第23章--作用于血液与造血系统药物课件

作用于血液与造血系统药物作用于血液与造血系统药物 菏泽市立医院菏泽市立医院 孙国栋孙国栋血液血液凝血因子凝血因子 抗凝物质抗凝物质 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统：包括各种凝血因子：包括各种凝血因子：抗凝血酶抗凝血酶（AT），肝素和蛋白质），肝素和蛋白质C系统系统 纤维蛋白溶解酶原纤维蛋白溶解酶原 纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶 纤维蛋白溶解酶原激活物纤维蛋白溶解酶原激活物纤维蛋白溶解酶原抑制物纤维蛋白溶解酶原抑制物内源性凝血系统内源性凝血系统(Intrinsic)外源性凝血系统外源性凝血系统(Extrinsic)Ka aa HMW-K HMW-K Pre-K I Ia a aCa2+PF3 aa a+Ca2+PL aa Ca2+(凝血酶原）凝血酶原）a(a(凝血酶）凝血酶）I（纤维蛋白原）（纤维蛋白原）I(可溶性可溶性)I （难溶性纤维蛋白）（难溶性纤维蛋白）+Ca2+血液凝固的机制血液凝固的机制图1 血凝过程肝素肝素-Vit.K(抗凝血酶III )+因子因子 常常 用用 同同 义义 名名 因子因子 常常 用用 同同 义义 名名 纤维蛋白原纤维蛋白原(fibrinogen)(fibrinogen)血浆凝血活素前质血浆凝血活素前质plasma plasma thromboplastinthromboplastin antecedent,PTA)antecedent,PTA)可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白(fibrinonomer)接触因子接触因子难溶性纤维蛋白难溶性纤维蛋白(fibrin polymer)(fibrin polymer)纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 fibrinfibrinstabilizing factor)stabilizing factor)凝血酶原凝血酶原prothrombinprothrombin)HMWHMWK K高分子量激肽原高分子量激肽原(high(highmolecularmolecularweight weight kininogenkininogen)菲茨杰拉德因子菲茨杰拉德因子(Fitzgerald factor)(Fitzgerald factor)组织凝血活素组织凝血活素 (tissue(tissue thromboplastinthromboplastin)PrePreK K前激肽释放酶前激肽释放酶prekallikreinprekallikrein fletcherfletcher factor factorCaCa2+2+(calcium)(calcium)KaKa激肽释放酶激肽释放酶(kallikreinkallikrein)加速因子加速因子(proaccelerinproaccelerin)PLPL血小板磷脂血小板磷脂(platelet(platelet phospholipidphospholipid)转化因子转化因子(proconvertinproconvertin)VWFVWF血管性血友病因子血管性血友病因子(von(von WillebrandWillebrand factor)factor)抗 血 友 病 因 子抗 血 友 病 因 子 a n t i h e m o p h i l i ca n t i h e m o p h i l i c factor,AHF)factor,AHF)Pro CPro C蛋白蛋白C(protein C)C(protein C)克里斯马斯因子克里斯马斯因子(Christmas factor)(Christmas factor)Pro SPro S蛋白蛋白S(protein SS(protein S)斯图尔特因子斯图尔特因子(StuartStuartprowerprower factor)factor)AHFAHF抗血病因子抗血病因子(antihemophilicantihemophilic factor)factor)凝血因子和同义名凝血因子和同义名抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。抗凝系统的作用 血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶 (antithrombinantithrombin)和肝素，它们的作用和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的约占血浆全部抗凝血酶活性的75%75%。凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。多种丝氨酸蛋白酶抑制物。纤维蛋白溶解系统 纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调节和限定纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调节和限定这一过程。这一过程。纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶解血栓。解血栓。尿激酶尿激酶(urokinase,UK)(urokinase,UK)链激酶链激酶(streptokinase,SK)(streptokinase,SK)组织型纤溶酶原激活因子组织型纤溶酶原激活因子(tissues(tissuestype type plasminogen activator,tplasminogen activator,tpA)pA)第一节 抗凝血药 一、体内、外抗凝血药 肝素肝 素【药理作用药理作用】体内、体外均有强大抗凝作用。体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。活。这一作用依赖于抗凝血酶这一作用依赖于抗凝血酶（AT-AT-）。）。肝素的抗凝机制1.1.与与ATAT结合，增强结合，增强ATAT与凝血酶的亲和力。与凝血酶的亲和力。丝氨酸蛋白酶：丝氨酸蛋白酶：a a a a a a a a a a AT-a肝素肝素AT-a肝素ATAT是凝血酶及因子是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。制剂。它与凝血酶通过精氨酸它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成丝氨酸肽键相结合。形成AT-AT-凝血酶复合物而凝血酶复合物而使酶灭活。使酶灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与ATAT所含的赖氨酸结合后引起所含的赖氨酸结合后引起ATAT构象改变，使构象改变，使ATAT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。合。一旦肝素一旦肝素-AT-AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子一分子ATAT结合而被反复利用。结合而被反复利用。AT-AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。所消除。其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及微粒及VLDLVLDL。但停药后会引起但停药后会引起“反跳反跳”，使血脂回升。，使血脂回升。抗炎作用抗炎作用抑制血管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生抑制血小板聚集抑制血小板聚集临床应用 1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静脉血防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICDIC）应早期应用，防止因纤维应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3.3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（自发性出血。解救鱼精蛋白（protamineprotamine）,部分病人应用肝素部分病人应用肝素2 21414天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素连续应用肝素3 36 6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全、有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、肝、肾功能不全、有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。孕妇都禁用。低分子量肝素low molecular weight heparin,LMWH抗凝特点：抗凝特点：1.1.选择性抗选择性抗XaXa作用强，（作用强，（LMWHLMWH抗凝血因子抗凝血因子XaXa 活性活性/抗凝血酶活性比值为抗凝血酶活性比值为1.51.54 4，普通肝素为，普通肝素为1 1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。中并发出血少。2.2.在体内不易清除，抗在体内不易清除，抗XaXa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。3.3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。对血小板功能影响小，不引起血小板减少。在临床应用中的特点：1.1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.2.一般不需实验室检测抗凝活性；一般不需实验室检测抗凝活性；3.3.毒性小，安全；毒性小，安全；4.4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.5.可用于门诊患者。可用于门诊患者。二、体内抗凝血药二、体内抗凝血药香豆素类香豆素类是一类含有是一类含有4-4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药口服抗凝药。有双香豆素。有双香豆素（dicoumaroldicoumarol）、华法林（）、华法林（warfarinwarfarin,苄丙酮香豆素）和醋苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（硝香豆素（acenocoumarolacenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用新抗凝）等。它们的药理作用相同。相同。香豆素类的药理作用 香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。是维生素是维生素K K拮抗剂，在肝脏抑制维生素拮抗剂，在肝脏抑制维生素K K由环氧化物向由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。对已形成的上述活性因子无抑制作用。对已形成的上述活性因子无抑制作用。香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 心瓣膜病术后常规抗凝心瓣膜病术后常规抗凝 髋关节术后髋关节术后 预防复发性血栓栓塞性疾病预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始开始1 12 2日内常与肝素合并应用。日内常与肝素合并应用。用药期间应将凝血酶原时间维持在用药期间应将凝血酶原时间维持在18182424秒。秒。【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在剂量应根据凝血酶原时间控制在18182424秒（正常值秒（正常值1212秒）秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素进行调节。过量易发生出血，可用维生素K K对抗，必要对抗，必要时输新鲜血浆或全血。时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。增加香豆素类作用的药物增加香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物1.与香豆素类竞争性结合血浆蛋与香豆素类竞争性结合血浆蛋白白 保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松 水合氯醛水合氯醛 甲芬那酯甲芬那酯 2.增加香豆素类对受体的亲和力增加香豆素类对受体的亲和力 右旋甲状腺素右旋甲状腺素 3.抑制肝药酶活性抑制肝药酶活性 氯霉素氯霉素 4.抑制凝血因子的合成抑制凝血因子的合成 肝素肝素 阿司匹林阿司匹林5.减少维生素减少维生素K的吸收的吸收 广谱抗生素广谱抗生素 消胆胺消胆胺1.抑制口服抗凝血药吸收抑制口服抗凝血药吸收 灰黄霉素灰黄霉素 2.增强肝药酶的活性增强肝药酶的活性巴比妥类巴比妥类 格鲁米特格鲁米特 3.竞争有关酶蛋白，增加凝血因竞争有关酶蛋白，增加凝血因子的合成子的合成 维生素维生素K 雌激素雌激素 口服避孕药口服避孕药 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素三、体外抗凝血药三、体外抗凝血药枸橼酸钠（枸橼酸钠（sodium citrate）枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存，一般每保存，一般每100ml全血中加入全血中加入10ml 2.5%输血用枸橼输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗给以对抗肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比 肝素肝素 香豆素类香豆素类 枸橼酸钠枸橼酸钠 机制机制 激活抗凝血酶激活抗凝血酶；抑制过氧化物酶，抑制过氧化物酶，络合血液中络合血液中 抗血小板抗血小板 拮抗维生素拮抗维生素K Ca2+特点特点 快、强；体内外均快、强；体内外均 缓慢、持久；体内缓慢、持久；体内 仅用于体外仅用于体外 有效；口服无效有效；口服无效 有效，体外无效有效，体外无效 用途用途 血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 间接输血间接输血 DIC早期、体外循环早期、体外循环 不良反应不良反应 自发性出血、过敏自发性出血、过敏 自发性出血、自发性出血、心功能不全、心功能不全、反应、骨质疏松等反应、骨质疏松等 胎儿畸形胎儿畸形 血压下降等血压下降等 解救药解救药 鱼精蛋白鱼精蛋白 维生素维生素K 钙盐钙盐华华 法法 林林 warfarin药理作用药理作用 体内抗凝作用体内抗凝作用 无体外抗凝作用无体外抗凝作用 机制机制：竞争性抑制维生素：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子依赖的凝血因子II,VII,IX,X 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 氢醌型维生素氢醌型维生素K 环氧型维生素环氧型维生素K g-g-羧化酶羧化酶维生素维生素K环氧化环氧化还原酶还原酶华法林华法林（）（）2、作用特点：（1 1）口服易吸收）口服易吸收,故有口服抗凝药称；故有口服抗凝药称；（2 2）仅体内有抗凝作用；）仅体内有抗凝作用；（3 3）作用缓慢而持久）作用缓慢而持久,对已形成的凝对已形成的凝 血因子无效血因子无效,需待原有凝血因子需待原有凝血因子 耗竭后方显效。耗竭后方显效。（4 4）华法林和新抗凝的作用较双香豆）华法林和新抗凝的作用较双香豆 素强而快。素强而快。【应用】防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。【不良反应】过量易引起自发性出血，过量易引起自发性出血，特殊对抗剂：特殊对抗剂：VitKVitK。【与其他药物的相互作用】1.降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。2.增强其抗凝作用药有：（1）能置换其与血浆蛋白结合的药：保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸。（2）抑制肠道VitK合成的药：广谱 抗生素。第二节第二节 抗血小板药抗血小板药阿阿 司司 匹匹 林林 aspirim药理作用药理作用 抑制血小板功能抑制血小板功能 减少血栓素减少血栓素A2（TXA2）的生成的生成 花生四烯酸花生四烯酸 PG过氧化物过氧化物 TXA2环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶临床应用临床应用:心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）前列腺素类前列腺素类:前列环素前列环素(ProstacyclinProstacyclin，PGIPGI2 2)依依 前前 列列 醇醇 epoprostanol,PGI2(人工合成人工合成)药理作用药理作用 1.强大的抗血小板聚集作用强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2.松弛平滑肌松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶PGI2(+)依前列醇依前列醇体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t 1/2 3min临床应用临床应用 1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2.肺动脉高压和呼吸困难综合征肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应不良反应 1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2.胃肠道反应胃肠道反应2.TXA2.TXA2 2合成酶抑制剂和合成酶抑制剂和TXATXA2 2受体拮抗剂受体拮抗剂TXATXA2 2合成酶抑制剂合成酶抑制剂 TXATXA2 2受体阻断药受体阻断药 伐哌前列素伐哌前列素(vapiprostvapiprost)利多格雷利多格雷(ricogrelricogrel)吡考他胺吡考他胺(picotamidepicotamide)达唑氧苯达唑氧苯(dazoxibendazoxiben)ifetrobanifetroban3.3.增加血小板内增加血小板内cAMPcAMP的药物的药物 双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用药理作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 机制：机制：1.增加血小板内增加血小板内cAMP浓度浓度 2.增加增加PGI2活性活性 3.抑制腺苷再摄取抑制腺苷再摄取 4.轻度抑制血小板环氧化酶轻度抑制血小板环氧化酶cAMP5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶双嘧达莫双嘧达莫()双嘧达莫双嘧达莫体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服但吸收缓慢口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度生物利用度 27%-59 达峰时间达峰时间 1-3h 代谢代谢 肝脏肝脏 t1/2 10-12h 排泄排泄 胆汁胆汁双嘧达莫双嘧达莫临床应用临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应不良反应 1.胃肠道反应胃肠道反应 2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3.诱发心绞痛诱发心绞痛环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶花生四烯酸花生四烯酸PG过氧化物过氧化物TXA2ATP cAMP5-AMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶双嘧达莫双嘧达莫（）（）（）（）（）（）特异性抑制特异性抑制ADP活化血小板的药物活化血小板的药物噻噻 氯氯 匹匹 定定 ticlopidine药理作用药理作用 抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 机制：机制：1.抑制抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上上纤维蛋白原结合位的暴露纤维蛋白原结合位的暴露 2.抑制抑制ADP诱导的诱导的a a颗粒分泌颗粒分泌 3.3.拮抗拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制对血小板腺苷酸环化酶的抑制噻氯匹定噻氯匹定体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服口服 t1/2 8-12h 排泄排泄 肾肾临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应不良反应 1.中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（2.4）（用药）（用药3个月内定期检查血象）个月内定期检查血象）2.腹泻（腹泻（20%）2.轻度出血、皮疹、肝毒性轻度出血、皮疹、肝毒性基因重组水蛭素基因重组水蛭素 （LepirudinLepirudin)对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。直接、特异性抑制药。水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：水蛭素与肝素比较有以下优点：1.1.抗凝血作用不需要血浆中抗凝血作用不需要血浆中ATAT的存在，与凝血酶按的存在，与凝血酶按1 1：1 1紧紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ；2.2.不引起外周血液中血小板减少；不引起外周血液中血小板减少；3.3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。血不良反应少。4.4.抗血栓作用强。抗血栓作用强。水蛭素的临床应用 水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DICDIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为血液透析的抗凝治疗。也可作为ATAT缺乏症和血小板减少症缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。的抗凝剂。水蛭素的不良反应 少见，高剂量可引起出血。少见，高剂量可引起出血。(三三)血小板血小板GPIIb/IIIa受体阻断药受体阻断药阿阿 伯伯 西西 马马 abciximab药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 血小板血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：阻断纤维蛋白原与机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合结合精氨酸精氨酸-甘氨酸甘氨酸-天冬氨酸多肽（天冬氨酸多肽（RGD）药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 机制：抑制纤维蛋白原与机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合结合第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（t-PA）（）（）纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶系统的激活与抑制示意图纤维蛋白溶解与抗纤溶纤维蛋白溶解与抗纤溶 概念概念:纤维蛋白在水解酶的作用下溶解的过程。纤维蛋白在水解酶的作用下溶解的过程。意义意义:使血液经常保持液态使血液经常保持液态,血流通畅血流通畅,防血栓形成。防血栓形成。过程过程:_ _激激 活活 物物血管激活物血管激活物组织激活物组织激活物依赖因子依赖因子激活物激活物抑抑 制制 物物抗活化素抗活化素抗纤溶酶抗纤溶酶纤纤 溶溶 酶酶纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白(纤维蛋白原纤维蛋白原)纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物_ _+一、纤溶酶原激活药一、纤溶酶原激活药链 激 酶 streptokinase药理作用药理作用 溶栓溶栓 间接激活纤溶酶间接激活纤溶酶链激酶链激酶 谷氨酸纤溶酶谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶复合物链激酶纤溶酶复合物构象改变而自身催化构象改变而自身催化纤维蛋白表面的纤溶酶纤维蛋白表面的纤溶酶（）（）纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物（）（）链激酶链激酶体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 23min临床应用临床应用血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等塞等不良反应不良反应 1.出血出血 2.过敏反应过敏反应尿尿 激激 酶酶 Urokinase药理作用药理作用 溶栓溶栓 直接激活纤溶酶原直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶尿激酶尿激酶（）（）凝块表面纤维蛋白或凝块表面纤维蛋白或 裂解产物裂解产物 血液中的纤维蛋白原血液中的纤维蛋白原（）（）尿激酶尿激酶体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 16min临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病不良反应不良反应 出血但较链激酶轻，出血但较链激酶轻，无无过敏反应过敏反应组织型纤溶酶原激活药组织型纤溶酶原激活药Tissure type plasminogen activator,t-PA 药理作用药理作用 血栓溶解血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药选择性纤维蛋白溶栓药体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 5-10min临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应不良反应 出血；过敏反应；低血压出血；过敏反应；低血压 第四节 促凝血药 一、促凝血物质生成药 维生素K来源及性质来源及性质 天然天然 K1：植物、谷类植物、谷类 脂溶性脂溶性 K2：肠道细菌合成肠道细菌合成 (吸收需胆汁吸收需胆汁)人工合成人工合成 K3 水溶性水溶性 K4 (吸收不需胆汁吸收不需胆汁)用途用途 维生素维生素K缺乏所引起的出血缺乏所引起的出血梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻新生儿出血长期应用广谱抗生素香豆素类、水杨酸类过量所致出血维维 生生 素素 K 缓解平滑肌痉挛性疼痛，如胆石症、胆绞痛、胆道蛔虫性绞痛缓解平滑肌痉挛性疼痛，如胆石症、胆绞痛、胆道蛔虫性绞痛 维生素K与香豆素类的作用机制 、因子因子 氢醌型氢醌型 氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽 谷氨酸谷氨酸 VitK (GSSG)香豆素类香豆素类 (-)羧化酶羧化酶 过氧化物还原酶过氧化物还原酶 、因子因子 VitK 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸羧基谷氨酸 环氧化物环氧化物 (2GSH)二、抗纤维蛋白溶解药二、抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸氨甲苯酸（PAMBA）药理作用药理作用 机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止纤溶机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，而起到止血作用酶原变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，而起到止血作用临床应用临床应用 只用于纤维蛋白溶解亢进所引起的出血，如肝、只用于纤维蛋白溶解亢进所引起的出血，如肝、胰、肺、前列腺、甲状腺、子宫等手术后的出血，因这些脏胰、肺、前列腺、甲状腺、子宫等手术后的出血，因这些脏器中存有较大量的组织纤溶酶原激活因子。对非纤维蛋白溶器中存有较大量的组织纤溶酶原激活因子。对非纤维蛋白溶解亢进所引起的出血无效，如外伤出血。解亢进所引起的出血无效，如外伤出血。过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死凝血酶原复合物凝血酶原复合物prothrombin complex concentrate药理作用药理作用 促进凝血促进凝血 含凝血因子含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血浆蛋白及少量其他血浆蛋白临床应用临床应用 乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）依赖凝血因子缺乏）不良反应不良反应 发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能可能三、促血小板生成药三、促血小板生成药酚磺乙胺（酚磺乙胺（etamsylate）又叫止血敏，其止血机制为：又叫止血敏，其止血机制为：1.促进血小板增生，增强其黏附性和聚集性，并促进促进血小板增生，增强其黏附性和聚集性，并促进血小板释放凝血活性物质；血小板释放凝血活性物质；2.增强毛细血管抵抗力，降低其通透性。增强毛细血管抵抗力，降低其通透性。临床用于防止手术前后出血、内脏皮肤出血、血小板临床用于防止手术前后出血、内脏皮肤出血、血小板减少性紫瘢。减少性紫瘢。四、作用于血管的促凝血药四、作用于血管的促凝血药垂体后叶素（垂体后叶素（pituitrin）垂体后叶素垂体后叶素肺小肺小A肠系膜小肠系膜小A肺肺咯血咯血食管下端食管下端v曲张出血曲张出血高血压、冠心病、心功能不全、肺源性心脏病患者禁用高血压、冠心病、心功能不全、肺源性心脏病患者禁用（ADH）第五节第五节 抗贫血药抗贫血药铁铁 剂剂 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。铁制剂铁制剂 表表 正常人每日铁需要量正常人每日铁需要量每日平均需吸收铁量每日平均需吸收铁量(mg)(mg)每日食物中需供铁最少每日食物中需供铁最少量量(mg)(mg)婴儿婴儿1.010儿童儿童0.55有月经妇女有月经妇女2.020孕妇孕妇3.030成年男子和绝经妇女成年男子和绝经妇女1.010 体内过程体内过程 吸收吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素的影响：胃酸、维生素C C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg1mg，一，一般食物中铁的吸收率为般食物中铁的吸收率为10%10%，故食物含铁，故食物含铁101015mg15mg即可。即可。转运转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。体内过程体内过程 分布与贮存分布与贮存 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的血红蛋白中的铁占总铁的606070%70%。排泄排泄 红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。临床应用临床应用 缺铁性贫血缺铁性贫血 口服铁剂后口服铁剂后5 51010天网织红细胞开始上升，天网织红细胞开始上升，1010 14 14天达天达高峰，其后开始下降，高峰，其后开始下降，2 2周后血红蛋白开始上升，平周后血红蛋白开始上升，平均均2 2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药血红蛋白正常后减半继续服药2 23 3月，月，6 6个月时可复治个月时可复治3 34 4周。周。临床应用临床应用 口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：1 1）口服有严重胃肠反应者）口服有严重胃肠反应者 2 2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者 3 3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。不良反应不良反应 1.1.口服铁剂对胃肠有刺激性。口服铁剂对胃肠有刺激性。2.2.便秘，粪便呈褐黑色。便秘，粪便呈褐黑色。3.3.长期服用铁剂引起慢性中毒。长期服用铁剂引起慢性中毒。4.4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。状。5.5.小儿误服小儿误服1 1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。毒剂去铁胺以结合残存的铁。叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212 叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B B1212广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。作用相辅相成。嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成从尿嘧啶脱氧核苷酸（从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMPdUMP）合成）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMPdTMP）促进某些氨基酸的互变促进某些氨基酸的互变三羧酸循环三羧酸循环药理作用药理作用当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMPdTMP合成受阻，合成受阻，导致导致DNADNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNARNA和蛋白质合成和蛋白质合成影响较少，使血细胞影响较少，使血细胞RNARNA：DNADNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。临床应用临床应用叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212的作用都是参与核酸的合成，所以都可用于巨幼红的作用都是参与核酸的合成，所以都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素用叶酸治疗有效，维生素B B1212疗效不佳。疗效不佳。对维生素对维生素B B1212缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素神经症状，而维生素B B1212治疗较好。治疗较好。某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。第六节第六节 促进白细胞生成药促进白细胞生成药 用于促进白细胞增生的药物用于促进白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。主要为骨髓造血因子。人体至少有四种不同的集落刺激因子：人体至少有四种不同的集落刺激因子：粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）多向祖细胞集落刺激因子（多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSFmulti-CSF，即，即IL-3IL-3）目前临床应用的是目前临床应用的是G-CSFG-CSF（惠尔血）（惠尔血）GM-CSFGM-CSF（生白能）（生白能）药理作用 G-CSFG-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。红细胞无影响。GM-CSFGM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。胞影响小。临床应用 主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。关疾病；骨髓发育不良症。GM-CSFGM-CSF可用于霍奇金病，可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。髓移植时。第七节 血容量扩充剂大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。用人工合成的血容量扩充剂。对血容量扩充剂的基本要求是：对血容量扩充剂的基本要求是：具有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量具有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量排泄较慢，但又不在体内长期蓄积排泄较慢，但又不在体内长期蓄积无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。目前最常用的是右旋糖酐。目前最常用的是右旋糖酐。右旋糖酐1.1.中分子右旋糖酐中分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐7070，扩血容量和抗血栓的作用强，但，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.2.低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐4040，能提高血浆胶体渗透压，扩充血，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿的作用。收，有渗透性利尿的作用。3.3.小分子右旋糖酐小分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐1010，作用同右旋糖酐，作用同右旋糖酐4040，改善微循环，改善微循环作用强。作用强。临床应用 主要用于抗休克。主要用于抗休克。中分子中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；低、小分子低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、性、外伤性和失血性休克、DICDIC，也可用于血栓性静脉，也可用于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。不良反应 偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察输注，并严密观察5 51010分钟，发现症状立即停药，分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。禁用于出血性疾病和血小板减少症患者。出血。禁用于出血性疾病和血小板减少症患者。思考题思考题1、试比较肝素与双香豆素类的作用、应用的异、试比较肝素与双香豆素类的作用、应用的异同点？同点？2、试述维生素、试述维生素K的药理作用、临床应用和不良的药理作用、临床应用和不良反应？反应？