复发性小细胞肺癌分子靶向治疗现状

复发性小细胞肺癌分子靶向治疗现状 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。最新癌症统计数据显示：预计 2015 年我国肺癌新 发病例达 73.3 万，死亡病例约 61 万，居恶性肿瘤首位 1 。小细胞肺癌 ( small cell lung cancer ， SCLC )是肺癌中恶性程度最高的一独立亚型， 具有其独特的生物学特性， 肿瘤倍增时间短， 分化程度低，易发生远处转移等特点。 SCLC 早期诊断率低，大部分患者在确诊时已处于广 泛期，预后差。目前 SCLC 一线化疗方案仍以铂类为基础的两药联合方案为主。 SCLC 对放 化疗敏感，初治近期客观缓解率高，然而约80%的局限期患者和几乎所有的广泛期患者将会在随后的一年内出现疾病复发进展 2-4 。 SCLC 患者一线治疗后至首次出现疾病进展的时 间间隔在不同个体间有较大差异， 根据复发时间出现的早晚， 可将其分为难治复发性和敏感 复发性 SCLC 两大类。 难治性复发性 SCLC 即一线治疗无效或一线治疗结束后 60-90 天内复 发进展者；敏感性复发性 SCLC 即一线治疗结束 60-90 天后疾病复发进展者 5 。由于一线化 疗疗效和疾病复发间隔时间决定了二线治疗的疗效，所以这样的细化分组将有助于复发性 SCLC 最适二线方案的选择 6 。复发进展后，患者身体状况迅速恶化，但大部分患者仍可接 受二线治疗。然而复发性 SCLC 二线治疗疗效有限，客观应答率由一线化疗时的73%降至二线化疗时的 38.1 %7，接受二线化疗的患者复发后生存期通常也短于6 个月8，因此缺乏有效的二线治疗方案是目前临床上一大难题。 为探寻复发性 SCLC 最佳治疗策略， 各种临床 试验持续进行中。近年来，随着二代测序技术的发展，众多的 SCLC 潜在分子靶点被阐明， 部分分子靶向治疗初步研究成果也为复发性 SCLC 治疗带来了曙光。本文就近年来复发性 SCLC 分子靶向治疗现状作一综述，为临床复发性 SCLC 治疗方案的选择提供参考依据。1 抗肿瘤血管生成药物肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭及转移的关键， SCLC 较 NSCLC 有更丰富的肿瘤血管 网。这使得传统化疗药物治疗后， 残存肿瘤细胞仍可获得血供而继续生长。 同时畸形的肿瘤 血管使化疗药物向肿瘤内部输送减少， 降低了化疗药物疗效。 这就诞生了化疗药物联合血管 生成药物的抗肿瘤策略。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF )可直接刺激血管内皮细胞增值，是最关键的血管形成刺激因子，有研究证实 SCLC 患者血清 VEGF 水平升高 9 。1.1 贝伐单抗贝伐单抗是一种重组人源单克隆抗体，与 VEGF 特异性结合并阻断其生物活性，从而 抑制肿瘤血管生成， 使现有肿瘤血管退化并使存活血管正常化。 Mountzios 等10 进行了一项紫杉醇联合贝伐单抗治疗难治复发性小细胞肺癌的n研究。该研究纳入30例患者，给药方案为紫杉醇(90mg/m2 di、8、15)、贝伐(10mg/kg di、15) , 28天一周期。结果显示：客观缓 解率(objective remission rate , ORR)为20%,其中1例患者达完全缓解，疾病控制率为 36.7% , 中位无进展生存期 (progression free survival , PFS)为2.7个月，中位总生产期(overall survival ,OS)为6.3个月。3-4级不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻及乏力。该研究表明紫杉醇联 合贝伐单抗治疗难治复发性SCLC是安全有效的。拓扑替康是目前唯一被FDA批准的用于治疗复发性SCLC的药物，但其疗效有限。在拓扑替康单药治疗复发性SCLC疗效基础上，Spigel等11对拓扑替康联合贝伐单抗治疗复发性SCLC的安全性及有效性进行评估。该研究共纳入50例患者，结果显示：与既往拓扑替康单药应用研究相比，拓扑替康联合贝伐单 抗组患者3个月PFS有所提高(65%VS.50% )。1.2阿柏西普阿柏西普是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，是一种血管生成抑制剂。2014年Southwest Oncology Group S0802研究12评价了周疗拓扑替康单药或联合阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗SCLC的疗效与安全性。该研究共纳入189例患者，根据一线治疗情况分为铂类敏感复发组和铂类难治复发组， 患者随机接受拓扑替康联合或不联合阿柏西普。首要评价终点为3个月PFS。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普在难治复组3个月PFS显著提高(27%VS. 10% , P=0.02),而在敏感复发组无差别(24%VS.15% , P=0.22 )。1.3舒尼替尼舒尼替尼是一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长作用，其主要作用靶点为VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR 和 KIT。Ji-Youn等进行的一项n期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗复发性SCLC的安全性和有效性13。结果显示：23例可评估的患者中，2例患者达PR, 7例患者为SD, ORR为9%。PFS 和OS分别为1.4个月、5.6个月。3-4级不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少以及乏 力。该研究并没有达到预期的疗效(ORR 35% ),且PFS短以及大部分患者不能耐受毒副作用。2免疫靶向药物2015年ASCO上免疫靶向治疗成为最大热点，其在治疗复发性SCLC方面也取得了初步成果，为复发性SCLC带来了新的希望。目前肺癌领域研究较多的免疫靶向药物主要是针 对免疫检查点分子细胞毒T淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4 )、程序性死亡分子1 (PD-1 )及其配体(PD-L1 )。CTLA-4和PD-1在T淋巴细胞表面表达，属于免疫检查点分子，是细胞 毒性的T淋巴细胞激活的负调节因子14。PD-1与其配体PD-L1结合，可以传导抑制性的信号。有研究表明，PD-L1在SCLC肿瘤细胞中表达率高达71.6%，且PD-L1阳性表达患者生存期明显长于阴性表达者15。Nivolumab是一种人源化抗 PD-1受体的单克隆抗体，通过阻止PD-1/PD-L1途径，提高免疫系统对肿瘤的杀伤作用。已有多项研究表明Nivolumab在NSCLC中的疗效突出16-20，是目前肺鳞癌的唯一可选靶向药物。Ipilimumab是一种单克隆抗体， 通过阻滞CTLA-4分子提高免疫系统对肿瘤杀伤作用，该药于2011年3月25被批准用于治疗晚期黑色素瘤。2015年ASCO公布一项Nivolumab联合或不联合Ipilimumab治疗复发性 SCLC I / n期临床试验 研究结果21。该研究共纳入75例患者，均既往接受过铂类方案治疗，疾病进展后随机接受 Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab。结果显示：Nivolumab单药组中，40例患者可评 估，PR达18%, SD为20%。Nivolumab联合Ipilimumab组中，46例患者可评估，CR达2.2%, PR达15%, SD为37%。单药组和联合用药组中位PFS分别为1.6个月、3.4个，中位OS分别为4.4个月、8.2个月。该研究取得了振奋人心的初步成果。考虑到研究对象为未经PD-L1选择的人群，进一步的研究仍在进行中。3其他分子靶向药物3.1 Rova-T2015 年欧洲癌症大会报道了rovalpituzumab-tesirine ( Rova-T 或 SC16LD6.5 )治疗复发性SCLC的I期临床结果。Rova-T是针对DLL3的人源化单克隆抗体 rovalpituzumab与DNA 损伤细胞毒素tesirine的偶联药物22。 DLL3属于Notch家族配体，与 Notch受体结合调控 细胞、组织和器官的分化和发育，在SCLC和神经内分泌肿瘤中高表达 。Rova-T抗体部分可识别并结合肿瘤细胞表面过度表达的DDL3 ,从而将细胞毒性药物直接释放到肿瘤细胞内部，达到更强更有效更精准的肿瘤杀伤作用。同时由于其具有靶向性，能降低细胞毒性药物对正常细胞的杀伤作用，减少毒副作用的发生。该I期临床研究共纳入79例经一线或二线治疗后疾病进展的患者。结果显示：在可评估的60人中，ORR为20%，在DDL3阳性表达的患者中ORR为44%，二线和三线治疗缓解率相似。该项研究初步证明了Rova-T在治疗SCLC的有效性和安全性，且DLL3是与疗效相关的预测性生物标志物。H临床试验正在进一步的研究中。3.2 Alisertib近年来，随着极光激酶(aurora kin ases)相关研究的不断深入，人们逐渐开始认识到极光激酶在有丝分裂和肿瘤形成中的重要作用。极光激酶，负责着细胞有丝分裂调控，尤其是极光激酶A在中心体成熟、纺锤体组装、染色体分离和胞质分裂等过程中扮演着重要角色24。研究发现极光激酶在多种肿瘤中异常表达，且与肿瘤的进展和不良预后有关2425。极光激酶抑制剂可导致畸形纺锤体形成，有丝分裂缺陷，甚至细胞死亡26，从而达到抗肿瘤作用。Alisertib是一种口服极光激酶 A选择性小分子抑制剂，在异种模型的多种肿瘤中其表现出了高抗肿瘤活性刃。基于此，Melichar等进行了一项研究，评估alisertib治疗乳腺癌、SCLC、NSCLC、头颈部鳞癌和胃食管腺癌等五种肿瘤的抗瘤活性和安全性。该研究共纳入60例一线化疗后复发的 SCLC患者，结果显示在可评估的 48例患者中ORR达20%。3.3 BCL-2抑制剂Bcl-2基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用，在SCLC中过表达28。2014年Pillai等29进行了一项n期临床试验，评估通过下调Bcl-2基因表达和加用干扰素 a是否能提高紫杉醇治疗复发性 SCLC有效率。结果显示3例患者达PR (9% )，5例患者SD ( 15% )，中位 PFS为2个月，中位 OS为6.2个月。研究发现尽管接受治疗的患者Bcl-2蛋白水平下调，但Bcl-2蛋白水平与疗效和生存无关。联合治疗与以往紫杉醇单药治疗相比缺乏有效的缓解 率，对PFS及OS无改善，且增加了毒副反应。另外两项关于BCL-2抑制剂单药及联合拓扑替康治疗复发性 SCLC的研究也得出了令人失望的研究结果3031。3.4 BNM673聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(Poly ADP Ribose Polymerase，PARP)是一种DNA损伤修复酶，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥着重要作用。BNM67是一种PARP抑制剂，临床前数据显示PARP抑制剂在SCLC细胞系及动物模型中具有显著的抗瘤活性3233。Wainberg等34进行的一项临床研究，评估了BMN 673在治疗广泛期复发性SCLC安全性和有效性。结果显示，在以前接受化疗的广泛期SCLC患者中临床获益为：(PR+SD8周)6/11 ( 55% )，中位PFS位7.4周，毒副作用可耐受。该研究表明BMN 673在1 mg/d时毒副作用可耐受，且在复发性广泛期SCLC中单药应用具有抗瘤活性。4小结与展望SCLC 一线化疗敏感，但大部分患者易短期内复发转移，复发后患者需考虑二线治疗。目前还没有最有效的一致推荐药物用于复发性SCLC的治疗。近几年，随着二代测序技术的发展，众多的SCLC潜在治疗靶点被阐明，这使得分子靶向治疗成为未来最有潜能的SCLC治疗策略。目前SCLC靶向治疗研究主要集中在抗血管治疗和免疫靶向治疗。抗肿瘤血管治疗联合化疗策略曾被认为是最有希望的靶向治疗方法。但近年来抗肿瘤血管生成治疗一直未取得突破性进展。免疫靶向治疗作为近年来肿瘤研究领域热点，在复发性SCLC研究领域也取得了振奋人心的初步结果，为一直停滞不前SCLC治疗带来了新的希望。然而免疫靶向治 疗的进一步的研究仍面临着巨大挑战，在如何筛选出最佳受益人群，针对个体基因背景制定个体化治疗策略，寻找治疗疗效预测生物标志物等方面尚需进一步深入探索。相比传统化疗，分子靶向治疗能更加有效更加精准，避免了化疗药物所致毒副作用。更多分子作用机制的阐明及分子靶向药物的研发将会进一步改善复发性SCLC患者的预后。参考文献1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. 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