第二届ESMO肺癌共识

第二届 ESMO 肺癌共识会议：晚期非小细 胞肺癌一线 /二线及后续治疗共识基于目前所有肿瘤指南， ESMO 针对每种肿瘤的特殊问题组织了一系列共识性讨论。 2013年 5月 11日至 12日在卢加诺召开的 ESMO 第二次肺癌共识会议上， 35 位专家针对非 小细胞肺癌（ NSCLC ） 4 个方面进行了讨论，包括：病理和分子标志物，晚期 NSCLC 的 一线、二线和后续治疗，早起 NSCLC ，以及局部晚期 NSCLC ，并针对每个问题提供了推 荐等级及证据水平。本共识关注晚期 NSCLC 的一线 /二线及后续治疗关键词：ESMO,共识，NSCLC , 线治疗，二线治疗，后续治疗背景2009年，ESMO决定举行共识会议进一步完善ESMO临床实践指南（CPGs）。2010年，有关肺癌的第一次共识会议在卢加诺召开，发布了两份共识性意见2013年 5 月，第二次会议再在卢加诺召开，并延续了第一次会议的形式。会议共有35位专家参与，设置 4个小组，每个小组由一位主席领衔 810位多学科专家（专家组成员名 单见附录）。会议 4 个方面议题分别为：NSCLC 的病理学及分子标记物：晚期 NSCLC 的一线、二线及后续治疗：早起 NSCLC（ I - H 期）局部晚期NSCLC（川期）。讨论之前， 每个小组一定一些后待取得共识的议题并提供了可参考的文献。会议采用分组讨论的形似， 各个小组就拟定的议题进行讨论并依据发表在同行评议期刊的相关研究达成 共识。 所有相关科学文献都经专家认定和审议， 但未进行系统性文献检索。 小组讨论所形成 的意见将提交全体专家组进一步讨论， 最终达成普遍共识。 共识采用的证据水平和推荐等级 分类则参考美国感染病学会的分类系统。本文报告的是在本届会议上通过的 “晚期 NSCLC 一线/二线及后续治疗” 的共识性意见。引言大约 70%的 NSCLC 患者在确诊时已属晚期，并且大多数患者已失去根治性治疗机会。根据分子特征进一步细化肺癌的分类，并形成新的亚型，如：表皮生长因子受体（EGFR）突变型、间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）重排型，这些亚型需要特殊的治疗和策略，分别在单 独章节进行了阐述。 “NSCLC 非选择人群 ”章节讨论了所有晚期 NSCLC 患者，不论肿瘤突 变状态，专家组同时对无已知驱动基因改变的患者给予了特殊说明。NSCLC 非选择人群对于晚期无症状的 NSCLC 患者，是否需要即刻一线治疗， 还是待出 现症状时治疗？在生存获益方面， 即刻姑息性化疗和延迟姑息性化疗是相当的。 在 8 项临床试验中 （其 中 4 项以铂类为基础的， 另 4 项以单药第三代药物为基础） ，接受化疗的患者生活质量无恶 化或有改善。 现有研究表明， 延迟姑息性化疗会导致疾病进展时间缩短、 生活质量下降和用 药机会减少，这些均可影响患者的预后。推荐 1：初诊时无症状的转移性 NSCLC 患者应即刻开展一线化疗推荐等级： B证据水平：川晚期一线化疗，顺铂或卡铂孰优孰劣？由于以顺铂为基础的化疗方案存在明显的毒性反应， 针对低毒的铂类相似物进行了多项 随机试验，并包括了两项 meta 分析。 Hotta 等荟萃了 8 个临床试验，和卡铂相比，含顺铂化 疗具有更高的缓解率，但生存改善上无差异； 亚组分析显示， 联合相同第三代化疗药物，卡 铂组较顺铂组生存期段 危险比（ HR） 1.106,95%CI,1.0051.218;P=0.039, 但顺铂组致死性毒 性反应增加 （未达统计学差异） 。在 Ardizzoni 完成的一项给予独立患者数据的 meta 分析中， 含顺铂化疗组 RR 显著增加， 在生存方面却无差异。 后续研究发现组织学类型和第三代药物 使用存在相关，非鳞 NSCLC 患者对含顺铂方案获益更多。此外，此项分析再次得出联合相 同第三代化疗药物， 顺铂组生存期由于卡铂组。 就在毒性反应方面而言， 上述两项研究的结 论是相同。 需要说明的是， 在这些临床研究中， 绝大多数化疗方案中顺铂最低剂量是 75mg/m 2.。推荐2:含顺铂两联方案使用PS评分0-1分，脏器功能良好的患者推荐等级： B证据水平：1推荐3:化疗方案宜选择顺铂和第三代细胞毒药物联用（顺铂剂量 75mg/m2q3w） 推荐等级： B 推荐水平： V针对鳞状、非鳞状 NSCLC, 是否存在最适的含铂化疗方案？多项随机研究比较了以铂类为基础的不同化疗方案， 如长春瑞滨， 吉西他滨、 紫杉醇等， 证实它们在生存方面没有任何差异。此前所观察到的多西他赛/顺铂优于长春瑞滨 /顺铂，也未得到进一步证实。 另一项 3 期随机试验， 顺铂 /培美曲塞和顺铂 /吉西他滨也未表现出差异， 但培美曲塞组血液毒性反应低。预设亚组分析显示，对非鳞NSCLC ，顺铂 /培美曲塞组的生存分析优于顺铂 /吉西他滨（ 11.8 个月 vs10.4 个月， HR0.81,95%CI ，0.700.94；p=0.005）, 而 鳞癌亚组，顺铂 /吉西他滨组则更具有生存优势。但上述结论尚无前瞻性试验予以支持，也 缺少顺铂 /培美曲塞和其他含铂方案的可比性临床数据。推荐 4：并无最适含铂标准化疗方案，培美曲塞方案仅限于非鳞状NSCLC 的治疗推荐等级： A证据水平：I含铂化疗周期数？两项3期临随机试验分别比较了顺铂 /长春碱/丝裂霉素C和卡铂/长春瑞滨方案3周期和6 周期的差异，两项试验均显示，延长周期数仅增加化疗相关的毒性反应，而无任何临床获 益。但上述研究的统计学效能并不充分。 另一项在亚洲人群中完成的 3期随机试验中， 接受 2周期第三代药物化疗后疾病未进展的患者，继续分别接受 2 个周期和 4个周期化疗。在疾 病进展实践方面，6周期优于4周期(HR0.63,95%CI,0.831.51,P=0.461) 。 Lima完成的系统 性回顾和 meta分析表明超过 4周期的化疗会带来无进展生存期(PFS)延迟(HR0.75，95%CI,0.841.11;P=0.65),且血液毒性发生率有所增加。Soon荟萃的13项随机对照试验(入组3207个患者)则发现延长化疗周期数可增加 PFS ( HR0.75, 95%CI,0.690.81;p V 0.00001), 总体生存也有轻度提高( HR0.92， 95%CI,0.860.99;P=0.03).推荐 5：含铂化疗 4 周期是标准治疗 推荐等级： A 证据水平：1推荐 6：对于部分未进展的患者可以考虑延长化疗周期 推荐等级： C证据水平：1抗血管生成药物使用？一项meta分析研究显示，在初诊的川 B期/W期、非鳞、PS01的NSCLC患者(不包 括脑转移、大咳血和接受抗凝治疗的患者)，含铂化疗联合贝伐珠单抗(抗VEGF 抗体)优于单独化疗。 ECOG4599 研究对比了贝伐珠单抗 /卡铂/紫杉醇和卡铂 /紫杉醇的疗效， 联合 化疗组的总体生存期长于单独化疗组(中位生存期：12.3 个月 vs10.3 个月； HR0.79，95%CI,0.670.92;P=0.003), 两组中位无进展生存期分别为 6.2 个月和 4.5 个月( HR0.570.77;P V 0.001),RR分别为35%和15% (PV 0.001)。另一个川期非北美地区的全球性研究，评估了 贝伐珠单抗( 15 或 7.5mg/kg, 每三周一次直到疾病进展)/吉西他滨 /顺铂和吉西他滨 /顺铂加安慰剂的疗效，主要研究终点为PFS,结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组的PFS明显优于化疗联合安慰剂组 安慰剂组：中位 PFS6.1 个月；贝伐珠单抗组 7.5mg/kg 组：中位 PFS6.7 个月( HR0.75， 95%CI,0.640.87;P=0.0003); 贝伐珠单抗 15mg/kg 组：中位 PFS6.5 个月(HR0.85 , 95%CI,0.731.00;P=0.045),但OS方面并无明显差异。此外，在以铂类为基础的 化疗失败后， 贝伐珠单抗的优势并未显现。 血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂不能 增加以铂类为基础的化疗疗效。 在与二线药物联合化疗时抗血管治疗表现出一些疗效，但这些药物并没有别推荐。推荐 7：对于晚期非鳞癌且无内出血、抗凝治疗、脑转移的 NSCLC 患者，可考虑含铂 方案联合贝伐珠单抗，化疗方案优先选择卡铂 /紫杉醇。推荐等级：I证据水平： A哪些患者适合换药维持治疗？两项川期随机临床试验观察了在完成4次含铂化疗后继续以培美曲塞或厄洛替尼维持的疗效，和安慰剂组相比，两种维持治疗方案在 PFS 和 OS 上均有优势。在非鳞癌，培美曲 塞维持组和安慰剂组的 OS 分别为 15.5 个月、10.3 个月（ HR0.70 ，95%CI,0.560.88;P=0.002）. 厄洛替尼组和安慰剂试验组相比也具有生存优势（中位生存期12 月 vs11 月 HR0.81 ，95%CI,0.700.95;0.0088）.亚组分析显示，对诱导化疗后 SD 的患者可以考虑从厄洛替尼维持治疗中获益。然而， 尚无临床数据支持在疾病进展时是开展“早期二线治疗” （或者“换药维持”）抑或常规二 线治疗。推荐 8：对于一线未接受培美曲塞治疗的晚期非鳞癌（ EGFR 野生型）的患者，可以更 换为培美曲塞。推荐等级： B证据水平：H推荐 9：对于一线铂类为基础的化疗取得 SD 的患者，可以考虑厄洛替尼换药维持 推荐等级： B证据水平：W哪些患者适合同药维持治疗？PARAMOUNT川期研究入组了 539例经顺铂/培美曲塞诱导化疗后无疾病进展额晚期 非鳞 NSCLC ，随机化分为培美曲塞维持治疗组和最佳支持治疗组。培美曲塞维持治疗组PFS（HR0.64 , 95%CI,0.510.81）和 OS （HR0.78 , 95%CI,0.640.96）均有改善。除此之外，尚 无其他相关研究提供更多的相关同药维持治疗改善PFS、OS 方面的数据。推荐 10：对一线采用培美曲塞 /顺铂联合治疗后未进展的晚期非鳞 NSCLC ，可考虑培 美曲塞维持治疗。推荐等级： A证据水平：1老年 NSCLC 患者的治疗策略？大约 50%的 NSCLC 患者确诊时年龄超过 65岁，接近 30 %的患者超过 70岁。尽管诸多 临床研究中少有老年患者入组， 但现有的两个川期临床试验表明， 对于未加选择的晚期老年 NSCLC患者，采用第三代单药化疗可视为标准一线方案。但是，也有回顾性川期临床试验 的分析表明，老年和青壮年 NSCLC 患者对于化疗的耐受程度相近。另一项前瞻性临床研究 表明，卡铂联合紫杉醇周疗法较长春瑞滨或吉西他滨单药疗法具有更高的客观缓解率和生存 获益，但伴有毒性反应增加（如中性粒细胞减少、发热）。因此，含铂双药化疗方案仍被推 荐于 PS01 分且脏器功能良好的老年 NSCLC 患者，仅对无法耐受化疗毒副作用的患者推荐单药化疗。推荐 11：PS 评分 01 分且脏器功能良好的老年患者可采用含铂双药化疗， 对于不能耐 受化疗毒副作用的老年患者推荐使用第三代单药化疗。推荐等级： B证据水平：I一线进展后，二线含铂化疗是否可行？如果可以， 针对哪些患者使用，何时使用？两个n期试验针对一线含顺铂化疗后进展的晚期NSCLC患者随机化成培美曲塞组单药组或卡铂联合培美曲塞组，均不能证实两组生存有差异，( HR0.90 ， 95%CI,0.741.10 ， P=0.316)。因此，尚无任何随机临床试验表明二线含铂化疗的可行性。推荐 12：针对一线铂类为基础双药化疗后进展的晚期 NSCLC 患者，不推荐再次接受 铂类治疗。推荐等级： D证据水平：n是否存在超越二线治疗以后的治疗策略？二线或三线接受厄洛替尼较最佳支持组增加了2个月的OS。因此认为，三线接受 TKI可以获益。 另一项随机试验获得了索拉菲尼在三线和四线治疗中的数据。一线回顾性分析显示，613例接受一线治疗进展后，173例病人接受了化疗(131例)或者TKI ( 42例)的三 线治疗，其中， 52%的患者 PS 有所改善， 92%(121 例/131 例)的病人症状有所缓解。进 一步分析表明，可望从三线化疗中获益的人群包括：一线和二线治疗后疾病获得控制(HR0.47,95%CI,0.330.67 , P=0.001)、年龄小于 70 岁(HR0.73 , 95%CI,0.530.99 , P=0.047)、 每年吸烟小于 10 包( HR0.75 ， 95%CI,0.570.93 ， P=0.036) 、 没有症状( HR0.75 ， 95%CI,0.610.92,P=0.007)、 从 二 线 治 疗 开 始 后 体 重 下 降 小 于5kg(HR0.63,95%CI,0.520.75,P=0.013) 、 从三 线 治 疗 开 始 后 无 胸外 扩 散 ( HR0.67 ， 95%CI,0.470.94 ， P=0.042)。推荐 13：部分患者可能从三线或四线治疗中获益。推荐等级 : C证据水平：n无驱动基因突变( EGFR 突变或 ALK 重排)的 NSCLCPS2分的患者的化疗方案?就目前的证据而言，对 PS=2 分的晚期 NSCLC 患者进行化疗是得到公认的。随机临床 试验的亚组分析表明， 针对此类患者， 新一代的细胞毒药物的疗效优于最佳支持治疗， 而单 药化疗（比如：吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇）可作为姑息性治疗的选择。另有亚组分析显 示，卡铂联合紫杉醇相对于紫杉醇单药化疗表现出一定优势； 且有效性和安全性在其他三个 川期随机临床试验再次证实。因此，含铂双药化疗对PS=2分的晚期NSCLC患者是优选方案。推荐 15：对不伴已知驱动基因突变、 PS2 分的 NSCLC ，含铂双药化疗优于单药化疗。 推荐等级： B证据水平：1哪些患者适合二线或三线化疗？对于已接受化疗的 EGFR 野生型 NSCLC 患者， 当出现疾病进展时， 二线和三线化疗都 可能带来临床获益。多项研究表明，二线和三线化疗临床反应率可达10% ，并伴有临床症状的改善。但联合化疗和单药化疗相比并没有显现优势。三项川期临床试验表明，在PS=01患者：（i）和最佳支持治疗相比，多西他赛可延长 OS 9周，但增加了毒性反应；（ii）厄洛 替尼和安慰剂相比 OS 延长 2 个月。有关TKI的研究显示，在一线化疗中进展的病人中，厄洛替尼和二线化疗组PFS没有差异。在亚裔人群（非吸烟、腺癌的占大多数），吉非替尼较多西他赛略有优势，但OS和QoL 无差异。推荐16:对于PS=01分、不伴已知驱动基因突变的NSCLC可能从二线和三线化疗中 获益。推荐等级： A 证据水平：1二线治疗选择？已有多种药物完成了二线治疗的注册临床试验。 根据一线治疗药物、 无疾病进展期选择 二线方案。在三线治疗，仅有厄洛替尼注册应用于 EGFR-TKI 无敏感突变的患者。总体上， 升线治疗均伴有 RR 和 OS 的降低。对于合适的病人，应进行积极支持治疗并鼓励进入临床 试验。推荐 17：对于 PS 评分 01 分的患者应当进行化疗。不论肿瘤突变型 /野生型，均可选 择多西他赛、培美曲塞或厄洛替尼。对于某些病人，化疗比厄洛替尼更为有效。推荐等级： B证据水平：1伴 EGFR 突变的 NSCLC一线治疗该如何选择？EGFR 基因中酪氨酸激酶结构域的功能性突变将明显增加 EGFR TKIs 的敏感性，最常 见的突变来自19号外显子的缺失（占45%50%）和21号外显子L858R点突变（占35%45%）. 多项临床试验表明，上述突变可预测EGFR TKIs的临床疗效，在 RR、PFS和QoL方面具有优势。推荐18:对于EGFR敏感型突变的NSCLC患者，EGFR TKI是一线治疗优选方案。 推荐等级： A 证据水平：1在诊断时已有脑转移该如何治疗？20%30%的转移性NSCLC患者伴有脑转移。一项H期前瞻性非随机化试验表明， 厄洛 替尼联合全脑放疗耐受性良好，野生型 EGFR 组中位生存时间 9.3 个月， EGFR 敏感型突变 组中位生存时间 19.1 个月，且后者具有更高的客观缓解率（ ORR）。推荐 19：有 EGFR 突变、脑转移的 NSCLC 的患者可以考虑使用 EGFR TKI, 联合放疗 安全性良好。推荐等级： C证据水平：V二线治疗该如何选择？对伴有 EGFR 敏感型突变但尚未接受 EGFR TKI 治疗的患者，采用 EGFR-TKI 进行二 线治疗可取得类似一线治疗的疗效，且和化疗相比RR和PFS可显著改善。推荐 20：对伴有 EGFR 敏感型突变的 NSCLC 患者如一线未采用 EGFR-TKI 治疗，在 进行二线治疗时也推荐使用。推荐等级： A证据水平：1对经EGFR-TKI治疗的EGFR突变型患者，二线采用含铂类方案化疗可以改善OS。然而，如何选择合适的时机改变治疗方案应慎重，主要在于对缓慢进展的人群，继续采用EGFR-TKI 治疗有利于 OS 的延长。并且，由于存在 EGFR-TKI 治疗中断可能带来的风险， 应考虑 EGFR-TKI 于化疗进行联合治疗。推荐 21 ：在伴有 EGFR 敏感型突变的 NSCLC 患者，经 EGFR-TKI 一线治疗进展后， 可以应用含铂治疗。推荐等级： A证据水平：1三线治疗该如何选择？小样本回顾性研究系列显示，曾接受 EGFR-TKI 和化疗的患者再次应用 EGFR-TKI 依 然会对RR和PFS带来影响。一项川期随机临床试验显示， 在已接受过EGFR TKI和化疗的 患者，阿法替尼组和安慰剂组 OS 均未获得明显延长，但阿法替尼组 RR 和 PFS 有所改善。 推荐 22：对已接受 EGFR-TKI 和化疗的 EGFR 敏感型突变的 NSCLC 患者，依然可以 选择 EGFR-TKI 治疗。推荐等级： C证据水平：V伴 ALK 基因重排的 NSCLC一线治疗策略？目前已评价了 ALK 抑制剂克唑替尼在二线及以上治疗中的地位， 但无其一线治疗数据。 因此含铂双药化疗依然推荐应用在耐受性号的患者。克唑替尼则适用于不宜化疗的一线治 疗。一项前瞻性研究的亚组分析表明，对伴有 ALK 基因重排的 NSCLC 患者，培美曲塞优 于多西他赛。 尚缺贝伐珠单抗及维持治疗策略在伴 ALK 基因重排的 NSCLC 中的应用数据。 推荐 23：可耐受化疗的伴 ALK 基金重排的 NSCLC, 推荐含铂双药化疗，且培美曲塞 优于多西他赛。推荐等级： C证据水平：H二线治疗策略？一项针对 ALK 阳性的 NSCLC 二线研究比较克唑替尼口服（ 250mg, 每日两次）或单药 化疗（培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75mg/m2）,化疗组如疾病继续进展可交叉至克唑替尼 组。结果显示，克唑替尼组的中位 PFS 是 7.7 个月，化疗组中位 PFS 是 3 个月（克唑替尼 组进展/死亡风险 HR=0.49;95%CI,0.370.64;P V 0.001）;中期分析显示，克唑替尼组在 OS方 面没有获益，但可获得临床症状和 QoL 的改善。推荐 24：对伴 ALK 基因重排 NSCLC 患者经一线含铂化疗进展后，克唑替尼是标准方 案。推荐等级： A证据水平：1三线治疗策略？尚无前瞻性的临床试验数据明确伴 ALK 基因重排 NSCLC 的三线治疗策略。对于一线 接受含铂化疗、 二线接受克唑替尼治疗的患者， 三线治疗可尝试培美曲塞、 多西他赛或厄洛 替尼治疗。 PROFILE1005 研究回顾性分析表明，培美曲塞（单药或联合用药）在伴 ALK 阳 性的 NSCLC 具有优势。 但该项研究也显示， 伴有 ALK 阳性和未经选择的 NSCLC 一线治疗 使用培美曲塞的 ORR 和 TTP 是相近的，但伴 ALK 阳性的 NSCLC 二线治疗使用培美曲塞 优于未经选择的 NSCLC 。由于大多数伴 ALK 阳性的 NSCLC 均属于腺癌，因此，培美曲塞 应该用于既往未使用过培美曲塞的人群。目前，第二代 ALK 抑制剂正在研究中，可能在将 来改变当前的治疗策略。推荐 25：在伴 ALK 基因重排的 NSCLC 三线治疗，如患者未接受培美曲塞治疗，推荐 培美曲塞治疗。推荐等级： C证据水平：V新型生物标记物和继发耐药对靶向治疗后疾病进展的患者再次活检是否必要？NSCLC 患者在接受小分子抑制剂比如厄洛替尼、吉非替尼、克唑替尼后出现疾病进展 时再行活检可了解耐药发生的机制， 即是否存在 T90M 突变、 c-Met 扩增、 HGF 过表达或小 细胞肺癌转化等，克唑替尼的耐药主要来自 ALK 突变、 ALK 扩增或 EGFR 突变。然而，仅 在很少数情况下（比如小细胞肺癌转化），重新活检能对后续治疗提供有价值的帮助。推荐 26：对伴有驱动基因改变（比如 EGFR 突变）的患者，如接受靶向治疗后出现进 展，并不强烈建议再次活检。但可为部分伴有小细胞肺癌转化或纳入临床试验的患者提供 依据，但就风险和获益应和患者进行充分的沟通。推荐等级： C证据水平：川出现寡转移灶治疗策略？既往研究证实对于部分肿瘤如肾癌、 肉瘤和结直肠癌发生转移灶进展时可进行局部治疗 包括放疗、 射频消融和转移灶切除术。对于寡转移灶发生进展时可采用局部治疗（手术、立 体定位放疗）联合应用 EGFR 或 ALK 抑制剂，不仅毒副作用低，部分病人还会带来数月至 数年的疾病控制。 但在局部治疗之前， 应对患者进行全面评估， 包括中枢神经系统的影像学 检查。推荐 27： TKI 治疗时出现了寡转移的进展，可以采取局部治疗（比如手术或放疗）并 维持 TKI 治疗。推荐等级： C证据水平：V出现 ROS1、RET 、BRAF 或 HER2 基因突变时治疗策略？肺癌最常见驱动基因主要来自EGFR突变和ALK易位，但也存在一些低频突变（V 2%,如 BRAF 、HER2 等）或易位（ ROS1、 RET 等）。上述分子靶向抑制剂的临床前研究数据 是令人鼓舞的，但证据有限。小样本H期临床试验表明，20例伴BRAF V600突变的NSCLC 患者接受拉达菲尼治疗 RR达到60%, 30例伴ROS1易位的NSCLC患者接受克唑替尼治疗RR达到56%。伴有 HER-2突变的NSCLC采用曲妥珠单抗和 dacomitinib治疗有效。RET 抑制剂有一定疗效，但临床经验极少。如果患者理解某些治疗循证医学证据有限并可能存在 风险，进行低频基因的检测可以为新药临床试验开展提供依据。推荐28 :依据低频突变的驱动基因检测，可以在和患者充分沟通的前提下，并根据期 望的风险-收益、肿瘤生物学行为、临床前期/临床数据等，进行个体化治疗。推荐等级：C证据水平：V, ROS1（川）备注证据水平和推荐等级分类参考表1的分类系统。没有给出分级的论述，专家和 ESMO会员认为是合理的标准临床实践。表1 :证据水平和推荐等级【改编自美国感染病学会-美国公共卫生服务部分类系统（经美国感染病学会许可）】证据水平I证据来源于至少一个大型且设计良好（偏倚低）的随机对照试验，或无异质性、安排合理的随机试验的meta分析n小型随机试验或潜在偏倚的大型随机试验（设计欠佳）或这些试验的meta分析，或存在异质性试验的meta分析m前瞻性队列研究IV回顾性队列研究或病理对照研究V非对照研究、病理报告、专家意见推荐等级A强度证据证明有效且对临床有重大获益，强烈推荐B强到中度证据证明有效单临床获益有限，一般推荐C无足够证据证明有效或证据不足以证明获益超过风险或不足（副作用、费用），可选择D中度证据证明无效或不良结果，一般推荐E强烈证据证明无效或不良结果，不推荐