疗效果非常好，基因也正常了，染色体也正常了。但是病人出现水肿，在当地抽了一点胸水以后就好了，有些人用点利尿剂也很好，但是如果用达沙替尼出现呼吸困难一定要到医院来看。不同的药物有不同的副作用，要根据病人的情况来使用。