肺动脉高压发病机理及防治进展

肺动脉高压发病机理及防治进展 中国医学科学院 中国协和医大血液研究所 朱明娟 近几年来，对肺动脉高压病理学、病理生物学的认识及治疗选择都有了长足进步，并对其制定了一种涵盖范围更广且临床意义更实用的分类系统 最近，家族原发性高血压基因的最近，家族原发性高血压基因的发现及有关新药（正在进行临床试验）发现及有关新药（正在进行临床试验）的增加均有令人鼓舞的进展。的增加均有令人鼓舞的进展。5-HT1B受体和受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。物治疗作用的新靶点。1 1、肺动脉高压分类肺动脉高压分类 传统肺动脉高压分为传统肺动脉高压分为“原发性原发性”或或 “继发性继发性”，前者罕见，后者常见。，前者罕见，后者常见。国际原发性高血压专题研讨会国际原发性高血压专题研讨会,将原发性高将原发性高血压分为五类：血压分为五类：与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的 PAHPAH 肺静脉高压肺静脉高压 慢性血栓栓塞性疾病慢性血栓栓塞性疾病 肺小动脉高压肺小动脉高压 直接影响肺血管组织疾病所致的直接影响肺血管组织疾病所致的PAHWHOWHO关于肺高压的分类关于肺高压的分类（1998）肺动脉高压分类肺动脉高压分类 疾病疾病肺动脉高压肺动脉高压 原发性肺动脉高压、原发性肺动脉高压、散发性、家庭性、相关疾病散发性、家庭性、相关疾病 胶原性血管疾病、充血性左右分流胶原性血管疾病、充血性左右分流 门脉高压、门脉高压、HIVHIV感染感染 药源性药源性PAHPAH，新生儿持续性，新生儿持续性PAHPAH肺静脉高压肺静脉高压 左心房或左心室疾病左心房或左心室疾病 左心室瓣膜性疾病左心室瓣膜性疾病 肺中心静脉受压肺中心静脉受压 肺静脉阻塞性疾病肺静脉阻塞性疾病 呼吸系统疾病或低氧血症性呼吸系统疾病或低氧血症性PAH COPDPAH COPD，间质量性肺疾病，间质量性肺疾病 睡眠呼吸暂停综合征睡眠呼吸暂停综合征 肺泡性呼吸障碍肺泡性呼吸障碍 高原病、新生儿肺疾病高原病、新生儿肺疾病,肺泡毛细血肺泡毛细血 管发育异常管发育异常慢性血栓形成或慢性血栓形成或 远端肺动脉血栓栓塞远端肺动脉血栓栓塞栓塞性疾病引起栓塞性疾病引起PAH SICKLEPAH SICKLE细胞病细胞病肺血管疾病引起的肺血管疾病引起的PAH PAH 炎症，肺毛细血管病等，其它炎症，肺毛细血管病等，其它2、病因和发病机制病因和发病机制 重点介绍主动性肺动脉高压（重点介绍主动性肺动脉高压（active active pulmonary hypertensionpulmonary hypertension）是由肺血管收缩引起的）是由肺血管收缩引起的肺动脉高压，最常见，主要见于高山病，肺动脉高压，最常见，主要见于高山病，COPDCOPD、睡、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的直接眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发主动性原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发主动性PHPH。缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩(HPV)主要见于微动脉和较细的肌型动脉主要见于微动脉和较细的肌型动脉,一般一般 认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应,缺氧缺氧 性肺血管收缩反应机制的阐明对探索肺性肺血管收缩反应机制的阐明对探索肺 动脉高压的防治极为重要，这方面研究动脉高压的防治极为重要，这方面研究 较多，机制尚不清楚。较多，机制尚不清楚。HPVHPV是许多因素综合作用的结果是许多因素综合作用的结果 神经作用：研究最多的是交感神经的作神经作用：研究最多的是交感神经的作 用用,缺氧通过对血管化学感受器刺激使缺氧通过对血管化学感受器刺激使 交感神经兴奋。对其作用目前看法不交感神经兴奋。对其作用目前看法不 一致。一致。旁分泌及自分泌作用旁分泌及自分泌作用前列腺素，为花生四烯酸通过环加氧酶途前列腺素，为花生四烯酸通过环加氧酶途径的代谢产物。缩血管的如径的代谢产物。缩血管的如PGFPGF2a2a，TXATXA2 2。白三烯，为花生四烯酸通过脂加氧酶途径白三烯，为花生四烯酸通过脂加氧酶途径的代谢产物等，其中的代谢产物等，其中LTCLTC4 4、LTDLTD4 4和和LTELTE4 4均收均收缩血管。缩血管。血小板激活因子（血小板激活因子（PAFPAF）主要来源于肺泡巨）主要来源于肺泡巨噬细胞，也是膜磷脂分解产物。噬细胞，也是膜磷脂分解产物。组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有H H1 1、H H2 2、H H3 3，作用于，作用于H H1 1受体肺血管收缩，作用于受体肺血管收缩，作用于H H2 2受受体肺血管扩张。体肺血管扩张。血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素浓度升高、浓度升高、慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶（慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶（ACEACE）活性）活性降低。现认为血管紧张素不仅能收缩血管也可促降低。现认为血管紧张素不仅能收缩血管也可促使前列环素和使前列环素和NONO分泌，从而引起局部血管舒张反分泌，从而引起局部血管舒张反应，至今还难以确定血管紧张素在应，至今还难以确定血管紧张素在HPVHPV中作用。中作用。内皮源性舒张因子（内皮源性舒张因子（EDRFEDRF）与内皮源性收）与内皮源性收缩因子（缩因子（EDCFEDCF）：）：NONO、ETET。活性氧：活性氧在活性氧：活性氧在HPVHPV中作用近年开始引起人中作用近年开始引起人们注意们注意,活性氧可使血管收缩活性氧可使血管收缩,也能使血管扩张，也能使血管扩张，作用机制尚不清楚。作用机制尚不清楚。心钠素（心钠素（ANFANF）：具有利钠、利尿和扩管作用。）：具有利钠、利尿和扩管作用。肺血管反应性在肺血管反应性在HPVHPV中的意义中的意义 HPVHPV的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧的反应性，肺血管反方面可取决于肺血管对缺氧的反应性，肺血管反应性强的易发生肺动脉高压；反应性弱则易发生应性强的易发生肺动脉高压；反应性弱则易发生低氧血症。肺血管反应性的强弱有遗传性、有性低氧血症。肺血管反应性的强弱有遗传性、有性别和年龄的差异也可因后天环境作用而改变，慢别和年龄的差异也可因后天环境作用而改变，慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血管的反应性，从而影响肺动脉高压发生发展。肺血管的反应性，从而影响肺动脉高压发生发展。缺氧对血管平滑肌的直接作用缺氧对血管平滑肌的直接作用实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧发生反应，在体外培养的牛肺动脉平滑肌发生反应，在体外培养的牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反应，培养液氧分细胞可发生缺氧性收缩反应，培养液氧分压降至压降至25mmHg25mmHg时，平滑肌细胞表面起皱纹。时，平滑肌细胞表面起皱纹。提高氧分压可使之恢复。提高氧分压可使之恢复。高碳酸性肺血管收缩高碳酸性肺血管收缩型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧化碳潴留，型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧化碳潴留，过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩，或可增强过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩，或可增强肺血管对缺氧的收缩反应。近年发现肺血管对缺氧的收缩反应。近年发现COCO2 2本身是扩本身是扩张肺血管的，缩血管的是张肺血管的，缩血管的是H H+的作用、如果保持的作用、如果保持PHPH不变，提高不变，提高COCO2 2分压反而使肺血管扩张分压反而使肺血管扩张肺血管收缩与肺血管改建肺血管收缩与肺血管改建(remodeling)(remodeling)主动性肺动脉高压的病人吸氧可立即产生降压效主动性肺动脉高压的病人吸氧可立即产生降压效果，如病程太久，则吸氧作用有限的。必须长期果，如病程太久，则吸氧作用有限的。必须长期吸氧，每日吸氧，每日16h16h以上，数月乃至数年。血管结构以上，数月乃至数年。血管结构的改建使血管壁硬化，管腔变窄，血流阻力增大，的改建使血管壁硬化，管腔变窄，血流阻力增大，是形成慢性肺动脉高压的结构基础。各种原因形是形成慢性肺动脉高压的结构基础。各种原因形成的慢性肺动脉高压均有类似的肺血管改变。成的慢性肺动脉高压均有类似的肺血管改变。最近研究表明最近研究表明（1 1）PHPH的发生发展与一些生长因子有关如成纤维的发生发展与一些生长因子有关如成纤维 细胞生长因子（细胞生长因子（FGFFGF），血管内皮生长因子），血管内皮生长因子 （VEGFVEGF），转化生长因子（），转化生长因子（TGF-TGF-）有关。）有关。VEGFVEGF在肺脏在肺脏型上皮细胞表达最多型上皮细胞表达最多,缺氧缺氧3 3周周 后，后，VEGFVEGF明显升高，明显升高，VEGF mRNAVEGF mRNA水平在急性缺水平在急性缺 氧氧3-483-48小时无明显改变，但在缺氧小时无明显改变，但在缺氧1-31-3周有稳周有稳 定增长。定增长。（2）内皮素内皮素(ET)对肺细胞功能的调控对肺细胞功能的调控 内皮素在肺内最高，内皮素在肺内最高，ETET对气道平滑肌细胞、对气道平滑肌细胞、上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞，上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞，肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。ETET对气对气道、肺血管平滑肌的舒缩有增强和抑制双相调控道、肺血管平滑肌的舒缩有增强和抑制双相调控作用。作用。ETET有有ETET1 1、ETET2 2、ETET3 3，目前已克隆出，目前已克隆出ETETA A、ETETB B两种两种受体，每克肺组织的受体，每克肺组织的ET-1ET-1含量居全身各器官之首，含量居全身各器官之首，它在肺动脉高发生中起重要作用，它在肺动脉高发生中起重要作用，ETET在肺内微环在肺内微环境稳态的调控中也可能起重要作用。境稳态的调控中也可能起重要作用。(3)NO、NOS对肺动脉高压的调节作用对肺动脉高压的调节作用 NONO是一种内源性的血管舒张因子，炎症介是一种内源性的血管舒张因子，炎症介质，血小板聚集抑制因子，同时也是一类新型神质，血小板聚集抑制因子，同时也是一类新型神经递质。经递质。NONO由由NOSNOS作用于左旋精氨酸在分子氧参作用于左旋精氨酸在分子氧参与下合成。与下合成。NONO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生的作用。内源性增生的作用。内源性NONO除具有舒张血管外，尚能除具有舒张血管外，尚能对维持和调节循环，呼吸中枢神经乃至免疫的生对维持和调节循环，呼吸中枢神经乃至免疫的生理功能起着重要作用。理功能起着重要作用。急性缺急性缺O O2 2所致肺动脉收缩反应，可能所致肺动脉收缩反应，可能与内皮与内皮NONO生成减少有关，但通过生成减少有关，但通过NOSNOS阳性神阳性神经纤维兴奋，释放经纤维兴奋，释放NONO对对HPVHPV起调节作用。慢起调节作用。慢性缺氧时，内皮性缺氧时，内皮NOSNOS活性及含量增高，对肺活性及含量增高，对肺动脉高压的形成起调节作用。值得注意动脉高压的形成起调节作用。值得注意ETET与与NONO的反馈作用。慢性缺氧可促进的反馈作用。慢性缺氧可促进ETET产生，产生，后者介导慢性肺动脉高压形成。后者介导慢性肺动脉高压形成。LuscherLuscher等等证明证明ETET1 1可升高可升高NOSNOS活性促进活性促进NONO产生，从而产生，从而负反馈地抑制负反馈地抑制ETET1 1的缩血管效应。的缩血管效应。(4)肺血管结构改建肺血管结构改建,平滑肌细胞增生与原癌基因平滑肌细胞增生与原癌基因 肺血结构改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生肺血结构改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生中占有重要地位。肺血管中平滑肌细胞分化、成中占有重要地位。肺血管中平滑肌细胞分化、成熟、增殖与肥大是肺血管改建中一种非常重要的熟、增殖与肥大是肺血管改建中一种非常重要的病理改变，这种改变又与平滑肌细胞中原癌基因病理改变，这种改变又与平滑肌细胞中原癌基因作用密切相关，因此可能将它作为抗作用密切相关，因此可能将它作为抗SMCSMC增生的增生的靶基因，针对靶基因治疗作了一些有益的尝试。靶基因，针对靶基因治疗作了一些有益的尝试。（5）胶原与低氧性肺动脉高压胶原与低氧性肺动脉高压 肺血管壁中含有肺血管壁中含有、等多种胶等多种胶原，近年来研究认为，低氧性肺动脉高压原，近年来研究认为，低氧性肺动脉高压发生时，各种胶原均增多，是血管结构重发生时，各种胶原均增多，是血管结构重建的一个重要组成部分，参与了肺动脉高建的一个重要组成部分，参与了肺动脉高压的维持和进一步发展。胶原抑制剂可以压的维持和进一步发展。胶原抑制剂可以降低缺氧引起的肺动脉高压，可以设想通降低缺氧引起的肺动脉高压，可以设想通过胶原抑制剂的应用有望达到防治本病的过胶原抑制剂的应用有望达到防治本病的目的。目的。3、PAH的治疗的治疗 肺动脉高压病因十分复杂肺动脉高压病因十分复杂,基本病理基本病理 改变包括三方面改变包括三方面 肺血管收缩肺血管收缩 肺血管构形重建肺血管构形重建 肺小血管内微血栓形成肺小血管内微血栓形成治疗肺动脉高压的关键治疗肺动脉高压的关键对原发性疾病的治疗，对可能的对原发性疾病的治疗，对可能的原发性疾病如缺氧性肺疾病，血原发性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功、艾滋病、左室功能不全予以明确诊断并进行治疗能不全予以明确诊断并进行治疗目前多数学者认为：目前多数学者认为：轻度轻度PAH-PAH-不主张药物治疗不主张药物治疗较严重较严重PAH-PAH-选择钙拮抗剂或持续静脉点滴前选择钙拮抗剂或持续静脉点滴前列环素列环素两者均可与抗凝药物联合应用两者均可与抗凝药物联合应用阴断阴断5-HT5-HT1B1B受体和受体和5-HTT5-HTT基因表达的研究结果，均基因表达的研究结果，均提示不仅阻断提示不仅阻断5-HT5-HT引起的肺血管收缩增强，肺血引起的肺血管收缩增强，肺血管构型重建和肺内小血管微血栓形成，而且阻断管构型重建和肺内小血管微血栓形成，而且阻断5-HT5-HT与其他内源性生物学活性物质促进肺动脉高与其他内源性生物学活性物质促进肺动脉高压形成的协同作用。有可能成为抗压形成的协同作用。有可能成为抗PAHPAH药物治疗药物治疗作用新靶点。作用新靶点。许多学者认为多种疾病引起的许多学者认为多种疾病引起的PAH均与肺泡缺氧有关。但尚不清楚均与肺泡缺氧有关。但尚不清楚缺氧引起肺血管收缩是缺氧直接刺激缺氧引起肺血管收缩是缺氧直接刺激还是通过肺内或血液细胞产生的血管还是通过肺内或血液细胞产生的血管活性物质所致。活性物质所致。抗肺动脉高压药物治疗前应明确抗肺动脉高压药物治疗前应明确 三个问题三个问题 引起肺动脉高压的原发性疾病引起肺动脉高压的原发性疾病 血流动力学状态及心肺功能血流动力学状态及心肺功能 肺循环对扩血管药物的反应性肺循环对扩血管药物的反应性 抗肺动脉高压药物抗肺动脉高压药物 扩血管药物扩血管药物（1 1）钙拮抗剂钙拮抗剂 大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动脉压大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动脉压 明显下降明显下降 地尔硫卓每日地尔硫卓每日720mg,720mg,或硝苯地平每日或硝苯地平每日 300mg300mg 大剂量硝苯地平治疗五年生存率由对大剂量硝苯地平治疗五年生存率由对 照组照组3636增加增加9595。不同的钙拮抗剂降不同的钙拮抗剂降PAHPAH的作用差异很大。的作用差异很大。（2）其它扩血管药其它扩血管药 卡托普剂卡托普剂（captopril）二氮嗪二氮嗪(dazoxide)肼屈嗪肼屈嗪(hydralazine)对对PAHPAH均无明显疗效均无明显疗效磷酸二脂酶抑制剂（磷酸二脂酶抑制剂（PDEPDE）平滑肌细胞松驰和血管舒张；平滑肌细胞松驰和血管舒张；舒张支气管平滑肌，增强心肌收缩力和利尿作用舒张支气管平滑肌，增强心肌收缩力和利尿作用适宜于治疗适宜于治疗COPDCOPD。氨力农和米力农对肺血管和体。氨力农和米力农对肺血管和体循环无选择性。循环无选择性。PDENPDEN抑制剂洛利普兰和抑制剂洛利普兰和PDEVPDEV抑制剂扎普司特对肺抑制剂扎普司特对肺血管有选择性舒张作用。血管有选择性舒张作用。NONO与扎普特联合应用，可增强与扎普特联合应用，可增强NONO舒血管作用，并舒血管作用，并明显延长作用时间。明显延长作用时间。抗凝血药抗凝血药 微血栓形成或是肺动脉高压重要病理改变之微血栓形成或是肺动脉高压重要病理改变之 一一FABERFABER报道对钙拮抗剂无效的报道对钙拮抗剂无效的PAHPAH经华法林经华法林 治疗后，患者一年和三年生存年分别为治疗后，患者一年和三年生存年分别为6262 和和3131提高到提高到9191和和4747。肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生长因子肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生长因子 诱导的肺血管平滑肌细胞增殖作用。诱导的肺血管平滑肌细胞增殖作用。肝素用于治疗肝素用于治疗PAH需要根据其抗凝作需要根据其抗凝作用控制剂量用控制剂量低分子量肝素低分子量肝素,每日一次每日一次,不需根据抗不需根据抗凝作用调整剂量。凝作用调整剂量。强心苷强心苷 地高辛对单纯肺动脉高压引起地高辛对单纯肺动脉高压引起 的右心衰竭以及合并左心衰竭的右心衰竭以及合并左心衰竭 均能产生有益而有效的降低肺均能产生有益而有效的降低肺 动脉高压的作用。动脉高压的作用。利尿药利尿药 利尿药对利尿药对PAHPAH引起的症状有明显改引起的症状有明显改 善，可缓解进行性善，可缓解进行性PAHPAH引起的左室引起的左室 充盈压升高及其伴随的呼吸困难充盈压升高及其伴随的呼吸困难 和端坐呼吸。和端坐呼吸。中药及有效成份中药及有效成份 粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、当归等当归等 抗抗PAHPAH药物作用新靶点药物作用新靶点 5-HT5-HT1B1B受体和受体和5-HTT5-HTT在肺动脉高压病理机制中在肺动脉高压病理机制中 具有非常重要的意义。阻断具有非常重要的意义。阻断5HT5HT1B1B和和 5HTT5HTT不仅不仅 阻断阻断5HT5HT引起的肺血管收缩增强，重构和肺内引起的肺血管收缩增强，重构和肺内 小血管微血栓的形成，而且可阻断小血管微血栓的形成，而且可阻断5-HT5-HT与其与其 它生物学活性物质的促它生物学活性物质的促PAHPAH形成的协同作用，形成的协同作用，因此因此,5HT,5HT1B1B受体和受体和5-HTT5-HTT可能成为抗肺动脉高可能成为抗肺动脉高 压药物治疗作用的新靶点。压药物治疗作用的新靶点。4 4、展望展望 前列环素持续静脉给药对重度前列环素持续静脉给药对重度PAHPAH是一种有效的手段，是一种有效的手段，但用药方法繁琐，复杂且不方便。但用药方法繁琐，复杂且不方便。（1 1）近年来注意力集中于探索前列环素或其它类似）近年来注意力集中于探索前列环素或其它类似 药物，更好的用药方法。新的前列环素类似药药物，更好的用药方法。新的前列环素类似药 物有口服制剂物有口服制剂,如贝前列素（如贝前列素（beraprostberaprost）和一）和一 种吸入剂伊洛前列素种吸入剂伊洛前列素(illoprost)(illoprost)，皮下制剂，皮下制剂 UT-15 (Uniprost)UT-15 (Uniprost)较前列环素作用更持久，较前列环素作用更持久，可皮下给药。可皮下给药。（2 2）目前，正在开发许多内皮素桔抗剂，目前，正在开发许多内皮素桔抗剂，内皮素拮抗剂波生坦（内皮素拮抗剂波生坦（bosentanbosentan）正）正 在进行在进行PAHPAH患者试验，内皮素患者试验，内皮素A A受体拮受体拮 抗剂受关注，可选择性逆转肺血管对抗剂受关注，可选择性逆转肺血管对 缺氧的收缩反应。缺氧的收缩反应。(3)针对肺血管床的基因治疗如氮氧合酶，针对肺血管床的基因治疗如氮氧合酶，前列环素合酶或可能是前列环素合酶或可能是BMPR2受体受体,在在 今后都可能是供选择的治疗方法，一今后都可能是供选择的治疗方法，一 氧化氮基因转染氧化氮基因转染、VEGF165基因转染等基因转染等 取得了可喜进展。家族性原发性肺动取得了可喜进展。家族性原发性肺动 脉高压基因的发现及有关新药的增加脉高压基因的发现及有关新药的增加 均令人鼓舞均令人鼓舞 (4)中医中药也有广阔前景，有待开发。中医中药也有广阔前景，有待开发。